Abstract: S273 EXAGAMGLOGENE AUTOTEMCEL FOR SEVERE SICKLE CELL DISEASE

Ergebnisse bestätigen Potenzial von exa-cel, eine einmalige funktionelle Heilung bei Patienten mit schwerer SCD zu ermöglichen

Exagamglogene autotemcel (exa-cel) ist laut den Studienautoren eine nicht-virale Zelltherapie, die fetales Hämoglobin durch ex vivoCRISPR-Cas9-Gen-Editierung von autologen CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) in der erythroiden-spezifischen Enhancerregion von BCL11A reaktiviert. Exa-cel ist als einmalige Behandlung für Patienten mit schwerer Sichelzellkrankheit (SCD) zugelassen. Vorliegend ging es um die Bewertung der längerfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von exa-cel bei Patienten mit SCD.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• CLIMB SCD-121 ist eine 24-monatige (mo) Phase-3-Studie mit exa-cel bei Patienten im Alter von 12-35 Jahren mit SCD und einer Vorgeschichte von ≥2 VOCs/y in den 2 Jahren vor dem Screening.
• Rekrutierung und Dosierung sind abgeschlossen; die Studie läuft noch.
• Primärer Wirksamkeitsendpunkt ist der Anteil der Patienten, die in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten frei von schweren VOCs sind (VF12);
• wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt ist der Anteil der Patienten, die in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht wegen schwerer VOCs stationär behandelt werden müssen (HF12).
• Die für VF12 und HF12 auswertbaren Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥16 Monaten nach der exa-cel Infusion.
• Die Auswertung des primären und des wichtigsten sekundären Endpunkts begann 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion zur Unterstützung der Posttransplantation oder zur Behandlung von SCD.
• Patienten, die die Studie abschlossen, nahmen an der Langzeit-Follow-up-Studie 131 teil. Mittelwert (SD), außer wo angegeben.

Behandlungsresultate:

• Es erhielten 46 Patienten mit SCD (Alter 21,4 [Spanne 12-34] Jahre; 12 [26,1 %] Alter ≥12 bis <18 Jahre; 4,2 VOCs/Jahr bei Studienbeginn) exa-cel; mediane Nachbeobachtungszeit 22,3 (Spanne 2,1-51,3) Monate.
• 17 Patienten schlossen die 2-jährige Nachbeobachtungszeit in CLIMB SCD-121 ab und wurden in Studie 131 aufgenommen.
• Bei allen Patienten wurden Neutrophile und Thrombozyten transplantiert (Median 27 bzw. 34,5 Tage).
• 29/31 (93,5%) der für den primären Endpunkt auswertbaren Patienten waren ≥12 Monate in Folge frei von VOC (VF12; 95% CI, 79%-99%; P<0,0001) und 31/31 (100%) waren ≥12 Monate in Folge frei von Krankenhausaufenthalten wegen VOC (HF12; 95% CI, 89%-100%; P<0,0001).
• Bei den Patienten, die die HF12 erreichten, betrug die Dauer der VOC-Freiheit 25,4 (Spanne 18,0-48,7) Monate.
• 27/29 Patienten blieben VOC-frei; 1 Patient hatte eine VOC nach einer Parvovirusinfektion ~22,8 Monate nach der Exazerbation (der Patient erholte sich und ist seither VOC-frei [15,5 Monate]) und 1 Patient hatte eine VOC nach 30,5 Monaten VOC-Freiheit (der Patient ist seither 1,0 Monate VOC-frei) (Abb.).
• Bei beiden Patienten blieben die HbF- und Allelschnittwerte stabil.
• Bei allen Patienten lag der mittlere Gesamt-Hb-Wert in Monat 3 bei 11,9 g/dL und ab Monat 6 bei ≥11,0 g/dL;
• der mittlere HbF-Wert lag in Monat 3 bei 37,1 % und ab Monat 6 im Allgemeinen bei ≥ 40,0 % mit einer flächendeckenden Zellverteilung (≥95 % der Erythrozyten exprimieren HbF).
• Der Anteil der editierten BCL11A-Allele war in den CD34+-Zellen des Knochenmarks und den kernhaltigen Zellen des peripheren Blutes stabil.
• 39/46 Patienten (einschließlich der noch nicht auswertbaren) blieben VOC-frei (bis zu 48,7 Monate).
• Die Messungen der Lebensqualität (QOL) zeigten signifikante Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert.

