- 523 Phase III Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial Of Atezolizumab In Combination With Carboplatin And Paclitaxel In Women With Advanced/Recurrent Endometrial Carcinoma: The Asian Cohort Of AtTEnd/ENGOT-EN7 Trial
- 546 AtTEnd/ENGOT-EN7: Phase III Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial Of Atezolizumab In Combination With Carboplatin And Paclitaxel In Women With Advanced/Recurrent Endometrial Carcinoma.
- 619 Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed By Durvalumab ± Olaparib As A First-Line Treatment For Newly Diagnosed Advanced Or Recurrent Endometrial Cancer: Results From The Phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 Trial
- 633 Time To Deterioration Of Patient-Reported Outcomes In Patients With Primary Advanced Or Recurrent Endometrial Cancer Treated With Dostarlimab Plus Chemotherapy Compared With Chemotherapy In The ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial
- 639 Management Of Immune-Related Adverse Events In Patients With Primary Advanced Or Recurrent Endometrial Cancer: Dostarlimab Plus Chemotherapy Compared With Chemotherapy Alone In The ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial
- 819 Primary Results Of DAYDREAM Study, A Real-World Multicentre Study On The Efficacy Of Adjuvant Chemotherapy In High-Grade Uterine Sarcomas
Presenter: Shin Nishio, Kurume University School of Medicine, Kurume, Japan
523 Phase III Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial Of Atezolizumab In Combination With Carboplatin And Paclitaxel In Women With Advanced/Recurrent Endometrial Carcinoma: The Asian Cohort Of AtTEnd/ENGOT-EN7 Trial
Zugabe von Atezolizumab zur Standard-CP-Chemotherapie kann PFS unabhängig von der asiatischen Ethnizität bei MMR-defizienten Tumoren verbessern
AtTEnd ist laut den Studienautoren eine randomisierte internationale akademische Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit von Atezolizumab zusätzlich zur Standardbehandlung mit Carboplatin und Paclitaxel (CP) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem/rezidivierendem Endometriumkrebs untersucht. Es ist unbekannt, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit je nach ethnischer Zugehörigkeit gibt.
Studiendesign
- In dieser Post-hoc-Analyse analysierten die Autoren Unterschiede in der Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit CP und als Erhaltungstherapie gegenüber CP allein im Vergleich zwischen der asiatischen Kohorte (AC) und der nicht-asiatischen Kohorte (nAC).
Studienergebnisse
- Von Oktober 2018 bis Januar 2022 wurden 549 Patienten randomisiert und in die primäre Analyse eingeschlossen, von denen 112 (20 %) asiatischer Ethnizität waren.
- AC wiesen im Vergleich zu nAC ein niedrigeres medianes Alter (63 vs. 67 Jahre), einen niedrigeren BMI (23,1 vs. 28,7), einen besseren Leistungsstatus (Leistungsstatus von 0: 82% vs. 66%), eine geringere Prävalenz von Mismatch-Reparatur (MMR)-defizienten Tumoren (20% vs. 24%) und eine höhere Prävalenz von PD-L1-positiven Patienten (68,2% vs. 38,8%) auf.
- 45% der AC-Patienten wurden als neu diagnostizierte Metastasen eingeschlossen, verglichen mit 30 % der nAC-Patienten, und
- in dieser Population wurde bei 82 % der AC-Patienten im Vergleich zu 42 % der nAC-Patienten eine primäre Operation durchgeführt.
- In der rezidivierenden Population wurde bei 16 % der AC im Vergleich zu 50 % der nAC eine vorherige Strahlentherapie durchgeführt.
- Das progressionsfreie Überleben (PFS) im Placebo-Arm war bei den AC länger als bei den nAC (medianes PFS: 11,8 vs. 8,5 Monate).
- Das PFS nach MMR-Status in AC und nAC ist in Abbildung 1 dargestellt.
- Bei AC traten häufiger unerwünschte Ereignisse (AE) des Grades 3-5 (75% vs. 63%), schwerwiegende AE (44% vs. 34%) und schwerwiegende AE im Zusammenhang mit der Behandlung (28% vs. 17%) auf.
