Plenary Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S100 PHASE 3 STUDY RESULTS OF ISATUXIMAB, BORTEZOMIB, LENALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE (ISA-VRD) VERSUS VRD FOR TRANSPLANT-INELIGIBLE PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (IMROZ)
Abstract: S101 THE LANDSCAPE OF TP53 MUTATIONS AND THEIR PROGNOSTIC IMPACT IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
Abstract: S102 FIRST RESULTS OF THE APOLLO TRIAL: A RANDOMIZED PHASE III STUDY TO COMPARE ATO COMBINED WITH ATRA VERSUS STANDARD AIDA REGIMEN FOR PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED, HIGH-RISK ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA
Abstract: S103 ASCIMINIB (ASC) PROVIDES SUPERIOR EFFICACY AND EXCELLENT SAFETY AND TOLERABILITY VS TYROSINE KINASE INHIBITORS (TKI) IN NEWLY DIAGNOSED CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) IN THE PIVOTAL ASC4FIRST STUDY
Abstract: S104 ENERGIZE: A GLOBAL PHASE 3 STUDY OF MITAPIVAT DEMONSTRATING EFFICACY AND SAFETY IN ADULTS WITH ALPHA- OR BETA-NON–TRANSFUSION-DEPENDENT THALASSEMIA

Thierry Facon, Meletios A. Dimopoulos, Xavier Leleu, et al.

Abstract: S100 PHASE 3 STUDY RESULTS OF ISATUXIMAB, BORTEZOMIB, LENALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE (ISA-VRD) VERSUS VRD FOR TRANSPLANT-INELIGIBLE PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (IMROZ)

Ergebnisse unterstützen Isa-VRd als potenzielle neue SOC bei Patienten, die nicht für eine Transplantation vorgesehen sind

Die Erstbehandlung ist für Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM) wichtig, da sie möglicherweise keine Chance auf eine weitere Therapie haben. VRd ist derzeit eine Standardtherapie (SOC) bei NDMM. Isa ist ein zugelassener monoklonaler Anti-CD38-Antikörper (mAb), der laut den Studienautoren über mehrere Mechanismen den Tod von Myelomzellen auslöst. In der Phase-3-Studie IMROZ untersuchen sie die Wirksamkeit und Sicherheit von Isa-VRd im Vergleich zu VRd bei NDMM-Patienten, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen.

Studiendesign (NCT03319667, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

IMROZ ist eine globale, prospektive, randomisierte, offene Studie, die an 102 Studienzentren in 21 Ländern durchgeführt wird.
Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver, messbarer NDMM, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Komorbiditäten nicht für eine Transplantation in Frage kamen.
Patienten im Alter von ≥80 Jahren wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert und nach Alter, R-ISS-Stadium und China bzw. Nicht-China stratifiziert, um Isa-VRd oder VRd zu erhalten.
Die Patienten im Isa-VRd-Arm erhielten Isa (10 mg/kg IV); beide Arme erhielten V (1,3 mg/m² SC), R (25 mg PO) und d (20 mg IV/PO).

Behandlungsergebnisse:

446 Patienten (265 Isa-VRd, 181 VRd) wurden randomisiert; die Patientenmerkmale waren ausgewogen.
Bei Datenschluss befanden sich 125 (47,2 %) und 44 (24,3 %) Patienten in den Isa-VRd- bzw. VRd-Armen noch unter Therapie.
Der Median (mdn) der Behandlungsdauer betrug 53,2 (Isa-VRd) vs. 31,3 (VRd) Monate;
die Zugabe von Isa hatte keinen signifikanten Einfluss auf die relative Dosisintensität von VRd.
Bei einer mdn-Nachbeobachtungszeit von 59,7 Monaten wurde das mdn-PFS nicht erreicht (Isa-VRd) vs. 54,3 Monate (VRd); HR 0,596 (98,5% CI 0,406-0,876), log-rank p=0,0005.
Ausgehend vom derzeitigen Trend wird das prognostizierte PFS von Isa-VRd mdn ~90 Monate erreichen.
Der PFS-Vorteil war in allen Untergruppen konsistent und blieb auch in den nachfolgenden Therapielinien erhalten (PFS2 HR 0,697; 95% CI: 0,51-0,952).
Isa-VRd führte zu einem tiefen und anhaltenden Ansprechen und war gut verträglich (Tabelle).
Die expositionsbereinigte TEAE-Rate (Grad 5) betrug 0,03 (Isa-VRd) gegenüber 0,02 (VRd).

