Abstract: S156 RESULTS FROM THE PHASE 1 STUDY OF THE NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (SONRO) IN COMBINATION WITH ZANUBRUTINIB (ZANU) FOR RELAPSED/REFRACTORY (R/R) CLL/SLL SHOW DEEP AND DURABLE RESPONSES

Ermutigende Wirksamkeit der sonro + zanu-Kombinationstherapie: ORR 97 % mit tiefem Ansprechen, einschließlich uMRD

Trotz der jüngsten therapeutischen Fortschritte ist die CLL/SLL nach wie vor unheilbar. Die Mehrheit der behandelten Patienten erleidet laut den Studienautoren einen Rückfall, der eine weitere Behandlung mit neuen Wirkstoffen erforderlich macht. Die Hemmung von BCL2 ist eine etablierte therapeutische Strategie bei CLL/SLL, und die zusätzliche Hemmung von BTK ist synergistisch. Sonro (BGB-11417), ein BCL2-Inhibitor der nächsten Generation, ist in biochemischen Tests laut den Studienautoren ein selektiverer und stärkerer Inhibitor von BCL2 als Venetoclax. Zanubrutinib (Zanu), ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation (BTKi), hat in einer randomisierten Studie mit Patienten mit R/R CLL/SLL ein besseres PFS und eine bessere Verträglichkeit, einschließlich weniger kardialer Nebenwirkungen, als Ibrutinib gezeigt und ist für die Behandlung von CLL zugelassen. Vorliegend ein Bericht über aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für Patienten mit R/R CLL/SLL, die in der laufenden Studie BGB-11417-101 (NCT04277637) mit sonro + zanu behandelt werden.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Patienten mit R/R CLL/SLL erhielten 8-12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sonro (40, 80, 160, 320 oder 640 mg QD) Zanu (320 mg QD oder 160 mg BID) mit einem Anstieg auf die Zieldosis, um das potenzielle Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) zu verringern.
• Eine vorherige BTKi-Behandlung war zulässig, wenn die Krankheit unter der Behandlung fortschritt.
• Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt.
• Der primäre Endpunkt war die Sicherheit (gemäß CTCAE v5.0); die ORR (gemäß iw CLL 2008-Kriterien) und die minimale Resterkrankung, die alle 24 Wochen mittels ERIC-Flow im Blut gemessen wurde (uMRD4), waren sekundäre bzw. explorative Endpunkte.

Baseline:

• Es waren 45 Patienten mit R/R CLL/SLL in verschiedenen Kohorten (40 mg, n=4; 80 mg, n=9; 160 mg, n=6; 320 mg, n=20; 640 mg, n=6) eingeschlossen.
• Vier Patienten befanden sich noch in der Zanu-Einleitungsphase und 41 hatten mit Sonro begonnen.
• Das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren (Spanne 36-76 Jahre); 28 % der getesteten Patienten (11/40) hatten del(17p), und 72 % (13/18) hatten nicht mutiertes IGHV.
• Der Median der Anzahl früherer Behandlungen lag bei 1 (Spanne 1-3); 7 Patienten hatten als letzte Therapie eine BTKi-Therapie erhalten.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17 Monate (Spanne: 0,5-32,6 Monate).

Verträglichkeit:

• Es traten keine DLTs auf; bis zu 640 mg war die MTD nicht erreicht worden.
• Die Dosissteigerung wurde mit einer empfohlenen Phase-2-Dosis von 320 mg abgeschlossen.
• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Grades, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren COVID-19 (n=12; 27%), Kontusion (n=12 [27%]), Neutropenie (n=12 [27%]), Diarrhö (n=11 [24%]), Übelkeit (n=11 [24%]) und Müdigkeit (n=11 [24%]).
• Neutropenie war die häufigste TEAE des Grades ≥3 (n=9 [20%]).
• Es traten keine Fälle von TLS oder Vorhofflimmern auf;
• keine TEAEs führten zu Tod, Abbruch oder Dosisreduktion.
• Sonro-Dosisunterbrechungen traten bei 14 Patienten für eine mediane Dauer von 7 Tagen auf, am häufigsten aufgrund von COVID-19 (n=7).

Behandlungsresultate:

• Bei 32 Patienten mit auswertbarem Ansprechen in allen Dosisstufen betrug die ORR 97 % (31/32; 1 Patient [40 mg] hatte SD), und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) lag bei 50 % (40 mg, n=1 [25 %]; 80 mg, n=4 [50 %]; 160 mg, n=4 [67 %]; 320 mg, n=5 [56 %]; 640 mg, n=2 [40 %]).
• Die mediane Zeit bis zur CR betrug 9,8 Monate (Spanne: 5,5-18,2 Monate).
• Von 4 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte und die zuvor mit BTKi behandelt worden waren, erreichten 3 eine PR (n=2) oder CR (n=1).
• Alle mit sonro +zanu (160 mg, 320 mg oder 640 mg) behandelten Patienten, die Woche 48 erreichten, erreichten uMRD4 (Abbildung).
• Die Behandlung wird bei allen Patienten fortgesetzt, mit Ausnahme von 1 Patienten in der 40-mg-Kohorte, der die Behandlung aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung abbrach.

