Myeloproliferative neoplasms

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S218 UPDATED LONG-TERM RESULTS FROM THE PHASE 2 REVIVE STUDY INVESTIGATING THE HEPCIDIN MIMETIC RUSFERTIDE IN POLYCYTHEMIAVERA PATIENTS (PTS): HEMATOCRIT CONTROL AND THERAPEUTIC PHLEBOTOMY (TP) FREQUENCY
Abstract: S219 JAK2V617F MOLECULAR RESPONSE CORRELATES WITH EVENT-FREE SURVIVAL IN AN EARLY POLYCYTHEMIA VERA POPULATION
Abstract: S221 SAFETY AND EFFICACY OF PELABRESIB IN COMBINATION WITH RUXOLITINIB FOR JAK INHIBITOR TREATMENT-NAÏVE PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: LATEST DATA FROM THE PHASE 3 MANIFEST-2 STUDY
Abstract: S222 EFFICACY AND SAFETY OF NAVITOCLAX IN COMBINATION WITH RUXOLITINIB VERSUS RUXOLITINIB PLUS PLACEBO IN PATIENTS WITH UNTREATED MYELOFIBROSIS IN THE PHASE 3 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND TRANSFORM-1 STUDY
Abstract: S223 ELRITERCEPT (KER-050) DEMONSTRATED POTENTIAL TO TREAT MYELOFIBROSIS AND MITIGATE RUXOLITINIB-ASSOCIATED CYTOPENIAS IN THE PHASE 2 RESTORE TRIAL
Abstract: S224 AVAPRITINIB IN PATIENTS WITH ADVANCED SYSTEMIC MASTOCYTOSIS (ADVSM): EFFICACY AND SAFETY ANALYSIS FROM THE PHASE 2 PATHFINDER STUDY WITH 3-YEAR FOLLOW-UP

Kristen Pettit, Andrew Kuykendall, Ellen Ritchie, et al.

Abstract: S218 UPDATED LONG-TERM RESULTS FROM THE PHASE 2 REVIVE STUDY INVESTIGATING THE HEPCIDIN MIMETIC RUSFERTIDE IN POLYCYTHEMIAVERA PATIENTS (PTS): HEMATOCRIT CONTROL AND THERAPEUTIC PHLEBOTOMY (TP) FREQUENCY

Rusfertide in Kombination mit TP mit oder ohne CRT: Langfristige, dauerhafte Kontrolle des Hkt und verringerter Bedarf an TP

Die Ergebnisse der REVIVE-Studie der Phase 2 (NCT04057040) zeigten laut den Studienautoren, dass Rusfertide den Placebo-Werten überlegen war, wenn es darum ging, den mittleren Hämatokritwert (Hct) von PV-Patienten während einer 12-wöchigen randomisierten Wartezeit unter 45 % zu senken (Kremyanskaya M, et al. EHA2023; Abstract LB2710). In der REVIVE-Studie sorgte Rusfertide auch für eine langfristige Hkt-Kontrolle bei Patienten mit PV (Ritchie EK, et al., Blood 2023; 142 [Supplement 1]:745).

Hier werden aktualisierte Langzeitergebnisse von REVIVE vorgestellt, einschließlich der Daten von Patienten, die Rusfertide seit≥3 Jahren erhalten haben.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

In Teil 1 (Wochen 1-29) wurde Rusfertid (subkutane Injektion) in einer Dosierung von 20 mg einmal wöchentlich verabreicht und für jeden Patienten so titriert, dass der Hkt (<45%) kontrolliert werden konnte.
In Teil 2 (Wochen 29-41; verblindete randomisierte Entzugsphase) wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder weiterhin Rusfertide oder ein entsprechendes Placebo.
Randomisierte Patienten durften an der offenen Verlängerungsphase (OLE) der Studie (Teil 3) teilnehmen.
In Teil 3 ist es den Prüfärzten gestattet, die Dosis der zytoreduktiven Therapie (CRT) anzupassen, um das Blutbild oder die PV-Symptome zu kontrollieren.