Fazit:

IMROZ ist die erste Phase-3-Studie mit einem Anti-CD38-MAbkömmling mit SOC VRd in dieser Patientenpopulation, die laut den Studienautoren ein signifikant reduziertes Risiko für Progression oder Tod um 40,4 % im Vergleich zu VRd zeigt und gleichzeitig ein tiefes und anhaltendes Ansprechen bewirkt. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit der Kombination von Isa und VRd. Die numerischen Unterschiede bei den TEAEs lassen sich weitgehend durch die längere Exposition in der Isa-VRd-Gruppe erklären. Diese Ergebnisse unterstützen Isa-VRd gemäss den Autoren als potenzielle neue SOC bei Patienten, die nicht für eine Transplantation vorgesehen sind.

Consuelo Bertossi, Sandra Robrecht, Rudy Ligtvoet, et al.

Abstract: S101 THE LANDSCAPE OF TP53 MUTATIONS AND THEIR PROGNOSTIC IMPACT IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

Wichtige Erkenntnisse über die Rolle von TP53 bei der CLL

Bei CLL führt mutiertes TP53 laut den Studienautoren zu schlechtem Ansprechen und kürzerem Überleben. Dennoch ist die prognostische Rolle der verschiedenen Mutationen, der Klongröße und des gemeinsamen Auftretens mit anderen genetischen Veränderungen unter verschiedenen Therapien unklar. Die Autoren wollen die Landschaft der TP53-Mutationen bei CLL beschreiben und ihre prognostische Bedeutung in verschiedenen klinischen Studien unter Berücksichtigung genetischer Risikofaktoren und der Art der Behandlung untersuchen.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

DNA-Sequenzierung wurde bei 10051 Patienten aus 39 klinischen Studien und unserem einzigen Zentrum mittels Sanger(+dHPLC) oder Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt.
Die Mutationsnachweisgrenze lag bei 5 % bzw. 2 %, und die Mutationen wurden über die UMD-Datenbank Seshat klassifiziert.
Genetische Aberrationen mittels FISH und IGHV-Mutationsstatus waren in 1281 (94 %) und 1358 (99 %) der TP53-Mutationsfälle verfügbar.
Ergebniskorrelationen wurden an einer „Wirksamkeitskohorte“ von 3713 zuvor unbehandelten Patienten (2640 mit Chemoimmuntherapie (CIT), 1073 mit zielgerichteten Wirkstoffen) aus den GCLLSG-Studien CLL4, 8, 10, 11, 13, 14, GIVE und der BXX-Serie durchgeführt.

Studienergebnisse:

