Abstract: LB3440 RESULTS FROM THE RANDOMIZED PHASE 3 DREAMM-8 STUDY OFBELANTAMAB MAFODOTIN PLUS POMALIDOMIDE AND DEXAMETHASONE VSPOMALIDOMIDE PLUS BORTEZOMIB AND DEXAMETHASONE INREPALPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

DREAMM-8-Studie mit statistisch signifikantem und klinisch bedeutsamem PFS-Vorteil von BPd gegenüber PVd

Der Einsatz von Dreifach-/Vierfach-Therapien in der Erstlinienbehandlung des Multiplen Myeloms (MM) erhöht laut den Studienautoren den Bedarf an neuartigen Kombinationen beim ersten Rückfall, den Belantamab-Mafodotin (Belamaf)-Kombinationen möglicherweise erfüllen. In der DREAMM-7-Studie führte Belamaf plus Bortezomib und Dexamethason (BVd) zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und einem starken Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Daratumumab-Vd bei Patienten (PTS) mit ≥1 Vortherapie. Die Autoren berichten über die Ergebnisse der Studie DREAMM-8, in der eine andere Belamaf-Kombination (Belamaf plus Pomalidomid und Dexamethason [BPd]) getestet wurde und die ihren primären Endpunkt, das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertete PFS, bei einer vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte.

Studiendesign (NCT04484623, alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von BPd im Vergleich zur Standardbehandlung (Pomalidomid plus Bortezomib und Dexamethason [PVd]) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (RRMM), die zuvor mit Lenalidomid behandelt wurden.
• DREAMM-8 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von BPd im Vergleich zu PVd bei Patienten mit RRMM, die ≥1 vorherige Therapielinie (LOT), einschließlich Lenalidomid, erhalten haben.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 aufgeteilt auf BPd (28-Tage-Zyklen) - Belamaf 2,5 mg/kg IV (Tag 1, Zyklus 1), 1,9 mg/kg (Tag 1, Zyklus 2+) + Pomalidomid 4 mg (Tage 1-21, alle Zyklen) + Dexamethason 40 mg (Tag 1, QW, alle Zyklen)
• oder auf PVd (21-Tage-Zyklen) – Pomalidomid 4 mg (Tage 1-14, alle Zyklen) + Bortezomib 1. 3 mg/m2 SC (Tage 1, 4, 8 und 11 [Zyklen 1-8]; Tage 1 und 8 [Zyklen 9+]) + Dexamethason 20 mg (Tag vor und 1 Tag nach der Bortezomib-Dosis).

Baseline:

• Bei Datenschnitt (29. Januar 2024) wurden 155 Patienten zu BPd (medianer [Bereich] LOT, 1 [1-6]) und 147 zu PVd (medianer [Bereich] LOT, 1 [1-9]) randomisiert;
• 25 % bzw. 29 % der Patienten hatten zuvor einen Anti-CD38-Antikörper erhalten.

Behandlungsergebnisse:

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,78 Monaten (0,03-39,23 Monate) wurde das mediane PFS (95% CI) mit BPd* gegenüber 12,7 Monaten (9,1-18,5 Monate) mit PVd nicht erreicht (Hazard Ratio [HR], 0,52; 95% CI, 0,37-0,73; P<0,001);
• 12-Monats-PFS-Rate (95% CI) war 71% (63%-78%) mit BPd vs. 51% (42%-60%) mit PVd (Abbildung).
• Die objektive Ansprechrate (95 % KI) lag bei 77 % (70,0 %-83,7 %) mit BPd gegenüber 72 % (64,1 %-79,2 %) mit PVd;
• die Rate des vollständigen Ansprechens oder besser (95 % KI) lag bei 40 % (32,2 %-48,2 %) mit BPd gegenüber 16 % (10,7 %-23,3 %) mit PVd.
• Die mediane Dauer des Ansprechens (95 % KI) lag bei NR (24,9 Monate-NR) mit BPd gegenüber 17,5 Monaten (12,1-26,4 Monate) mit PVd.
• Beim OS wurde ein positiver Trend zugunsten der BPd festgestellt (HR, 0,77; 95% CI, 0,53-1,14);
• die Nachbeobachtung des OS läuft noch.