Behandlungsresultate:

In Teil 1 wurden 70 Patienten eingeschlossen, 59 wurden in Teil 2 randomisiert, und 58 Patienten wurden in Teil 3 weiterbehandelt (1 Patient entwickelte eine akute myeloische Leukämie und brach die Behandlung in Teil 2 ab).
Bis zum 2. Januar 2024 erhielten 44 (62,9 %), 20 (28,6 %) und 8 (11,4 %) Patienten Rusfertide für ≥2, 2,5 bzw. ≥3 Jahre.
In Teil 3 lag das mittlere Alter (Bereich) der Patienten bei 57 Jahren (27-77 Jahre); die Mehrheit war männlich (70,7 %) und hatte eine Hochrisikoerkrankung (51,7 %).
Von den Patienten, die in Teil 3 weiterbehandelt wurden, wurden 55,2 % mit TP allein und 44,8 % mit TP und CRT behandelt.
Vor der Aufnahme in die Studie lag die geschätzte durchschnittliche (mittlere) Aderlassrate (EAPR) bei den Patienten, die an Teil 3 teilnahmen, bei 8,7/Jahr (Abbildung).
In Teil 1 betrug die EAPR <1,0/Jahr bei den Patienten, die Rusfertide erhielten.
In Teil 2 (randomisierte Wartezeit) betrug die EAPR <1,0/Jahr und 6,0/Jahr in der Rusfertid- bzw. Placebogruppe.
In Teil 3 (OLE) lag die EAPR bei <1,0/Jahr.
Die Patienten, die an Teil 3 teilnahmen, verbrachten im Median 92,4 % ihrer Zeit zwischen Woche 1 und Zyklus 20 mit einem Hkt <45 %.
In Teil 3 betrug die mittlere (Standardabweichung [SD]) wöchentliche Durchschnittsdosis von Rusfertid 42,8 (20,2) mg;
24,1 % der Patienten erhielten eine wöchentliche Durchschnittsdosis von 20 bis <30 mg Rusfertid, 17,2 % erhielten eine wöchentliche Durchschnittsdosis von 30 bis <40 mg Rusfertid und 20,7 % erhielten eine wöchentliche Durchschnittsdosis von 40 bis <50 mg Rusfertid.
Die Thrombozytenzahl stieg innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Rusfertid-Therapie um etwa 30 % gegenüber dem Ausgangswert an; die mittlere Thrombozytenzahl stabilisierte sich dann im Laufe der Zeit.
Die mittlere Leukozytenzahl blieb während der gesamten Studie stabil.

Verträglichkeit:

Insgesamt waren die häufigsten (≥20%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) Reaktionen an der Injektionsstelle (87,1%), Müdigkeit (32,9%), Pruritus (28,6%), COVID-19 (27,1%), Arthralgie (25,7%), Schwindel (25,7%), Kopfschmerzen (22,9%), Übelkeit (22,9%) und Anämie (21,4%).
TEAEs des Grades 3 traten bei 24,3 % der Patienten auf.
Es gab keine TEAEs der Grade 4 oder 5.
Während der Studie traten fünf thrombotische Ereignisse (TEs) auf; alle 5 TEs traten bei Hochrisikopatienten auf.

Fazit:

In der REVIVE-Studie sorgte Rusfertide in Kombination mit TP mit oder ohne CRT laut den Studienautoren für eine langfristige, dauerhafte Kontrolle des Hkt und verringerte den Bedarf an TP im Vergleich zum Zeitraum vor der Studie. REVIVE-Patienten sind berechtigt, in die offene Phase-2-Erweiterungsstudie THRIVE (NCT06033586) überzugehen, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Rusfertide weiter untersucht wird. Die randomisierte Phase-3-Studie VERIFY (NCT05210790) läuft ebenfalls, um Rusfertide im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit PV zu untersuchen.

Jean-Jacques Kiladjian, Christoph Klade, Pencho Georgiev, et al.