Die Autoren identifizierten 1824 TP53-Veränderungen bei 1368 Patienten, darunter 336 Patienten in der Wirksamkeitskohorte.
Bei den TP53-Mutationen handelte es sich um Einzelnukleotidvarianten (78 %), Deletionen (12 %), Spleißstellenmutationen (6 %) und sonstige 4 % (Abb. 1).
TP53-mutierte Patienten wiesen eine (77 %), zwei (15 %) oder mehr Varianten (8 %) auf.
U-IGHV war in 78% der TP53-mutierten Fälle vorherrschend, del(17p) in 51%.
Bei einer medianen Beobachtungszeit von 65,7 Monaten hatten TP53-mutierte Patienten aus der Wirksamkeitskohorte im Vergleich zum Wildtyp ein schlechteres PFS (HR 2,1, p<0,001) und OS (HR 2,8, p<0,001).
Diese nachteiligen Auswirkungen wurden für Varianten innerhalb der DNA-Bindungsdomäne (PFS: HR 2,1, p<0,001; OS: HR 2,9, p<0,001) und außerhalb (PFS HR 2,2, p<0,001; OS HR 2,4, p<0,001) festgestellt.
Gain/Loss of Function-Mutationen, Spleißstellen- oder Nonsense-Mutationen sowie Missense-Mutationen mit pathogener Vorhersage waren gleichermaßen mit einem kürzeren Überleben verbunden.
Im Gegensatz dazu beeinträchtigten Missense-Varianten mit unbekannter Bedeutung (n=26) und Mutationen, die zu einer partiellen p53-Aktivität führen (n=23), die Prognose im Vergleich zum TP53-Wildtyp nicht.
Geringfügige TP53-Mutationen (Allelanteil der Variante <10%) waren mit einem kürzeren OS (HR 1,8, p=0,02), nicht aber mit einem kürzeren PFS (HR 1,4, p=0,08) assoziiert, was auf einen Einfluss auf die nachfolgende Therapie schließen lässt.
Die Anzahl der TP53-Varianten pro Patient (1, 2 oder >2) beeinflusste das Überleben nur in Abwesenheit von del(17p): hier hatten Patienten mit 2 TP53-Mutationen im Vergleich zum Wildtyp ein schlechteres Ergebnis (PFS: HR 3,7, p<0,001, OS 4,4p<0,001) als Fälle mit einer Variante (HR 1,5, p<0,001, OS HR 1,6 p=0,001).
Patienten mit del(17p) und nicht mutiertem TP53 hatten ebenfalls ein schlechtes PFS, ähnlich wie Deletion + Mutation (HR 1,0, p=1), aber ein längeres OS (HR 0,4, p<0,01).
U-IGHV behielt seinen prognostischen Wert und war mit einem kürzeren PFS und OS sowohl bei TP53-Wildtyp (HR 2. 1, p<0,001; HR 2,0, p<0,001) als auch bei mutierten Fällen (HR 1,6, p<0,01, HR 2,2, p<0,001).

Schließlich analysierten die Autoren die prognostische Rolle von TP53-Mutationen getrennt für CIT und gezielte, zeitlich begrenzte Behandlung.

TP53-Mutationen führten bei beiden Modalitäten zu einem kürzeren PFS und OS mit höheren Hazard Ratios für CIT (PFS: HR 2,6, p<0,001; OS: HR 3,0, p<0,001) als für zielgerichtete Mittel (PFS: HR 1,6, p=0,01; OS 2,5, p<0,01).
Darüber hinaus beeinträchtigte das Vorhandensein von TP53-Mutationen weder das PFS (HR 1,5, p=0,21) noch das OS (HR 2,6, p=0,08) unter zeitlich begrenzten Ibrutinib-basierten Therapien (n=60) signifikant.

Fazit:

Die Analyse von 10.051 Patienten liefert laut den Studienautoren wichtige Erkenntnisse über die Rolle von TP53 bei der CLL, insbesondere über die prognostische Bedeutung verschiedener Mutationen, gleichzeitig auftretender Risikofaktoren und unterschiedlicher Therapien.

Uwe Platzbecker, Lionel Adès, Pau Montesinos, et al.