Verträglichkeit:

• In der Sicherheitsanalyse wurden unerwünschte Ereignisse (AE) in der BPd- (N=150; [beliebiger Grad, >99%; Grad 3/4, 91%]) und der PVd-Gruppe (N=145; [96%; 73%]) beobachtet.
• In der BPd-Gruppe traten bei 89 % der Patienten okuläre AEs (CTCAE) auf (Grad 3/4, 43 %), gegenüber 30 % (Grad 3/4, 2 %) in der PVd-Gruppe;
• schwerwiegende AEs (SAEs) wurden bei 63 % bzw. 45 % der Patienten gemeldet, und tödliche SAEs wurden bei 11 % der Patienten in beiden Gruppen gemeldet.
• Insgesamt brachen 15 % bzw. 12 % der Patienten im BPd- bzw. PVd-Arm die Behandlung aufgrund von SUEs ab.

Fazit:

Die DREAMM-8-Studie zeigte laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil von BPd gegenüber PVd bei RRMM mit >1 vorheriger LOT. BPd führte außerdem zu einem tieferen und dauerhafteren Ansprechen, zeigte einen günstigen OS-Trend und hatte ein überschaubares Sicherheitsprofil.

Abstract: LB3441 ELEVATED HEMOGLOBIN OF ANDEAN AYMARAS IS CAUSED BYALTERNATIVELY SPLICED NFKB1

Erstmals die schwer fassbare genetische Signatur des erhöhten Hb-Wertes der Anden-Aymaras und ihre molekulare Grundlage identifiziert

In großer Höhe haben laut den Studienautoren Tibeter und Äthiopier einen Hämoglobinwert (Hb), der mit dem auf Meereshöhe vergleichbar ist, während Andenbewohner einen höheren Hb-Wert aufweisen als Europäer, die in derselben Höhe leben. Die Autoren haben bereits festgestellt, dass die tibetische Selektion von zwei genetischen Varianten in den Genen für den Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF), EPAS1 (HIF-2a) und EGLN1 (Prolylhydroxylase 2), mit ihrem niedrigeren Hb-Wert korreliert (Science 2010, Nat Gen 2014). Ihre frühere Studie zur Ganzgenomsequenzierung von Aymara (Am J Hum Genet. 2017) identifizierte starke Selektionssignale in den Genen BRINP3, NOS2 und TBX5, die mit der kardiovaskulären Funktion und Entwicklung in Verbindung stehen, konnte aber den erhöhten Hb-Wert nicht erklären.

Studiendesign (NCT04484623, alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Die Autoren haben sich vorgenommen, genetische Signaturen für hohe Hb-Werte bei Aymara durch Transkriptomanalyse zu identifizieren.
• Sie sammelten Aymara- und europäische Proben in La Paz, Bolivien (~4.000 m). Granulozyten wurden für RNA-seq verwendet. Die Daten wurden von einem HiSeq mit 125 Cycle Paired-End Sequencing v4 generiert.
• Unterschiedliche Genexpressionsniveaus wurden mit DEseq2 bestimmt und differentiell gespleißte Exons wurden mit rMATS identifiziert.

Studienergebnisse:

• Die Autoren identifizierten 2.601 differentiell exprimierte Gene und 1.922 gespleißte Gene in Aymaras, die mit Immun-, Entzündungs- und Hypoxie-bezogenen Signalwegen in Verbindung gebracht wurden.
• Ihre cis-genetischen Regulatoren wurden als quantitative Trait-Loci für Expression und Spleißen (sQTLs) untersucht.
• Die Autoren fanden neue Transkripte, bei denen das Hexon 4 oder 5 oder beide Exons in NFKB1 (AS-NFKB1) geskippt wurden, einem Schlüsselteil des NF-kB-Signalwegs, der zur Unterdrückung des Entzündungswegs und zur Aktivierung von HIFs beiträgt.
• Sie fanden heraus, dass AS-NFKB1 ohne Exon 4 oder die Exons 4 und 5 nicht in Protein umgewandelt werden, während AS-NFKB1 mit geskipptem Exon 5 zwar in Protein umgewandelt wird, aber nur unzureichend in p50 umgewandelt und nicht korrekt in den Zellkern verlagert werden kann.
• Die AS-NFKB1-Transkripte bewirken also einen teilweisen Verlust der kanonischen NFKB1-Funktion als Suppressor von NF-kB.
• Diese AS-NFKB1-Transkripte wurden mit 5 sQTLs in Verbindung gebracht und waren in Aymara im Vergleich zu anderen Populationen angereichert.
• Unter diesen 5 sQTLs war rs230511 der am häufigsten ausgewählte Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) in Aymara.
• Die AS-NFKB1-Transkriptspiegel und das T-Allel (Aymara-angereichertes Allel) von rs230511 korrelierten positiv mit erhöhtem Hb-Wert in Aymara.
• Sie korrelierten auch mit den Transkript- und Proteinspiegeln von NF-kB-regulierten Entzündungsgenen, einschließlich Interferon gamma und Interleukin 6.
• Während eine erhöhte Entzündung die Erythropoese durch die Hochregulierung von Hepcidin unterdrückt, das ebenfalls mit den AS-NFKB1-Transkriptspiegeln korrelierte, fanden die Autoren auch heraus, dass AS-NFKB1 mit einer deutlichen Hochregulierung vieler HIF-regulierter Gene korrelierte. Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die erhöhte HIF-Transkriptionsaktivität, die zur Aymara-Erythrozytose führt, die Unterdrückung der Erythropoese durch eine erhöhte Entzündung, die durch* AS-NFKB1 moduliert wird, überwindet.