Fazit
Diese Analyse legt laut den Studienautoren nahe, dass die Zugabe von Atezolizumab zur Standard-CP-Chemotherapie das PFS unabhängig von der asiatischen Ethnizität bei MMR-defizienten Tumoren verbessern kann, während bei MMR-proficient Tumoren die Wirksamkeit von der Ethnizität beeinflusst zu sein scheint.
Abbildung 1: Progressionsfreies Überleben je nach MM-Status und asiatischer Ethnie
Presenter: Nicoletta Colombo, European Institute of Oncology, Milan, Italy
546 AtTEnd/ENGOT-EN7: Phase III Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial Of Atezolizumab In Combination With Carboplatin And Paclitaxel In Women With Advanced/Recurrent Endometrial Carcinoma.
Statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit wesentlichem Vorteil bei dMMR-Karzinomen
Die Standardtherapie für fortgeschrittenen/rezidivierenden Endometriumkrebs umfasst laut den Studienautoren Carboplatin und Paclitaxel (CP). Solide biologische Argumente sprechen für eine Synergie zwischen Immuntherapie und Chemotherapie in dieser Situation.
Studiendesign
- AtTEnd ist eine akademische Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom/Karzinom ohne vorherige systemische Chemotherapie bei Rezidiv.
- Die Patientinnen wurden randomisiert (Verhältnis 2:1) und erhielten entweder CP und Atezolizumab oder Placebo, gefolgt von Atezolizumab oder Placebo bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
- Der Mismatch-Reparatur-Status (MMR) wurde zentral ausgewertet.
- Koprimäre Endpunkte mit einem hierarchischen Ansatz waren: progressionsfreies Überleben (PFS) in der Population mit mangelhafter MMR (dMMR), PFS und Gesamtüberleben (OS) in allen Teilnehmern.
Studienergebnisse
- Von Oktober 2018 bis Januar 2022 wurden 551 Patienten in 10 Ländern eingeschlossen (medianes Follow-up 28,3 Monate).
- Von den 549 Patienten in der Intention-to-Treat-Population hatten 125 (22,8 %) dMMR-Tumore und 352 (64,1 %) ein endometrioides Karzinom;
- 369 (67,2 %) hatten eine rezidivierende Erkrankung und 148 (82,2 %) der neu diagnostizierten Fälle hatten das Primärstadium IV.
- In der dMMR-Population zeigte die zusätzliche Gabe von Atezolizumab eine signifikante Verbesserung des PFS (HR 0,36 95% CI:0,23-0,57; p=0,0005; medianes PFS: nicht erreicht vs. 6,9 Monate für Atezolizumab vs. Placebo).
- Die Überlegenheit beim PFS wurde bei allen Teilnehmern bestätigt (HR 0,74 95%CI:0,61-0,91; p=0,0219; medianes PFS: 10,1 Monate vs. 8,9 Monate für Atezolizumab vs. Placebo).
- Die Zwischenanalyse des OS bei allen Teilnehmern zeigte einen Trend zugunsten von Atezolizumab, obwohl 45 (24,3 %) Placebo-Patienten eine Immuntherapie als Folgetherapie erhielten.
- Die Dauer des Ansprechens in der dMMR-Population bestätigte die Wirksamkeit von Atezolizumab.
- Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 66,9 % bzw. 63,8 % der Patienten in der Atezolizumab- bzw. Placebo-Gruppe auf.
- Das Sicherheitsprofil für CP + Atezolizumab war überschaubar und entsprach den erwarteten Toxizitäten.
Fazit
Die Zugabe von Atezolizumab zur Standard-Chemotherapie führte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem/rezidivierendem Endometriumkarzinom laut den Studienautoren zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS, wobei ein wesentlicher Vorteil bei dMMR-Karzinomen zu verzeichnen war.
Presenter: Martin Gil, Marta Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet, L'Hospitalet-Barcelona, Spain
619 Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed By Durvalumab ± Olaparib As A First-Line Treatment For Newly Diagnosed Advanced Or Recurrent Endometrial Cancer: Results From The Phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 Trial
Statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS
Die Kombination von Immuntherapie mit Carboplatin/Paclitaxel (CP) hat laut den Studienautoren bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom nachweislich das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) verbessert. Die Phase-III-Studie DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 (NCT04269200) untersuchte bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom den Zusatz von Durvalumab zur Standard-Erstlinien-CP, gefolgt von Durvalumab ± Olaparib.