Abstract: S102 FIRST RESULTS OF THE APOLLO TRIAL: A RANDOMIZED PHASE III STUDY TO COMPARE ATO COMBINED WITH ATRA VERSUS STANDARD AIDA REGIMEN FOR PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED, HIGH-RISK ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA

Erstlinientherapie mit ATRA-ATO mit zwei Anfangsdosen Idarubicin bei Patienten mit HR-APL: Besseres Überleben als konventionelle ATRA-CHT

Angeführt von der APL0406-Studie (Lo-Coco et al., NEJM 2013) haben frühere Untersuchungen laut den Studienautoren die Überlegenheit der Kombination von all-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO) gegenüber der Standard-ATRA und Chemotherapie (CHT) als Erstlinienbehandlung der akuten promyelozytären Leukämie (APL) mit niedrigem/mittlerem Risiko gezeigt. Die Wirksamkeit von ATRA/ATO bei APL mit hohem Risiko (HR-APL), definiert als Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) von >109/L zum Zeitpunkt der Diagnose, wurde jedoch gemäss den Autoren bisher nicht in randomisierten Studien untersucht.

Studiendesign (NCT0268840, alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Ziel der APOLLO-Studie war der prospektive Vergleich der Wirksamkeit des ATRA-ATO-Schemas (Arm A) mit der Standardtherapie (ATRA-CHT; Arm B) bei Patienten mit HR-APL.
Bei der APOLLO-Studie handelt es sich um eine offene, randomisierte europäische Intergruppenstudie. Teilnahmeberechtigt sind Patienten im Alter von 18-65 Jahren mit neu diagnostizierter HR-APL.
Die Patienten im ATRA-ATO-Arm erhielten zwei Dosen Idarabucin (12 mg/m²) an Tag 1 und 3 sowie ATO 0,15 mg/kg und ATRA 45 mg/m² täglich bis zur CR.
Die Konsolidierung bestand aus 4 Kursen ATO an 5 Tagen/Woche, 4 Wochen lang und 4 Wochen lang nicht, insgesamt 4 Kurse, parallel zu ATRA 2 Wochen lang und 2 Wochen lang (7 Kurse).
Die Patienten im ATRA-CHT-Arm erhielten die standardmäßige AIDA-Induktion (ATRA+Idarubicin), gefolgt von 3 Zyklen CHT-basierter Konsolidierung und Erhaltungstherapie.
Der primäre Endpunkt der Studie ist das Überleben nach 2 Jahren, einschließlich folgender Ereignisse: kein Erreichen einer CR nach der Induktionstherapie; kein Erreichen einer molekularen Remission nach der Konsolidierung; Rückfall (hämatologisch/molekular); Tod, einschließlich früher Tod oder Entwicklung einer sekundären Myelodysplasie oder Leukämie.
Zu den sekundären Endpunkten zählen das Gesamtüberleben (OS), Toxizität, messbare Resterkrankung und die Bewertung der Lebensqualität. ATO wurde von TEVApharmaceuticals kostenlos zur Verfügung gestellt.
Das Projekt wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Behandlungsergebnisse:

Die Studie wurde im August 2022 aufgrund der langsamen Rekrutierung während der Covid-19-Pandemie und des Auslaufens der für die Studie reservierten Studienmedikamente vorzeitig abgebrochen. Die Erhaltungstherapie und die Beobachtungsphase laufen noch.
Insgesamt sind 131 Patienten auswertbar, 68 in Arm A und 63 in Arm B.
Der Median der Leukozytenzahl lag bei 36 x10⁹/L (10,1-489,0 x10⁹/L), und 39 % hatten Leukozytenzahlen > 50 x10⁹/L.
CR+CRi wurde bei 63/68 (93 %) in der ATRA-ATO-Gruppe gegenüber 57/63 (91 %) in der ATRA-CHT-Gruppe erreicht (P= 0,65).
Die vorzeitige Sterblichkeitsrate war in beiden Gruppen ähnlich (5 bzw. 7 Patienten in der ATRA-ATO- bzw. ATRA-CHT-Gruppe).
Die Ursachen für den vorzeitigen Tod waren Blutungen bei 3 bzw. 4, Sepsis bei 0 bzw. 2, Thrombose bei 1 bzw. 1, Lungenversagen aufgrund von Leukostase im Zusammenhang mit der APL bei 1 bzw. 0 Patienten im ATRA-ATO- bzw. ATRA-CHT-Arm.
Insgesamt 120 von 131 Patienten sind derzeit für den Krankheitsstatus nach der Induktion auswertbar.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten (Spanne 1,7 - 71,5 Monate) lag das 2-Jahres-EFS in der ATRA-ATO- bzw. ATRA-CHT-Gruppe bei 89 % bzw. 72 % (P= 0,02, Abbildung 1).
Ein Molekularrezidiv wurde bei 0 bzw. 6 Patienten in der ATRA-ATO- bzw. ATRA-CHT-Gruppe beobachtet.
Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 93 % gegenüber 87 % (P= 0,33) für ATRA-ATO bzw. ATRA-CHT.
Der Tod in CR/CRi wurde bei 0 bzw. 3 Patienten in der ATRA-ATO- bzw. ATRA-CHT-Gruppe beobachtet.
Die Analyse der Sicherheit ist noch nicht abgeschlossen.