Fazit:

Die Autoren haben zum ersten Mal die schwer fassbare genetische Signatur des erhöhten Hb-Wertes der Anden-Aymaras und ihre molekulare Grundlage identifiziert. Sie zeigen den Zusammenhang zwischen NFKB1-SNPs und AS-NFKB1 bei Aymara mit erhöhten Hämoglobinwerten und verstärkten Entzündungen und klären einen Mechanismus auf, der den Verlust der NFKB1-Funktion aufgrund von AS-NFKB1. Der evolutionäre Nutzen der erhöhten Entzündung bei Aymara muss noch identifiziert werden.

Abstract: LB3438 GLOFITAMAB PLUS GEMCITABINE AND OXALIPLATIN (GLOFIT-GEMOX) FOR RELAPSED/REFRACTORY (R/R) DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL): RESULTS OF A GLOBAL RANDOMIZED PHASE III TRIAL (STARGLO)

Glofitamab: Erster bispezifischer CD20:CD3-Antikörper mit Überlebensvorteil bei DLBCL

Glofitamab ist ein CD20:CD3 bispezifischer Antikörper, der gut verträglich ist und ein dauerhaftes Ansprechen zeigt, wenn er als Monotherapie mit fester Dauer bei R/R DLBCL nach ≥2 vorherigen Therapielinien gegeben wird (Dickinson, et al. NEJM 2022).

Studiendesign (NCT04408638, alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Die Autoren präsentieren die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Glofit-GemOx im Vergleich zu Rituximab (R)-GemOx bei Patienten (pts) mit R/RDLBCL nach ≥1 vorheriger Therapielinie aus der globalen, randomisierten Phase-III-Studie STARGLO.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Glofit-GemOx (8 Zyklen plus 4 Zyklen Glofitamab-Monotherapie) oder R-GemOx (8 Zyklen) zu erhalten, wobei eine Stratifizierung nach der Anzahl der vorangegangenen Therapien (1 vs. ≥2) und der Refraktärität der letzten Behandlung vorgenommen wurde.
• Nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab wurde Glofitamab während des Zyklus 1 in wöchentlichen Step-up-Dosen (2,5/10 mg) verabreicht, dann die Zieldosis von 30 mg alle 21 Tage ab Zyklus 2 Tag 1.
• Patienten, die nach einer vorangegangenen Therapie in die Studie aufgenommen wurden, kamen für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Frage, da sie ≥70 Jahre alt waren, eine Organdysfunktion aufwiesen, einen ECOG-Performance-Status ≥2 hatten, eine ASCT ablehnten oder andere vom Prüfarzt festgestellte Komorbiditäten aufwiesen.P
• rimärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten das vom unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) und die Rate der kompletten Remission (CR).

Baseline:

• Insgesamt wurden 274 Patienten mit DLBCL in die Studie aufgenommen (Glofit-GemOx, n=183; R-GemOx, n=91), darunter 172 (62,8%) nach einer vorherigen Therapie und 102 (37,2%) nach ≥2 vorherigen Therapien.
• Insgesamt waren 153 (55,8 %) primär refraktär und 166 (60,6 %) refraktär gegenüber der letzten Therapie.