Abstract: S219 JAK2V617F MOLECULAR RESPONSE CORRELATES WITH EVENT-FREE SURVIVAL IN AN EARLY POLYCYTHEMIA VERA POPULATION

Peginterferon alfa-2b: Depletion von JAK2V617F-mutierten Zellen verbessert EFS bei Patienten mit PV im Frühstadium wirksam

Die klonale Expansion von JAK2V617F-mutierten hämatopoetischen Stammzellen liegt laut den Studienautoren fast allen Fällen von Polyzythämie vera (PV) zugrunde. Jüngste prospektive Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Verringerung der Belastung durch das JAK2V617F-Allel ein Hauptziel der PV-Behandlung sein könnte, um den Krankheitsverlauf zu modifizieren, da das molekulare Ansprechen (MR) mit einem verlängerten ereignisfreien und Gesamtüberleben bei Patienten mit Hochrisiko-PV mit Hydroxyharnstoff-Resistenz/-Intoleranz korreliert (Harrison et al, JCO 2023). In den PROUD-PV/CONTINUATION-PV-Studien wurden das ereignisfreie Überleben (EFS) und die MR in einer frühen PV-Population bewertet, die Patienten aller Risikostufen umfasste, die neu diagnostiziert wurden und/oder nicht resistent gegen Hydroxyharnstoff waren. Hier untersuchen wir die Beziehung zwischen diesen Ergebnissen. Es sollte untersucht werden, ob das EFS, das in den Phase-3-Studien PROUD-PV/CONTINUATION-PV über einen Zeitraum von ≥6 Jahren ausgewertet wurde, mit MR in Verbindung steht.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract)::

In PROUD-PV wurden Patienten mit PV, die seit <3 Jahren zytoreduktions-naiv oder mit Hydroxyharnstoff (HU) vorbehandelt (aber nicht resistent/intolerant) waren, im Verhältnis 1:1 auf Peginterferon alfa-2b oder eine Kontrollbehandlung (HU) randomisiert, stratifiziert nach Alter (≤60 Jahre oder >60), vorheriger Thrombose und HU-Vorbehandlung.

Nach einem Jahr wurden die Patienten in die CONTINUATION-PV überführt; die Patienten im Kontrollarm erhielten HU oder die beste verfügbare Behandlung (BAT).

Behandlungsresultate:

Insgesamt wurden 169 Patienten analysiert: 95 erhielten Peginterferon alfa-2b und 74 HU/BAT.
In beiden Gruppen war das mittlere Alter ≤60 Jahre und die mittlere Dauer seit der Diagnose der PV betrug <2 Monate.
Risikoereignisse traten bei 5 Patienten im Peginterferon alfa-2b-Arm über eine mediane Behandlungsdauer von 6,3 Jahren und bei 12 Patienten im HU/BAT-Arm über eine mediane Behandlungsdauer von 6,0 Jahren auf.
Die Analyse der gesamten Kohorte zeigte, dass die Überlebenszeit bei Patienten, die bei der letzten verfügbaren Beurteilung eine MR hatten, signifikant verlängert war (Log-Rank-Test p=0,01; Abb. 1).
Der Anteil der Patienten, bei denen Risikoereignisse auftraten, betrug 3,8 % bei den Patienten mit MR zum letzten Zeitpunkt, verglichen mit 15,7 % bei den Patienten ohne MR zum letzten Zeitpunkt (p=0,02).
Der gleiche Trend wurde innerhalb der einzelnen Behandlungsgruppen beobachtet: Bei den mit Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten traten Risikoereignisse bei 3,3 % der Patienten mit MR im Vergleich zu 8,8 % der Patienten ohne MR zum letzten Untersuchungszeitpunkt auf, in der Kontrollgruppe bei 5,9 % bzw. 20,0 %.
Bei Anwendung eines Modells, das die quantitative JAK2V617F-Allelbelastung und deren Veränderungen im Laufe der Zeit berücksichtigte, betrug die Hazard Ratio für Risikoereignisse 1,042 (p=0,0001), was einem Anstieg von 4,2 % für einen 1 %igen Unterschied in der Allelbelastung entspricht.
Dementsprechend würde eine 10 % höhere Allellast das Risiko für das Auftreten von Risikoereignissen um etwa 50 % erhöhen (1,04210=1,509).
Wichtig für die Autoren ist, dass die mit Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten in der Ro-Gruppe signifikant mehr Zeit in der MR verbrachten als die Patienten in der Kontrollgruppe (medianer kumulativer Anteil der Zeit in der MR: 66,7 % vs. 8,4 %; p=0,01), was die höhere Wahrscheinlichkeit des Überlebens in der Ro-Gruppe mit Peginterferon alfa-2b im Vergleich zur BAT/HU-Gruppe bestätigt, über die bereits berichtet wurde (p=0,04).