Fazit:

Die Erstlinientherapie mit ATRA-ATO mit zwei Anfangsdosen Idarubicin führt laut den Studienautoren bei Patienten mit HR-APL zu einem besseren Überleben als die konventionelle ATRA-CHT. Weitere Analysen der APOLLO-Studie könnten die Einführung dieses Therapieschemas als neuen Behandlungsstandard bei Patienten mit HR-APL unterstützen.

Andreas Hochhaus, Timothy Hughes, Jorge Cortes, et al.

Abstract: S103 ASCIMINIB (ASC) PROVIDES SUPERIOR EFFICACY AND EXCELLENT SAFETY AND TOLERABILITY VS TYROSINE KINASE INHIBITORS (TKI) IN NEWLY DIAGNOSED CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) IN THE PIVOTAL ASC4FIRST STUDY

Asciminib mit Potenzial Therapie der Wahl bei CML zu werden

Die Autoren stellen die ersten Ergebnisse von ASC4FIRST (NCT04971226) vor, der ersten Studie bei CML, in der alle derzeitigen Standard-TKIs mit einem neuen Wirkstoff, ASC, bei neu diagnostizierten Patienten verglichen werden. ASC zielt spezifisch auf die ABL-Myristoyltasche (STAMP) ab.

Studiendesign (NCT04971226, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Erwachsene CML-Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ASC 80 mg einmal täglich oder einen IS-TKI in der Standarddosis, stratifiziert nach ELTS-Risikokategorie und dem vor der Randomisierung ausgewählten TKI (Imatinib [IMA] oder TKI der zweiten Generation [2G]), der von den Prüfärzten vor der Randomisierung unter Berücksichtigung der Präferenzen der Patienten ausgewählt wurde.
Teilnahmeberechtigt waren Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine Diagnose gestellt wurde und die vor der Randomisierung ≤2 Wochen lang keine andere Behandlung (Tx) als IMA/2G-TKI erhalten hatten.
Primäre Ziele waren der Nachweis einer überlegenen molekularen Hauptansprechrate (Major Molecular Response, MMR) bei Woche 48 mit ASC im Vergleich zu IS-TKI und ASC im Vergleich zu IS-TKI innerhalb der Gruppe von Patienten mit IMA als PRS-TKI (ASCIMA im Vergleich zu IS-TKIIIMA).
Die Studie ist positiv, wenn eines der beiden Ziele erreicht wird. Der Vergleich der MMR-Rate von ASC vs. IS TKI bei Woche 48 innerhalb des Stratums der Patienten mit 2G TKIs als PRS TKI (ASC2G vs. IS TKI2G) war ein nicht abgesichertes sekundäres Ziel.

Baseline:

Die Patienten erhielten ASC (n=201: ASCIMA, n=101; ASC2G, n=100) oder IS TKI (n=204: IS TKIIMA, n=102; IS TKI2G, n=102 [Nilotinib, 48%; Dasatinib, 41%; Bosutinib, 11%]).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,3 bzw. 15,7 Monate für ASC und IS TKI.