Fazit:

Die Wirksamkeit der sonro + zanu-Kombinationstherapie ist laut den Studienautoren ermutigend, mit einer ORR von 97 % und tiefem Ansprechen, einschließlich uMRD, bei Patienten mit R/R CLL/SLL. Diese Kombination hat in allen getesteten Dosisstufen ein verträgliches Sicherheitsprofil gezeigt.

e-Poster Abstract: P1836 RISK OF HYPERTENSION IN PATIENTS WITH CLL/SLL WHO PARTICIPATED IN ALPINE: A POST HOC ANALYSIS

Unter Zanubrutinib seltener Antihypertonie-Behandlung

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren sind laut den Studienautoren eine wichtige therapeutische Option für Patienten mit CLL/SLL. Der BTK-Inhibitor der ersten Generation, Ibrutinib, ist mit einem erhöhten Risiko für Bluthochdruck verbunden. Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der die BTK-Besetzung maximieren und die Toxizität mit weniger Off-Target-Effekten minimieren soll. In einer Post-Hoc-Analyse von ALPINE (NCT03734016) wurde das Risiko für die Entwicklung von Bluthochdruck in Abhängigkeit vom Beginn der Einnahme von Blutdrucksenkern (Anti-HTN) untersucht.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Die Einnahme von Anti-HTN in den Behandlungsgruppen Zanubrutinib (n=324) und Ibrutinib (n=324) wurde untersucht.
• Die Definition von Anti-HTN basierte auf der standardisierten Medikamentengruppeneinteilung; begleitende Anti-HTN wurden von einem unabhängigen Hypertonie-Spezialisten beurteilt, der gegenüber der BTK-Inhibitor-Zuweisung verblindet war.
• Die Zeit bis zur Einführung eines neuen Anti-HTN und die Zeit bis zur Hinzunahme einer neuen Klasse von Anti-HTN wurde anhand der Kaplan-Meier-Methode ermittelt.
• Vergleiche der Zeit bis zum Auftreten von Endpunkten wurden anhand des Log-Rank-Tests analysiert.

Behandlungsergebnisse:

• Zu Beginn der Studie waren die Patientencharakteristika in der Zanubrutinib- und der Ibrutinib-Gruppe im Allgemeinen ausgeglichen (mittleres Alter 66,7 vs. 67,1 Jahre; männlich, 65,1 % vs. 71,4 %; Bluthochdruck in der Vorgeschichte, 50,9 % vs. 50,0 %; Diabetes mellitus Typ 2, 10,1 % vs. 8,9 %).
• Von den Patienten, die zu Studienbeginn keine Anti-HTN erhielten, begannen 20,7 % (n=35/169) der mit Zanubrutinib und 28,7 % (n=51/178) der mit Ibrutinib behandelten Patienten während der Studie mit Anti-HTN.
• Von allen Patienten begannen weniger Patienten in der Zanubrutinib-Gruppe neue Anti-HTN (28,4 % [n=92/324] gegenüber 32,4 % [n=105/324]) und die Anti-HTN wurden später eingeleitet (Hazard Ratio [HR], 0,77; P-Wert=.071).
• Außerdem begannen statistisch gesehen weniger Patienten im Zanubrutinib-Arm als im Ibrutinib-Arm mit Anti-HTN einer neuen Klasse (24,1 % [n=78/324] gegenüber 29,3 % [n=95/324]) und die Anti-HTN wurden später begonnen (HR, 0,72; P-Wert=.034).
• Die Ereignisraten für die Einführung eines neuen Anti-HTN oder einer neuen Klasse von Anti-HTN waren in der Zanubrutinib-Gruppe im Vergleich zur Ibrutinib-Gruppe zu jedem Zeitpunkt durchweg niedriger (Tabelle).

Fazit:

In der ALPINE-Studie wurde laut den Studienautoren bei Patienten mit CLL/SLL im Zanubrutinib-Arm seltener ein neues Anti-HTN oder eine neue Klasse von Anti-HTN eingesetzt als im Ibrutinib-Arm. Die Einführung von Anti-HTN erfolgte unter Ibrutinib früher als unter Zanubrutinib. Diese Ergebnisse sollten bei der Einleitung einer BTK-Inhibitor-Therapie bei Patienten mitCLL/SLL, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, berücksichtigt werden.