Fazit:

Die Depletion von JAK2V617F-mutierten Zellen verbessert laut den Studienautoren das ereignisfreie Überleben bei Patienten mit PV im Frühstadium und kann mit Peginterferon alfa-2b wirksam erreicht werden.

Raajit K Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk, et al.

Abstract: S221 SAFETY AND EFFICACY OF PELABRESIB IN COMBINATION WITH RUXOLITINIB FOR JAK INHIBITOR TREATMENT-NAÏVE PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: LATEST DATA FROM THE PHASE 3 MANIFEST-2 STUDY

Ergebnisse unterstützen einen möglichen Paradigmenwechsel hin zu einer Kombinationstherapie für MF

Pelabresib (PELA) ist laut den Studienautoren ein oral zu verabreichender, niedermolekularer BET-Inhibitor, der die Expression von Genen verringern soll, die an MF beteiligt sind. MANIFEST-2, eine globale, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von PELA + Ruxolitinib (PELA+RUX) im Vergleich zu Placebo + RUX (PBO+RUX) bei JAKi-Behandlungs-naiven Patienten (pts) mit MF.

Studiendesign (NCT04603495, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In Frage kommende Patienten hatten einen DIPSS-Score ≥ INT-1, eine Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹ /L, ein Milzvolumen ≥450 cm³ , ≥2 Symptome mit einem Durchschnittsscore ≥3 oder einen Gesamtsymptomscore (TSS) ≥10 (MFSAF v4.0), eine periphere Blastenzahl <5% und einen ECOG PS ≤2.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. PELA oder PBO wurde verabreicht (QD für 14 aufeinanderfolgende Tage von 21) mit RUX (BID für 21 Tage [1 Zyklus]).
Primärer Endpunkt war eine Verringerung des Milzvolumens um ≥35% gegenüber dem Ausgangswert (BL) (SVR35) in Woche (Wk) 24.

Behandlungsergebnisse:

Es wurden 430 Patienten randomisiert. Bei Woche 24 hatten 65,9 % (141/214) bzw. 35,2 % (76/216) (p<0,001) der Patienten ein SVR35-Ansprechen in den PELA+RUX- bzw. PBO+RUX-Armen.
80,4% (172/214) vs. 50,0% (108/216) der Responder erreichten zu jedem Zeitpunkt ein SVR35-Ansprechen;
80% (137/172) vs. 63% (68/108) der Responder erreichten bei der Untersuchung nach Woche 12 ein SVR35-Ansprechen;
83,7% (144/172) vs. 79,6% (86/108) behielten das Ansprechen beim Cut-off bei.
Die mittlere Veränderung der absoluten TSS betrug -15,99 (SE 1,028) gegenüber -14,05 (SE 0,986) (p=0,0545), und die TSS50 betrug 52,3% (112/214) gegenüber 46,3% (100/216) (p=0,216) bei Woche 24.
Der Unterschied zwischen PELA+RUX (40,2 % [86/214]) und PBO+RUX (18,5 % [40/216]) bei den Patienten, die sowohl SVR35 als auch TSS50 erreichten, war doppelt so groß.
Eine Hb-Antwort trat bei 10,7 % (23/214) gegenüber 6,0 % (13/216) der Patienten auf, wobei die Unterschiede in den mittleren Hb-Werten nach 48 Wochen bestehen blieben.
Bei Patienten mit Anämie (Hb BL <10 g/dL) trat eine Hb-Antwort bei 16,4 % (11/67) gegenüber 14,1 % (10/71) auf.
Insgesamt 30,8 % (66/214) gegenüber 39,8 % (86/216) der Patienten benötigten in den ersten 24 Wochen eine Erythrozytentransfusion.
Eine Verbesserung des BMF um ≥1 Grad trat bei 38,5% (40/104) gegenüber 24,2% (24/99) der Patienten auf (Odds Ratio 2,09; p=0,019).