Behandlungsergebnisse:

Zum Zeitpunkt des Cutoffs wurde die Therapie bei 86 %, 62 % bzw. 75 % der Patienten mit ASC-, IMA- und 2G-TKI fortgesetzt, wobei die Patienten die Therapie am häufigsten aufgrund einer unbefriedigenden therapeutischen Wirkung (6 %, 21 %, 10 %) (Therapieversagen gemäß ELN2020 [5 %, 16 %, 8 %], MMR-Verlust [0,5 %, 0 %, 0 %], ärztliche Entscheidung [0,5 %, 5 %, 2 %]) und unerwünschter Ereignisse (AEs) (5 %, 11 %, 10 %) abbrachen.
Die MMR-Rate bei Woche 48 (nach ITT) war mit ASC (67,7 %) im Vergleich zu IS TKI (49,0 %) und mit ASCIMA (69,3 %) im Vergleich zu IS TKIIMA (40,2 %) überlegen und erfüllte beide primären Ziele mit hoher statistischer Signifikanz;
der Ratenunterschied betrug 18,9 % [95 % KI, 9,6 %-28,2 %] bzw. 29,6 % [95 % KI, 16,9 %-42,2 %], jeweils mit bereinigtem einseitigem P<.001.
Die MMR-Rate bei Woche 48 war bei ASC2G höher als bei IS TKI2G (66,0% vs. 57,8%).
Die BCR::ABL1IS≤1%-Rate bei wk 48 betrug 87% mit ASC gegenüber 73% mit IS TKI und 84% mit ASCMA gegenüber 62% mit IS TKIIMA.
Nach 48 Wochen waren die MR4- und MR4,5-Raten unter ASC höher als unter IS TKI (39% vs. 21%; 17% vs. 9%), unter ASCIMA höher als unter IS TKIIMA (43% vs. 15%; 18% vs. 5%) und unter ASC2G höher als unter IS TKI2G (35% vs. 26%; 16% vs. 13%).

Verträglichkeit:

ASC wies im Vergleich zu den IMA- und 2G-TKI eine deutlich bessere Sicherheit und Verträglichkeit auf, mit weniger Nebenwirkungen ≥3 (38%, 44%, 55%), halb so vielen Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten (5%, 11%, 10%), und weniger Dosisanpassungen/Unterbrechungen zur Behandlung von Nebenwirkungen (30%, 39%, 53%).
Die Rate der arteriellen Verschlussereignisse betrug 1%, 0% bzw. 2%.

Schlussfolgerungen:

ASC ist laut den Studienautoren der einzige Wirkstoff, der eine statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit und eine ausgezeichnete Sicherheit und Verträglichkeit im Vergleich zu allen derzeitigen Standardtherapien zeigt und gemäss den Autoren das Potenzial hat, die Therapie der Wahl bei CML zu werden.

Ali T. Taher, Hanny Al-Samkari, Yesim Aydinok, et al.

Abstract: S104 ENERGIZE: A GLOBAL PHASE 3 STUDY OF MITAPIVAT DEMONSTRATING EFFICACY AND SAFETY IN ADULTS WITH ALPHA- OR BETA-NON–TRANSFUSION-DEPENDENT THALASSEMIA

Mitapivat könnte eine neue orale Behandlungsoption darstellen, die sowohl die Pathophysiologie als auch die Lebensqualität bei Thalassämie anspricht

Bei Thalassämie reicht laut den Studienautoren die ATP-Produktion in den erythroiden Vorläuferzellen nicht aus, um den erhöhten Bedarf an oxidativem Stress zu decken, der durch die Ausfällung ungepaarter Globinketten, die Bildung von Hämichromen und die daraus resultierende Zellschädigung entsteht; dies führt zu ineffektiver Erythropoese (IE) und chronischer hämolytischer Anämie. Mitapivat ist der erste orale, allosterische Aktivator der Pyruvatkinase, der die ATP-Produktion erhöht. Mitapivat kann den metabolischen Stress verringern und die zugrundeliegende Pathophysiologie bei allen Thalassämien ansprechen, mit dem Potenzial, Komplikationen zu reduzieren und die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu verbessern.