Behandlungsergebnisse:

• Bei der primären Analyse zeigte sich ein signifikanter OS-Vorteil von Glofit-GemOx gegenüber R-GemOx (Hazard Ratio [HR] 0,59, 95 % Konfidenzintervall [CI]: 0,40-0,89; p=0,011).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,3 Monaten wurde das mediane OS für Glofit-GemOx im Vergleich zu 9 Monaten für R-GemOx (95% CI: 7,3-14,4) nicht erreicht (95% CI: 13,8-nicht auswertbar).
• Ein signifikanter Vorteil von Glofit-GemOx wurde auch beim IRC-bewerteten PFS (HR0,37, 95% KI: 0,25-0,55; p<0,0001) und der CR-Rate (50,3 vs. 22,0%; 95% KI: 16,3-40,3, p<0,0001) beobachtet.

Eine Follow-up-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten die Therapie abgeschlossen hatten (medianes Follow-up von 20,7 Monaten).

• Glofit-GemOx zeigte weiterhin ein besseres medianes OS (25,5 vs. 12,9 Monate; HR 0,62, 95% CI: 0,43-0,88; Abbildung), medianes PFS (13,8 vs. 3,6 Monate; HR 0,40, 95% CI: 0,28-0,57) und eine höhere CR-Rate (58,5 vs. 25,3%) im Vergleich zu R-GemOx.
• Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen war mit Glofit-GemOx höher als mit R-GemOx (11 vs. 4).

Verträglichkeit:

• Die Raten unerwünschter Ereignisse (AE) waren bei Glofit-GemOx höher als bei R-GemOx, einschließlich AEs des Grades 3-4 (69,4 vs. 36,4 %), AEs des Grades 5 (8,3 vs. 4,5 %; in erster Linie bedingt durch ein Ungleichgewicht von COVID-19 AEs) und schwerwiegende AEs (54,4 vs. 17,0 %; in erster Linie CRS).
• Bei Berücksichtigung der Expositionsunterschiede waren die SAR-Raten in den beiden Studienarmen ähnlich.
• Bei den mit Glofitamab behandelten Patienten war CRS die am häufigsten gemeldete SAR (Gr. 1: 31,4 %, Gr. 2: 10,5 % und Gr. 3: 2,3 %), und vier Patienten (2,3 %) meldeten Ereignisse, die mit einem immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom übereinstimmen.

Fazit:

Glofit-GemOx zeigte laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil in Bezug auf OS, PFS und CR-Rate gegenüber R-GemOx bei ASCT-fähigen Patienten mit R/R DLBCL. Glofitamab ist der erste bispezifische CD20:CD3-Antikörper, der in einer randomisierten Phase-III-Studie einen Überlebensvorteil bei DLBCL nachgewiesen hat. Glofit-GemOx, ein handelsübliches Therapieschema mit fester Dauer, wurde gut vertragen und wies ein Sicherheitsprofil auf, das mit den bekannten Risiken der einzelnen Wirkstoffe übereinstimmt.

Abstract: LB3442 ELA026 TARGETING OF SIRP(+) IMMUNE CELLS RESULTS IN A HIGH RESPONSE RATE AND IMPROVED 2-MONTH SURVIVAL OF TREATMENT-NAÏVE MALIGNANCY-ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS IN A PHASE 1 STUDY

ELA026 bei sHLH-Patienten bisher gut verträglich und bei therapienaiven mHLH-Patienten mit hohen Ansprechrate und verbessertem 2-Monats-Überleben

Die sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (sHLH) ist laut den Studienautoren eine lebensbedrohliche hyperinflammatorische Erkrankung, die dadurch entsteht, dass die Aktivierung und Vermehrung von natürlichen Killerzellen (NK)/T-Zellen und Makrophagen nicht beendet werden kann. Mit einer Sterblichkeitsrate von etwa 50 % nach 2 Monaten (Lionel et al. 2023) ist die malignitätsassoziierte HLH (mHLH) der tödlichste Subtyp der sHLH. Eine zytotoxische Chemotherapie reicht nicht aus, um die mit mHLH verbundene schlechte Prognose zu verbessern (Xie et al. 2013 und andere). ELA026, der erste monoklonale Antikörper seiner Klasse, der auf das signalregulatorische Protein (SIRP)-a/b1/g abzielt, wird derzeit für sHLH klinisch untersucht. Der direkte Angriff auf die pathogenen SIRP(+)-Myeloidzellen und T-Lymphozyten stellt laut den Studienautoren einen neuen Ansatz zur Lösung dieser schweren hyperinflammatorischen Erkrankung dar.

