LBA24 - Neoadjuvante Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem MMR-defizientem Dickdarmkrebs: 3-Jahres-krankheitsfreies Überleben aus NICHE-2.

Myriam Chalabi (Amsterdam, Niederlande), et al.

100%iges 3-Jahres-DFS bei Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom

Patienten mit MMR-defizientem (dMMR) Dickdarmkrebs profitieren laut den Studienautoren nur begrenzt von einer Standard-Chemotherapie, mit Rückfallraten von bis zu 40% im Stadium 3.

In der NICHE-2-Studie haben die Autoren bereits eine pathologische Ansprechrate von 99 % gezeigt, darunter 95 % pathologische Hauptansprechen (MPR) und 68 % pathologische Komplettansprechen (pCR). Hier präsentieren sie den bisher nicht berichteten primären Endpunkt des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebens (DFS).

Studiendesign

• Patienten mit lokal fortgeschrittenem dMMR-Kolonkarzinom erhielten Ipilimumab an Tag 1 und Nivolumab an Tag 1+15, gefolgt von einer Operation innerhalb von 6 Wochen.
• Die Studie hatte zwei unabhängige primäre Endpunkte: Sicherheit und 3-Jahres-DFS.
• Wie bereits berichtet, wurde der Sicherheitsendpunkt erreicht. Für das DFS würde eine 3-Jahres-DFS-Rate von 93 % als erfolgreich gelten, bei einer Aussagekraft von 80 % und einem zweiseitigen Alpha von 2,5 %, unter der Annahme eines 3-Jahres-DFS von 82 % bei historischen Kontrollen.
• Die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) wurde mit dem SignateraTM Tumor-informierten Assay an Plasmaproben zu den Zeitpunkten Baseline, Tag 15, vor der Operation und 3 Wochen nach der Operation (minimale Resterkrankung (MRD)) analysiert.

Ergebnisse

• Von den 111 Patienten, die an der Wirksamkeitsanalyse teilnahmen, hatten 64 % cT4-Tumore.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit nach der Operation von 36,5 Monaten (Spanne 7,8 - 83,4) waren alle Patienten am Leben, und es traten keine Krankheitsrezidive auf, was zu einem 3-Jahres-DFS von 100 % führte.
• Bei 108 Patienten, von denen Plasmaproben zur Verfügung standen, wurde in 92 % der Fälle ctDNA zu Beginn der Behandlung nachgewiesen.
• Am 15. Tag war bei 45 % dieser Patienten keine ctDNA mehr vorhanden.
• Während sich die ctDNA-Werte zu Beginn der Studie nicht unterschieden, waren sie am Tag 15 und vor der Operation in den pCR- und MPR-Gruppen signifikant niedriger.
• Vor der Operation war die ctDNA bei 94 % der Patienten mit einer pCR und bei 70 % mit einer MPR beseitigt.
• 16 Patienten blieben vor der Operation ctDNA-positiv, wenn auch mit deutlich reduzierten ctDNA-Werten, darunter 2 von 3 partiellen Respondern und 1 von 1 Non-Responder.
• Alle Patienten waren zum MRD-Zeitpunkt ctDNA-negativ.

Fazit

Die Autoren zeigen hier ein 100%iges 3-Jahres-DFS bei Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom, die vor der Operation mit einer Dosis Ipilimumab und zwei Dosen Nivolumab behandelt wurden. Die Überlebensdaten werden laut den Studienautoren auch durch negative ctDNA zum MRD-Zeitpunkt bei allen Patienten gestützt, während die ctDNA-Dynamik während der Behandlung ein zusätzliches Überwachungsinstrument für zukünftige Studien zur Organerhaltung darstellt.

503O - Neoadjuvantes Nivolumab (nivo) plus Relatlimab (rela) bei MMR-defizientem Dickdarmkrebs: Ergebnisse der NICHE-3-Studie.

Peter G. De Gooyer (Amsterdam, Niederlande), et al.

Daten zeigen für neoadjuvante Behandlung mit nivo/rela bei Patienten mit dMMR-CC: Pathologisches Ansprechrate 96 %

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben bei MMR-defizienten (dMMR) kolorektalen Karzinomen laut den Studienautoren ein beispielloses Ansprechen gezeigt.

• In der NICHE-2-Studie wurden nach einer kurzen neoadjuvanten Behandlung mit Nivolumab/Ipilimumab bei 95 % der Patienten ein schweres pathologisches Ansprechen (MPR) und bei 68 % ein vollständiges pathologisches Ansprechen (pCR) beobachtet.

Die Daten zu Nivo/Rela bei Patienten mit Melanom deuten auf ein günstiges Toxizitätsprofil hin.

Hier stellen die Autoren Daten aus der NICHE-3-Studie vor, in der sie die Wirksamkeit und Sicherheit von nivo/rela bei lokal fortgeschrittenem resezierbarem dMMR-Kolonkarzinom untersucht haben.