Abstract: S157 PRELIMINARY EFFICACY AND SAFETY OF THE BRUTON TYROSINE KINASE(BTK) DEGRADER BGB-16673 IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY(R/R) CLL/SLL: RESULTS FROM THE PHASE 1 BGB-16673-101 STUDY

Erträgliches Sicherheitsprofil und antitumorale Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten

BGB-16673 ist ein heterobifunktionelles kleines Molekül, das laut den Studienautoren den BTK-Abbau über Ubiquitinierung induziert und so konzipiert wurde, dass es die IMiD-Aktivität vermeidet. In präklinischen Modellen baute BGB-16673 Wildtyp-BTK und bekannte kovalente** und nicht kovalente BTK-Inhibitor-resistente Mutantenproteine ab, was zu einer Tumorregression führte. BGB-16673 wird derzeit in Phase-1-Studien untersucht. Vorliegend werden die aktuellen Ergebnisse von Patienten mit CLL/SLL beschrieben, die in den Phase-1-Teil der offenen, erstmals beim Menschen durchgeführten Studie BGB-16673-101 (NCT05006716) aufgenommen wurden.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Teilnahmeberechtigt** sind Patienten mit R/R CLL/SLL (≥2 vorherige Therapien), einem ECOG-Performance-Status von 0-2 und ausreichender Endorganfunktion.
• In den USA, der EU und Australien müssen die Patienten zuvor einen kovalenten BTK-Inhibitor (cBTKi) erhalten haben.
• BGB-16673 wurde einmal täglich oral in 28-tägigen Zyklen verabreicht.
• Es war eine Dosiseskalation nach einem optimalen Bayes'schen Intervalldesign mit 6 Dosisstufen (50-600 mg einmal täglich) geplant.

BehandluBaselinengsresultate:

• Es waren 42 Patienten mit CLL eingeschlossen (mittleres Alter 70 Jahre [Spanne 50-91]) und 39 wurden behandelt (50 mg [n=1]; 100 mg [n=5]; 200 mg, [n=15]; 350 mg, [n=14]; 500 mg, [n=4]).
• Bei den behandelten Patienten betrug die mittlere Anzahl früherer Therapien 4 (Spanne 2-8), darunter cBTKis (n=37; 95%), BCL2-Inhibitoren (n=34; 87%) und nichtkovalente BTK-Inhibitoren (ncBTKis; n=10; 26%).
• Von den getesteten Patienten wiesen 54 % (20/37) eine del(17p)- und/oder TP53-Mutation auf, 87 % (27/31) hatten eine nicht mutierte IGHV, und 43 % (12/28) hatten ≥3 karyotypische Anomalien.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,3 Monate (Spanne: 0,1-16,7).

Verträglichkeit:

• Eine DLT trat bei einem Patienten mit 200 mg auf (makulopapulöser Ausschlag der Stufe 3 an Tag 27; nach einer 5-tägigen Dosisunterbrechung wurde die zugewiesene Dosis bei anhaltendem Ausschlag der Stufe 1 wieder aufgenommen).
• Die MTD wurde nicht erreicht.
• Die häufigsten TEAEs waren Prellungen (31%; kein gr ≥3), Müdigkeit (31%; kein gr ≥3), Durchfall (26%; kein gr ≥3) und Neutropenie (23%; gr ≥3, 18%).
• Ein Patient (500 mg) hatte eine TEAE von gr 3 Bluthochdruck.
• Es wurde kein Vorhofflimmern beobachtet.
• Bei zwei Patienten traten TEAEs auf, die zum Tod führten (septischer Schock und Lungenentzündung); keine davon wurde als behandlungsbedingt angesehen.
• Zwei weitere Patienten hatten TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten (Subduralblutung und Schilddrüsenkrebs).
• Bei einem Patienten wurde die Dosis aufgrund einer Arthralgie der Stufe 2 reduziert.
• Fünfunddreißig von 39 Patienten (90 %) setzen die Therapie fort (4 Abbrüche: Fortschreiten der Krankheit [n=1], UEs [n=3]).

Behandlungsresultate:

• Bei 24 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, betrug die ORR 67 %, wobei alle bis auf 1 Patienten weiter ansprachen.
• Das Ansprechen wurde bei der niedrigsten Dosis, bei Patienten, die zuvor mit einem cBTKi (n=16) und einem ncBTKi (n=2) behandelt wurden, sowie bei Patienten mit und ohne BTK-Mutation beobachtet (Abbildung).

Fazit:

Erste Daten aus dieser laufenden Studie mit dem neuartigen BTK-Degrader BGB-16673 zeigen laut den Studienautoren ein erträgliches Sicherheitsprofil und eine antitumorale Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit CLL/SLL, einschließlich solcher mit BTK-Inhibitor-resistenten Mutationen.