Studiendesign (NCT05416307, alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von ELA026 bei Patienten mit sHLH.
• Dies ist eine laufende offene, einarmige, globale Phase-1b-Studie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter und zuvor behandelter sHLH.
• In Kohorte 1 (N=6) wurde die Dosis von ELA026 innerhalb eines Patienten von 0,1 auf 3 mg/kg intravenös (IV) erhöht.
• Die Eskalation erfolgte bei suboptimalem Ansprechen auf Ferritin oder Monozyten, ohne dass eine dosislimitierende Toxizität auftrat.
• Kohorte 2 (N=6) untersuchte ein festes Dosierungsschema, bestehend aus einer Initialisierungsphase (0,1 mg/kg Tag 1, 0,3 mg/kg Tage 2-4), gefolgt von einer wöchentlichen Erhaltungsphase von 1 mg/kg.
• In Kohorte 3 (N=5, im Gange) wird ein Festdosisschema mit derselben Initialisierungsphase, gefolgt von einer zweimal wöchentlich stattfindenden 0,5 mg/kg-Erhaltungsphase, untersucht.
• Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen dauern. Das Ansprechen wird anhand der modifizierten HLH-2004-Kriterien (Locatelli et al. 2020) bewertet.
• Die Überlebenszeit wird für nicht behandlungsbedürftige Patienten ab dem Zeitpunkt der HLH-Diagnose berechnet.
• Alle Patienten erhielten Examethason als Hintergrundtherapie, und Patienten mit mHLH können gleichzeitig auch krebsgerichtete Therapien erhalten.

Behandlungsergebnisse:

• Die Kohorten 1 und 2 haben die Rekrutierung abgeschlossen (N=12).
• Die Ansprechrate lag in Woche 4 bei 75 % (9 von 12), davon 1 modifiziertes vollständiges Ansprechen (mCR), 8 Teilansprechen (PR) und 3 nicht auswertbare.
• Die mittlere Überlebenszeit der nicht behandelten Patienten betrug ~5 Monate, während sie bei den rezidivierten/refraktären Patienten bei <1 Monat lag.
• Dies führte zur gezielten Aufnahme von therapienaiven Patienten in Kohorte 3.
• Bis zum 17. April 2024 wurden 5 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 32 Jahren (Spanne 20 bis 78) in Kohorte 3 aufgenommen.
• HLH wurde durch ein malignes Ereignis (mHLH, n=4) und eine akute EBV-Infektion (n=1) ausgelöst.
• 8 Patienten in allen Kohorten haben behandlungsnaive mHLH: 5 NK/T-Zell-Lymphome/Leukämie, 1 T-Zell-ALL, 1 Hodgkin-Lymphom und 1 DLBCL.
• In dieser Gruppe lag die Ansprechrate bei 100 % mit 1 mCR und 7 PR bis Woche 4 und die Überlebensrate bei 100 % nach 2 Monaten (7/7; ein Patient lebte noch und war noch keine 2 Monate in der Studie).
• Der Median der Überlebensrate wurde nicht erreicht; der Median der Nachbeobachtungszeit beträgt 109 Tage (Bereich 56 bis 387).
• Das Ansprechen auf Biomarker (Ferritin, sCD25 und C-reaktives Protein) korrelierte mit dem klinischen Ansprechen.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte Infusionsreaktionen (~20%) und Zytopenien (~30%) waren zu erwarten und im Allgemeinen durch unterstützende Maßnahmen und Dosierungsanpassungen beherrschbar.
• Bei dieser Patientenpopulation sind laut den Studienautoren Infektionsrisiken zu erwarten, die durch die Unterstützung mit Wachstumsfaktoren und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Standards gemildert wurden.

Fazit:

Vorläufige Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass ELA026 bei sHLH-Patienten bisher gut verträglich ist und bei therapienaiven mHLH-Patienten zu einer hohen Ansprechrate und einem verbesserten 2-Monats-Überleben führt. Die Studie wird fortgesetzt, um die Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe, für die es keine wirksamen oder zugelassenen Therapien gibt, weiter zu untersuchen.