Verträglichkeit:

Von 426 Patienten, die auf ihre Sicherheit hin untersucht wurden, waren die häufigsten behandlungsbedingten SARs (≥20%) in den PELA+RUX vs. PBO+RUX-Armen Anämie (43,9% vs. 55,6% [Grad ≥3, 23.1% vs. 36,4%]), Thrombozytopenie (32,1% vs. 23,4% [9% vs. 5,6%]), verminderte Thrombozytenzahl (20,8% vs. 15,9% [4,2% vs. 0,9%]) und Durchfall (23,1% vs. 18,7% [0,5% vs. 1,4%]).
Die aktualisierten Ergebnisse werden auf dem Kongress vorgestellt.

Fazit:

PELA+RUX reduzierte laut den Studienautoren signifikant und dauerhaft die Splenomegalie, mit einem Trend zu reduziertem TSS, und verbesserte die Anämie und BMF bei Woche 24 im Vergleich zu PBO+RUX bei JAKi-Behandlungs-naiven Patienten mit MF, was die Hauptmerkmale von MF anspricht. Die Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren einen möglichen Paradigmenwechsel hin zu einer Kombinationstherapie für MF. CH und JM trugen gleichermaßen bei.

Naveen Pemmaraju, Adam Mead, Tim C. P. Somervaille, et al.

Abstract: S222 EFFICACY AND SAFETY OF NAVITOCLAX IN COMBINATION WITH RUXOLITINIB VERSUS RUXOLITINIB PLUS PLACEBO IN PATIENTS WITH UNTREATED MYELOFIBROSIS IN THE PHASE 3 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND TRANSFORM-1 STUDY

NAV+RUX mit einer zweifachen Verbesserung der SVR35W24 im Vergleich zu PBO+RUX

Navitoclax (NAV) ist ein oral verfügbarer Inhibitor der anti-apoptotischen Proteine der B-Zell-Lymphom 2 (BCL-2)-Familie (BCL-XL, BCL-2 und BCL-W). In Kombination mit dem JAKi Ruxolitinib (RUX) hat NAV laut den Studienautoren eine signifikante Aktivität gezeigt, die Fähigkeit, die Varianz-Allel-Frequenz (VAF) zu reduzieren und die Tiefe des Ansprechens bei Patienten mit MF zu verbessern. Hier werden aktualisierte Daten aus der bereits vorgestellten laufenden Phase-3-Studie TRANSFORM-1 (NCT04472598) vorgestellt.

Vorliegend die Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von NAV+RUX im Vergleich zu Placebo (PBO)+RUX bei JAK2i-naiven Erwachsenen mit MF.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

An TRANSFORM-1 nahmen Erwachsene mit JAKi-naivem MF mit mittlerem Risiko (INT-2) oder hohem Risiko gemäß DIPSS+, mit messbarer Splenomegalie und ECOG Performance Score ≤2 teil.
Die Patienten erhielten entweder PBO oder NAV in einer Anfangsdosis von 200 mg/Tag (wenn die Thrombozytenzahl [PLT] >150 × 10⁹/L) oder 100 mg eskaliert auf 200 mg/Tag (wenn die PLT ≤150 × 10⁹/L), plus RUX in der angegebenen Dosis.