Studiendesign (NCT04770753, alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mitapivat im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen mit α- oder β-NTDT im Rahmen von ENERGIZE, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, globalen Studie der Phase 3.
Erwachsene (≥18 Jahre) mit α- oder β-NTDT und einem Ausgangswert (BL) von Hb ≤10 g/dL wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Mitapivat 100 mg zweimal täglich oder Placebo für 24 Wochen.
NTDT war definiert als ≤5 transfundierte Einheiten roter Blutkörperchen (RBC) 24 Wochen vor der Randomisierung und keine RBC-Transfusionen ≤8 Wochen vor der informierten Zustimmung oder während des Screenings.
Der primäre Endpunkt war die Hb-Antwort (definiert als ≥1,0 g/dL Anstieg der durchschnittlichen Hb-Konzentration in den Wochen 12-24 im Vergleich zu BL).
Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Veränderungen der durchschnittlichen Hb-Konzentration und der FACIT-Müdigkeitsskala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale) im Vergleich zu BL über 12-24 Wochen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit und Marker für Hämolyse und Erythropoese.

Baseline:

194 Patienten wurden randomisiert (Mitapivat N=130; Placebo N=64); 94,8% schlossen die 24-wöchige Studie ab.
Das Durchschnittsalter lag bei 41,2 Jahren, der durchschnittliche BL-Hb-Wert bei 8,3 g/dL, 86,6 % hatten in den 24 Wochen vor der Randomisierung keine Transfusionen erhalten, und 32,0 % hatten eine α-NTDT.
Die BL-Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.

Behandlungsergebnisse:

Mitapivat zeigte statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo beim Hb-Ansprechen (42,3 % gegenüber 1,6 %; 2-seitiger p<0. 0001 [Abbildung]),
und für Veränderungen gegenüber BL in Wks 12-24 durchschnittliche Hb (kleinste-Quadrate-Mittelwert [LSM] Differenz (95% CI): 0,96 g/dL (0,78, 1,15); 2-seitig p<0,0001)
und Wks 12-24 durchschnittliche FACIT-Fatigue-Score (LSM Differenz (95% CI): 3,40 (1,21, 5,59); 2-seitig p<0,0026).
Die Ergebnisse sprachen für Mitapivat in allen vordefinierten Untergruppen. Es wurden auch Verbesserungen bei verschiedenen Markern für Hämolyse und Erythropoese beobachtet, was mit dem vorgeschlagenen Mechanismus von Mitapivat übereinstimmt.

Verträglichkeit:

Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) jeglichen Grades war in beiden Behandlungsarmen ähnlich (Mitapivat 82,9 %; Placebo 79,4 %).
Die häufigsten TEAEs (≥10 % der Patienten) unter Mitapivat waren Kopfschmerzen, anfängliche Schlaflosigkeit, Übelkeit und Infektionen der oberen Atemwege.
Von den mit Mitapivat behandelten Patienten hatten 6,2 % schwerwiegende TEAEs (von denen keine als behandlungsbedingt angesehen wurden) und 3,1 % TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten; unter Placebo traten keine auf.

Fazit:

Mitapivat erhöhte den Hb-Wert signifikant und verbesserte die Müdigkeit im Vergleich zu Placebo; Verbesserungen wurden in allen spezifizierten Untergruppen beobachtet. Mitapivat war laut den Studienautoren im Allgemeinen gut verträglich und die Abbruchrate war gering. Diese Daten sind der erste Wirksamkeitsnachweis einer krankheitsmodifizierenden Therapie für das gesamte Spektrum der NTDT (α- und β-Thalassämie). Mitapivat könnte laut den Studienautoren eine neue orale Behandlungsoption darstellen, die sowohl die Pathophysiologie als auch die Lebensqualität bei Thalassämie anspricht.