Studiendesign
- Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom im Stadium III/IV oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, die nicht auf eine systemische Behandlung ansprachen, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert:1
- zu CP (CP+Durvalumab-Placebo für sechs Zyklen, gefolgt von Durvalumab-Placebo+Olaparib-Placebo);
- CP+Durvalumab (CP+Durvalumab [1120 mg IV q3w] für sechs Zyklen, gefolgt von Durvalumab [1500 mg IV q4w]+Olaparib-Placebo); oder
- CP+Durvalumab+Olaparib (CP+Durvalumab für sechs Zyklen, gefolgt von Durvalumab+Olaparib [300 mg Tabletten bid]).
- Duale primäre Endpunkte waren das PFS (vom Prüfarzt bewertete Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) in der Intent-to-treat-Population (ITT) für CP+Durvalumab im Vergleich zu CP und CP+Durvalumab+Olaparib im Vergleich zu CP.
Studienergebnisse
- In der ITT-Population (N=718) zeigten CP+Durvalumab und CP+Durvalumab+Olaparib einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil gegenüber CP (Tabelle).
- Erste vorläufige OS-Daten (27,7 % reif) zeigten einen Trend zum Nutzen (CP+Durvalumab gegenüber CP: Hazard Ratio [95 % Konfidenzintervall] 0,77 [0,56-1,07; P=0,120]; CP+Durvalumab+Olaparib gegenüber CP: 0,59 [0,42-0,83; P=0,003]).
- Die PFS-Subgruppenanalyse zeigte bei MMR-defizienten (dMMR; n=143) und MMR-profizienten (pMMR; n=575) Patienten einen Vorteil für beide Arme gegenüber CP.
- Bei pMMR-Patienten verstärkte die Erhaltungstherapie mit Olaparib den PFS-Vorteil weiter (Tabelle).
- Die Sicherheitsprofile der Behandlungsarme waren im Allgemeinen mit den einzelnen Komponenten konsistent.
Fazit
Die DUO-E-Studie erreichte laut den Studienautoren beide primären Endpunkte und zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS durch die zusätzliche Gabe von Durvalumab zu CP, gefolgt von Durvalumab ± Olaparib gegenüber CP allein. Die Olaparib-Erhaltung verbesserte das PFS bei Patienten mit pMMR-Erkrankung weiter.
Presenter: Ingrid Boere, Department of Medical Oncology, Erasmus MC Cancer Centre, Rotterdam, Netherlands Antilles
633 Time To Deterioration Of Patient-Reported Outcomes In Patients With Primary Advanced Or Recurrent Endometrial Cancer Treated With Dostarlimab Plus Chemotherapy Compared With Chemotherapy In The ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial
Einsatz von Dostarlimab+CP als Standardbehandlung bei Patienten mit dMMR/MSI-H pA/rEC unterstützt
In der Phase-3-Studie RUBY (NCT03981796) bei Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (pA/rEC) verbesserte laut den Studienautoren Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel (CP) im Vergleich zu CP das progressionsfreie Überleben (PFS) in den Populationen mit Mismatch-Reparaturdefizit/Mikrosatelliteninstabilität-hoch (dMMR/MSI-H) und in der Gesamtpopulation sowie das Gesamtüberleben (OS) in der Gesamtpopulation signifikant. Behandlungen bei pA/rEC zielen darauf ab, PFS und OS zu verbessern und gleichzeitig die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) zu erhalten. Durch die Bewertung der Zeit bis zur Verschlechterung (TTD) kann die Dauer des Erhalts der HRQoL zwischen den Studienarmen verglichen werden.
Studiendesign
- Patienten mit pA/rEC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Dostarlimab+CP oder Placebo+CP Q3W für 6 Zyklen zu erhalten, gefolgt von Dostarlimab oder Placebo-Monotherapie Q6W für ≤3 Jahre.
- Post-hoc TTD-Analysen wurden für den EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) und Endometriumkrebs 24 (QLQ-EN24) durchgeführt.