Behandlungsresultate:

Bei Redaktionsschluss waren 252 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 20,3 Monaten (Bereich 0,0-35,3) eingeschlossen; die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten NAV+RUX (n=125) oder PBO+RUX (n=127).
Die demografischen Daten waren in beiden Gruppen ähnlich: >80 % der Patienten hatten ein INT-2-Risiko und fast 50 % eine HMR-Mutation.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht: 63% (n=79) in der NAV+RUX-Gruppe erreichten SVR35W24 gegenüber 32% (n=40) in der PBO+RUX-Gruppe (P<0,0001).
Ein ähnlicher Trend wurde in allen Untergruppen beobachtet, wenn man die Patienten betrachtet, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie SVR35 erreichten (Abbildung).
SVR35 wurde zu einem beliebigen Zeitpunkt von 77 % (n=96) unter NAV+RUX gegenüber 43 % (n=55) unter PBO+RUX erreicht.
Andere Endpunkte im NAV+RUX-Arm bzw. im PBO+RUX-Arm: SVR35w24 bei Patienten mit HMR war 59% (35/59) vs. 41% (22/54); Hämoglobinreaktion war 34% (n=43) vs. 28% (n=35); VAF-Reduktion (≥20% insgesamt, zu jedem Zeitpunkt) war 57% (67/118) vs. 42% (51/121).
Die mittlere Veränderung des TSS gegenüber dem Ausgangswert bei Woche 24 und die Veränderung des TSS um ≥-10 Punkte unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen.
Die Veränderungen bei Müdigkeit und körperlicher Leistungsfähigkeit waren bei Woche 24 zwischen den Gruppen numerisch vergleichbar.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>30 % der Patienten, die NAV+RUX erhielten) waren Thrombozytopenie, Anämie, Diarrhö und Neutropenie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 28 % der Patienten unter NAV+RUX und bei 38 % unter PBO+RUX auf.

Fazit:

Bei JAKi-naiven Patienten mit MF führte NAV+RUX laut den Studienautoren zu einer zweifachen Verbesserung der SVR35W24 im Vergleich zu PBO+RUX, trotz schlechter prognostischer Faktoren. Ein ähnlicher Trend bei der SVR35 zugunsten von NAV+RUX wurde in allen Untergruppen zu jedem Zeitpunkt der Studie beobachtet. Die Raten der Hämoglobinreaktion und der VAF-Reduktion waren bei den mit NAV+RUX behandelten Patienten höher. Die PRO-Endpunkte deuten auf eine ähnliche Auswirkung auf Symptome und körperliche Funktionsfähigkeit hin. Die Rate der schwerwiegenden Nebenwirkungen war in der NAV+RUX-Gruppe niedriger. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Claire Harrison, Lynette Chee, David Ross, et al.

Abstract: S223 ELRITERCEPT (KER-050) DEMONSTRATED POTENTIAL TO TREAT MYELOFIBROSIS AND MITIGATE RUXOLITINIB-ASSOCIATED CYTOPENIAS IN THE PHASE 2 RESTORE TRIAL

Elritercept allgemein gut verträglich, mit Potenzial verschiedene Aspekte von MF erfolgreich zu behandeln

Elritercept ist laut den Studienautoren eine modifizierte Aktivinrezeptor-Typ-IIA-Ligandenfalle, die zur Hemmung ausgewählter Liganden der TGF-β-Superfamilie (Aktivine A&B, GDFs 8&11) entwickelt wurde, um ineffektive Hämatopoese zu behandeln. Das Potenzial von Elritercept zur Behandlung von MF und Ruxolitinib-assoziierten Zytopenien wird in der Phase-2-Studie RESTORE untersucht. RESTORE (NCT05037760) untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit, PK/PD und Wirksamkeit von Elritercept mit oder ohne Ruxolitinib bei Teilnehmern mit MF und Anämie, entweder Hämoglobin (Hgb) <10 g/dL oder transfusionsabhängig (TD; ≥6U/12W und ≥1 Transfusion innerhalb von 4W vor Beginn der Behandlung mit Elritercept).

Teil 1 umfasste eine Eskalation über 4 Elritercept-Dosen (0,75-4,5 mg/kg), die subkutan alle (Q)4W als Monotherapie (Arm A) oder in Kombination mit Ruxolitinib (Arm B) verabreicht wurden.
Teil 1 diente der Ermittlung der empfohlenen Dosis für Teil 2 (RP2D) und der Auswertung vorläufiger Daten.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Ausgangsdaten und Sicherheitsdaten werden für Teilnehmer präsentiert, die ≥1 Dosis Elritercept erhalten haben.
PD- und Wirksamkeitsdaten werden für 0,75-3,0 mg/kg dargestellt, da die Daten für 4,5 mg/kg begrenzt waren.
Für 12W-Endpunkte werden nur Daten für auswertbare Teilnehmer (konsekutive 12W-Daten nach der Baseline) dargestellt.
Die Analysen umfassen Daten aus beiden Armen, sofern nicht anders angegeben.