Studiendesign

• Patienten mit dMMR CC wurden mit zwei Dosen von nivo/rela (480mg/480mg) an Tag 1 und 29 behandelt, gefolgt von einer Operation innerhalb von 8 Wochen nach der Aufnahme in die Studie.
• Es wurde ein Simon's 2-Phasen-Design verwendet, bei dem >46/59 Responder in den Phasen 1+2 erforderlich waren, um die Studie als erfolgreich zu betrachten.
• Pathologisches Ansprechen war definiert als ≤50% verbleibender lebensfähiger Tumor (RVT). Zu den sekundären Endpunkten gehörten pCR, MPR (≤10% RVT), Sicherheit und Überleben.
• Die Autoren haben bereits Daten aus Stadium 1 (19pts) vorgestellt. Hier präsentieren die Autoren den primären Endpunkt aus der vollständig abgeschlossenen Studie.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 59 Patienten behandelt. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre, und 78 % der Patienten befanden sich im klinischen Stadium III der Erkrankung.
• Von den 59 Patienten wurden 56 operiert, und bei 3 behandelten Patienten ist eine Operation geplant.
• Ein pathologisches Ansprechen wurde bei 54/56 (96 %) Patienten beobachtet, darunter 91 % MPR und 68 % pCR.
• Immunbedingte Nebenwirkungen des Grades 3-4 wurden bei 6/59 (10%) Patienten beobachtet und führten bei 3 Patienten zu einer Verzögerung der Operation.
• Endokrinopathien, die eine Langzeitsupplementierung erfordern, traten bei 14 (24 %) Patienten auf, darunter 10 Fälle von Hypothyreose (17 %) und 5 (8 %) von Nebenniereninsuffizienz.
• Bisher ist bei einem Patienten ein Krankheitsrezidiv aufgetreten.

Fazit

Hier stellen die Autoren Daten aus der NICHE-3-Studie vor, die zeigen, dass die neoadjuvante Behandlung mit nivo/rela bei Patienten mit dMMR-CC zu einer pathologischen Ansprechrate von 96 % führte, mit einer pCR-Rate von 68 %, ähnlich den Ansprechraten, die mit nivo/ipi beobachtet wurden. Die Toxizität von nivo/rela war in dieser Studie überschaubar, führte jedoch zu einer hohen Rate an langfristigen Endokrinopathien. Diese Studie ergänzt laut den Studienautoren die wachsende Zahl von Belegen für die Rolle der ICI bei dMMR-Karzinomen und bietet eine Grundlage für größere Studien und die Erforschung von organschonenden Strategien.

504O - IMHOTEP-Phase-II-Studie mit neoadjuvantem Pembrolizumab bei dMMR/MSI-Tumoren: Ergebnisse der Kolorektalkarzinom-Kohorte

Christelle De la Fouchardiere (Marseille, Cedex 09, Frankreich, CEDEX), et al.

Erste Studie zeigt Anstieg der pCR-Rate mit Anzahl der neoadjuvanter Pembrolizumab-Zyklen

Pembrolizumab (P) ist laut den Studienautoren für die Behandlung von metastasierendem dMMR/MSI-Kolorektalkrebs (Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability) zugelassen. Auch die neoadjuvante Immuntherapie hat in frühen Stadien vielversprechende vorläufige Ergebnisse gezeigt.

Studiendesign

• IMHOTEP ist eine multizentrische, einarmige Studie, in der die perioperative P-Behandlung in vier verschiedenen Kohorten von Patienten mit lokalisiertem, resezierbarem dMMR/MSI-Tumor untersucht wird.
• Die Patienten erhielten P (400 mg IV, Q6W) in der neoadjuvanten (1 oder 2 Zyklen (cy)) und adjuvanten Behandlung für insgesamt 1 Jahr.
• Primärer Endpunkt ist die Rate des vollständigen pathologischen Ansprechens (pCR), definiert als ypT0N0.
• Hier sind die Ergebnisse der CRC-Kohorte.

Ergebnisse

• 87 CRC-Patienten wurden eingeschlossen (72 Kolon; 15 Rektum). Das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (21-89) und 20,7 % hatten das Lynch-Syndrom.
• Bei 76 Patienten (65 Kolon, 11 Rektum) wurde ein chirurgischer Eingriff durchgeführt, darunter 51 (67,1 %) und 25 (32,9 %) nach 1 bzw. 2 P-Zyklen.
• Eine pCR wurde bei 41 Patienten (53,8 %, 95 % CI [42,8 %; 64,7 %]) erreicht, darunter 36 (55,4 %) Kolon- und 5 (45,5 %) Rektumkarzinome.
• Das ypTNM-Stadium ist in der Tabelle im Originalabstract angegeben.
• Die pCR-Rate stieg mit der Anzahl der P-Zyklen von 47,1 % bei 1 bis 68,0 % bei 2 P-Zyklen.
• Ein multivariates logistisches Modell zeigte einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der P-Zyklen und dem Anstieg der pCR-Rate (OR: 3,6, 95% CI [1,2; 11,3], p=.026).
• 11 Patienten wurden nicht operiert und erhielten im Median 5 P-Zyklen (1 bis 9).
• Von ihnen wurde nur einer aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit nicht operiert.
• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad >=3 wurden bei 8 Patienten (9,2 %) beobachtet.

Fazit

Die IMHOTEP-Studie hat ihren primären Endpunkt bei dMMR/MSI-Patienten mit lokal resezierbarem CRC erreicht und die Wirksamkeit von P als neoadjuvante Monotherapie nachgewiesen. Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass die pCR-Rate mit der Anzahl der neoadjuvanten P-Zyklen ansteigt, was die Frage nach der optimalen Anzahl von Zyklen in dieser Situation aufwirft.