- Die Zeit bis zur ersten Verschlechterung (TTD1) war die erste Verschlechterung um ≥10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert.
- Die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung (TTDP) war eine Verschlechterung um ≥10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, die zu allen nachfolgenden Zeitpunkten anhielt.
Studienergebnisse
- Von 494 randomisierten Patienten waren 118 dMMR/MSI-H (53 Dostarlimab+CP; 65 Placebo+CP).
- In der dMMR/MSI-H-Population fielen die meisten QLQ-C30-Domänen bei TTD1 und TTDP zugunsten von Dostarlimab+CP aus;
- die soziale und die Rollenfunktion waren bei TTD1 länger; die globale Lebensqualität und die Rollenfunktion zeigten eine verzögerte TTDP (Abbildung).
- Gastrointestinal war der einzige QLQ-EN24-Bereich mit einem beobachteten Unterschied in dieser Population (nur TTDP) in der Dostarlimab+CP-Gruppe.
- In der Gesamtpopulation zeigten sich weder im QLQ-C30 noch im QLQ-EN24 Unterschiede zwischen den Gruppen für TTD1 oder TTDP.
Fazit
Dostarlimab+CP zeigte laut den Studienautoren in der dMMR/MSI-H-Population im Vergleich zu CP eine klinisch bedeutsame Verzögerung der TTDP für die Lebensqualität, zusätzlich zu einer Verlängerung der TTD1 und einer verzögerten TTDP in mehreren QLQ-C30- und QLQ-EN24-Bereichen; in der Gesamtpopulation wurde keine Beeinträchtigung beobachtet. Diese Studienergebnisse, zusammen mit den Vorteilen bei PFS und OS, unterstützen den Einsatz von Dostarlimab+CP als Standardbehandlung bei Patienten mit dMMR/MSI-H pA/rEC.
Abbildung: Analyse von EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24 (A) TTD1 und (B) TTDP in der dMMR/MSI-H-Population
Presenter: Zoltan Novak, National Insitute of Oncology , Budapest , Hungary
639 Management Of Immune-Related Adverse Events In Patients With Primary Advanced Or Recurrent Endometrial Cancer: Dostarlimab Plus Chemotherapy Compared With Chemotherapy Alone In The ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial
Die meisten irAEs waren leicht und klangen ab
Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel hat bei Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (pA/rEC) laut den Studienautoren Vorteile beim PFS und OS gegenüber Carboplatin-Paclitaxel gezeigt. Hier berichten die Autoren über die Behandlung immunbedingter unerwünschter Ereignisse (irAEs) in der RUBY-Studie (NCT03981796).
Studiendesign
- Patienten mit pA/rEC wurden im Verhältnis 1:1 auf Dostarlimab 500 mg oder Placebo plus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m2 Q3W für 6 Zyklen randomisiert, gefolgt von Dostarlimab 1000 mg oder Placebo, Q6W für bis zu 3 Jahre.
- Die Bewertung der Nebenwirkungen erfolgte gemäß CTCAE v4.03. irAEs wurden als CTCAE-Grad ≥2 aus einer vordefinierten Liste definiert.
Studienergebnisse
- Die Sicherheitspopulation umfasste 487 Patienten, die ≥1 Behandlungsdosis erhielten (241 Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel; 246 Placebo+Carboplatin-Paclitaxel).
- irAEs in Verbindung mit Dostarlimab oder Placebo wurden von 38.2% im Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel-Arm und 15,4% im Placebo+Carboplatin-Paclitaxel-Arm beobachtet;
- irAEs vom Grad ≥3 im Zusammenhang mit Dostarlimab oder Placebo wurden von 12,4% bzw. 3,3% gemeldet (Tabelle).
- Nur 7,9 % bzw. 3,7 % der Patienten brachen die Behandlung mit Dostarlimab bzw. Placebo wegen einer irAE ab; es gab keine irAE-bedingten Todesfälle.
- Von den Patienten, bei denen in der Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel-Gruppe irAEs auftraten, wurden 63,5 % mit Steroiden, Immunsuppressiva und/oder Schilddrüsentherapie behandelt;
- bei 73,6 % kam es zu einer Rückbildung (Median 10,0 Tage).