Behandlungsresultate:

In Teil 1 (N=41) waren 15 Teilnehmer (37%) TD. Eine Splenomegalie (Milzvolumen ≥450 cm3) und Symptome (Gesamtsymptom-Score [TSS] ≥10) waren bei 23 (70%) bzw. 29 (71%) Teilnehmern zu Beginn der Studie vorhanden.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die bei ≥15% beobachtet wurden, waren Durchfall (22%), Thrombozytopenie (17%) sowie Müdigkeit, Asthenie und Pyrexie (jeweils 15%).
Bei einem Teilnehmer kam es zu einem asymptomatischen Hgb-Anstieg, der eine Dosisreduktion erforderlich machte und somit eine dosislimitierende Toxizität (DLT) darstellte.
Es wurden keine weiteren DLTs beobachtet, und die für beide Arme gewählte RP2D betrug 3,75 mg/kg mit der Option einer Aufwärts-Titration auf 5,0 mg/kg Q4W, was mit der RP2D in einer laufenden Studie zu myelodysplastischen Neoplasmen übereinstimmt.
Die Erythropoese wurde bei Teilnehmern ohne TD (n=19) untersucht, um eine Beeinflussung durch Transfusionen auszuschließen.
Es wurden anhaltende Anstiege des Hgb (Abb. A) und allgemein dosisabhängige Anstiege des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR; Marker der Erythropoese), der Retikulozyten und des Hgb (Abb. B) beobachtet.
Der mittlere 12W-Hgb-Wert stieg bei 7 von 13 (54 %) auswertbaren Teilnehmern um ≥1 g/dL.
Von 13 auswertbaren TD-Teilnehmern wurde die 12W-Transfusionslast bei 5 (38 %, Ausgangswert 6-15U/12W) um ≥50 % reduziert.
In einer breiteren Auswertung von 21 Teilnehmern mit einer Transfusionsbelastung von ≥3U/12W (13 TD, 8 Nicht-TD) wurde bei 15 (71%) eine Reduktion beobachtet, darunter 2 Nicht-TD-Teilnehmer (Baseline 5-9U/12W), die ≥12W transfusionsfrei waren.
Die W24-Milz und die TSS-Reduktion waren bei 7 bzw. 12 Teilnehmern auswertbar. Vier (57 %) hatten eine verringerte Milzgröße (-48 % bis -11 %), 8 (67 %) eine verringerte TSS (-56 % bis -7 %) und 1 Teilnehmer hatte eine dreifaktorielle Reaktion (Anämie, Milz, TSS; Abb. C).

Fazit:

Diese Daten aus RESTORE deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Elritercept im Allgemeinen gut vertragen wurde und das Potenzial hat, verschiedene Aspekte von MF zu behandeln. Verbesserungen des Hgb-Wertes und der Transfusionsbelastung bei gleichzeitiger Erhaltung der Thrombozyten zeigen, dass Elritercept das Potenzial hat, die ineffektive Hämatopoese zu beheben und die mit MF und Ruxolitinib verbundenen Zytopenien zu behandeln. Die Daten belegen auch das Potenzial von Elritercept, die Milz zu verkleinern und die Symptome zu verbessern. Es wird eine aktualisierte Analyse vorgestellt, die Daten aus den Kohorten mit einer Dosierung von 4,5 mg/kg sowie aus den Kohorten, die Elritercept am RP2D erhalten, umfasst.

Andreas Reiter, Jason Gotlib, Deepti Radia, et al.