- Von den 36,5 % der Patienten, die keine Steroide, Immunsuppressiva und/oder Schilddrüsentherapie erhielten, bildeten sich 80,0 % zurück (mediane Rückbildung, 8,0 Tage).
- Die Behandlung und die Häufigkeit der Rückbildung waren in der Placebo+Carboplatin-Paclitaxel-Gruppe ähnlich (Tabelle).
Fazit
In der RUBY-Studie waren laut den Studienautoren die meisten irAEs leicht und klangen ab. Nur wenige Patienten brachen die Behandlung mit Dostarlimab aufgrund von irAEs ab. Das in der Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel-Gruppe beobachtete irAE-Profil zeigte ähnliche Tendenzen wie das der Dostarlimab-Monotherapie.
Presenter: Alejandro Martínez, Gallego Clínica Universidad de Navarra, Madrid, Spain
819 Primary Results Of DAYDREAM Study, A Real-World Multicentre Study On The Efficacy Of Adjuvant Chemotherapy In High-Grade Uterine Sarcomas
Eindeutiger Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben
Das hochgradige Uterussarkom (HGUS) ist laut den Studienautoren eine seltene Erkrankung. Die Behandlung besteht in einem chirurgischen Eingriff, aber selbst bei Patientinnen im Frühstadium ist das Risiko eines Rückfalls hoch. Obwohl der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie (AC) ungewiss ist und nur sehr wenige prospektive Daten vorliegen, wird die AC zunehmend eingesetzt.
Studiendesign
- Daydream ist eine multizentrische Beobachtungsstudie an Patienten mit chirurgisch reseziertem HGUS im FIGO-Stadium I bis IV mit oder ohne AC von 2013 bis 2018. Der primäre Endpunkt ist das OS.
Die Autoren wählten potenzielle prognostische Variablen auf der Grundlage früherer Erkenntnisse aus und führten eine inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung durch, um zwei homogene Gruppen hinsichtlich des Einsatzes von AC zu bilden. - Auf der Grundlage von Ausgangsvariablen, die in der multivariaten Analyse mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert waren (p<0,05), wurde eine Risikostratifizierung in drei Gruppen (hoch, mittel und niedrig) vorgenommen.
Studienergebnisse
- 746 Patienten aus 47 Zentren in 22 Ländern wurden bis Dezember 2023 registriert. Zunächst wurden 135 Patienten ausgeschlossen (meist wegen fehlender Informationen oder Inkonsistenzen).
- 156 weitere Patienten wurden aufgrund fehlender Informationen zu den fünf Variablen ausgeschlossen, die die Autoren in der multivariaten Analyse mit dem OS in Verbindung brachten (p<0,05): FIGO-Stadium, Tumorgröße, postoperative Histologie, Mitosen pro 10 HPF und LSVI.
- Die OS-Unterschiede zwischen den 3 Gruppen sind in Tabelle 1 Abbildung A
- Das mediane OS in der Hochrisikogruppe bei Patienten mit oder ohne AC betrug 29,93 bzw. 19,15 Monate (HR 0,48 (0,26-0,88), p=0,02) (Tabelle 1, Abbildung B).
- In den Gruppen mit mittlerem und niedrigem Risiko gab es keine Unterschiede (Tabelle 1, Abbildung C und D).
Fazit
Laut Kenntnisstand der Studienautoren ist dies die erste Studie, die für eine Hochrisikogruppe von HGUS-Patienten, die eine AC-Behandlung erhalten, einen eindeutigen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben zeigt, und sie legt die mögliche Entwicklung eines Risikoscores zur Identifizierung von Patienten nahe, die von der AC profitieren.
Abbildung 1. Multivariate Analyse der Gesamtüberlebenszeit in:
- Einstufung in Risikogruppen
- Hochrisikogruppe bei Pa1enten mit und ohne adjuvante Chemotherapie
- Mittlere Risikogruppe bei Patienten mit und ohne adjuvante Chemotherapie
- Gruppe mit niedrigem Risiko bei Pa1enten mit und ohne adjuvante Chemotherapie