Abstract: S224 AVAPRITINIB IN PATIENTS WITH ADVANCED SYSTEMIC MASTOCYTOSIS (ADVSM): EFFICACY AND SAFETY ANALYSIS FROM THE PHASE 2 PATHFINDER STUDY WITH 3-YEAR FOLLOW-UP

Avapritinib mit anhaltend tiefem und dauerhaftem Ansprechen und günstigem Nutzen-Risiko-Profil

AdvSM ist laut den Studienautoren eine seltene klonale hämatologische Neoplasie, die in ~95% der Fälle durch die KIT D816V-Mutation angetrieben wird. Sie umfasst aggressive SM (ASM), SM mit einer assoziierten hämatologischen Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL). Avapritinib, ein hochselektiver KIT-D816V-Inhibitor, zeigte in der Phase-1-Studie EXPLORER (NCT02561988) und in Zwischenanalysen der Phase-2-Studie PATHFINDER (NCT03580655) bei erwachsenen Patienten mit AdvSM ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen unabhängig vom Subtyp oder einer vorherigen systemischen Therapie (PST), was zur Zulassung in den USA und Europa führte. Hier wird über die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit der PATHFINDER-Population mit 3-Jahres-Follow-up berichtet.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene mit zentral bestätigter AdvSM

Behandlungsresultate:

Bei Redaktionsschluss hatten 107 Patienten mit AdvSM (20% ASM, 66% SM-AHN und 14% MCL) Avapritinib 200 mg (n=105) oder 100 mg (n=2) einmal täglich eingenommen.
Das Durchschnittsalter (Spanne) lag bei 68 Jahren (31-88), 58% waren männlich, und 26% hatten den ECOG-Performance-Status 2 oder 3; 64% hatten ≥1 PST erhalten.
Die mediane ORR (95% CI) bei den 83 mIWG-MRT-ECNM-Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrug 73% (63-83), 87% (69-96) bei den therapienaiven Patienten und 66% (52-79) bei den PST-Patienten.
Bei allen Subtypen wurden ähnliche Ansprechraten beobachtet.
Eine hohe Rate an kompletten Remissionen/kompletten Remissionen mit teilweiser hämatologischer Erholung (29 %) wurde bei RE-Patienten beobachtet und war bei therapienaiven Patienten doppelt so hoch (43 %) wie bei PST-Patienten (21 %; Tabelle).
Ein Fortschreiten der Erkrankung wurde bei 18/107 (17 %) Patienten nur in der AHN-Untergruppe festgestellt.
In der SM-Komponente wurde keine Progression beobachtet.
In der Sicherheitspopulation (n=107) betrug die mediane Behandlungsdauer (Bereich) 33,2 Monate (0,2-56,4).
Die mediane DOR und PFS wurden bei den RE-Patienten nicht erreicht (NR).
Das mediane OS war unabhängig von Subtyp oder PST NR.
Es wurden tiefgreifende Auswirkungen auf objektive Krankheitslastmessungen beobachtet, einschließlich der Beseitigung von BM-MC-Aggregaten bei 71 % der Patienten, 63 % mit einer Verringerung des KITD816V-VAF auf <1 %, 65 % mit einer Verringerung des Tryptase-Serums auf <20 ng/ml, und 80 % (43/54) hatten eine klinische Auflösung der tastbaren Milz.
Bei Patienten mit Monozytose oder Eosinophilie zu Beginn der Behandlung konnte bei 96% (26/27) und 96% (22/23) eine ≥50%ige Reduktion der Monozyten- bzw. Eosinophilenzahl erreicht werden.

Verträglichkeit:

Die häufigsten (≥25% von N=107) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren (jeder Grad; Grad ≥3) periorbitale Ödeme (41%; 6%), Thrombozytopenie (40%; 18%), periphere Ödeme (38%; 2%) und Anämie (32%; 13%).
Dosisreduzierungen, -unterbrechungen und -abbrüche aufgrund von TRAEs traten bei 76%, 63% und 13% der Patienten auf.
Seit dem letzten Datenschnitt wurden keine intrakraniellen Blutungen beobachtet. Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Fazit:

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als drei Jahren zeigten laut den Studienautoren Patienten mit AdvSM, die mit Avapritinib behandelt wurden, ein anhaltend tiefes und dauerhaftes Ansprechen mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil, unabhängig vom AdvSM-Subtyp oder der vorherigen Therapie.