Verträglichkeit:

• Alle Patienten hatten ≥1 unerwünschtes Ereignis (AE), die meisten waren Grad 1 oder 2; 46 (100%) Patienten hatten AEs des Schweregrads 3 oder 4.
• Die häufigsten SUEs waren Übelkeit (67,4%), Stomatitis (63,0%), Erbrechen (56,5%), febrile Neutropenie (54,3%), Kopfschmerzen (52,2%) und Pruritus (50,0%).
• Die meisten SARs und schwerwiegenden SARs (SAEs) traten innerhalb der ersten 6 Monate auf.
• Kein Patient hatte SAEs, die mit exa-cel in Verbindung gebracht wurden.
• Ein Patient starb an Atemversagen aufgrund einer COVID-19-Pneumonie, die nicht auf exa-cel zurückzuführen war. Es gab keine Studienabbrüche oder bösartige Erkrankungen.

Fazit:

Die Exa-cel-Behandlung führte laut den Studienautoren zu einem frühzeitigen und anhaltenden Hb- und HbF-Anstieg, zur Eliminierung von VOC bei ~94 % der Patienten, zur Eliminierung stationärer Krankenhausaufenthalte wegen VOC bei 100 % der Patienten und zur Verbesserung der Lebensqualität, die auch längerfristig erhalten blieb. Das Sicherheitsprofil bleibt im Allgemeinen mit der myeloablativen Busulfan-Konditionierung und der autologen Transplantation vergleichbar. Diese Ergebnisse bestätigen gemäss den Autoren das Potenzial von exa-cel, eine einmalige funktionelle Heilung bei Patienten mit schwerer SCD zu ermöglichen.

Abstract: S274 EXAGAMGLOGENE AUTOTEMCEL FOR TRANSFUSION-DEPENDENT ΒETA-THALASSEMIA

Potenzial von exa-cel, eine einmalige funktionelle Heilung von Patienten mit TDT zu ermöglichen

Exagamglogene autotemcel (exa-cel) ist laut den Studienautoren eine nicht-virale Zelltherapie, die fetales Hämoglobin (HbF) durch ex vivo CRISPR-Cas9 Gen-Editing von autologen CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) an der erythroid-spezifischen Enhancer-Region von BCL11A reaktiviert. Exa-cel ist als einmalige Behandlung für Patienten (pts) mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) zugelassen.

Vorliegend ging es um die Bewertung der längerfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von exa-cel bei Patienten mit TDT.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• CLIMB THAL-111 ist eine 24-monatige (mo), Phase-3-Studie von exa-cel bei Patienten im Alter von 12-35 Jahren mit TDT und einer Vorgeschichte von ≥100 ml/kg/Jahr oder ≥10 U/Jahr gepackten roten Blutkörperchen (RBC) Transfusionen in den 2 Jahren vor dem Screening.
• Rekrutierung und Dosierung sind abgeschlossen; die Studie läuft.
• Primärer Endpunkt ist die Transfusionsunabhängigkeit, definiert als Anteil der Patienten, die ein gewichtetes durchschnittliches Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dL ohne Erythrozytentransfusion für ≥12 aufeinanderfolgende Monate aufrechterhalten (TI12).
• Der wichtigste sekundäre Endpunkt ist der Anteil der Patienten, die einen gewichteten durchschnittlichen Hb-Wert ≥9 g/dL ohne Erythrozyten-Transfusion für ≥6 aufeinanderfolgende Monate aufrechterhalten (TI6).
• Die auswertbaren Patienten müssen ≥16 Monate nach der exa-cel Infusion nachbeobachtet werden.
• Die Auswertung von TI12 und TI6 begann 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion zur Unterstützung der Posttransplantation oder des TDT-Managements. Patienten, die die Studie abgeschlossen haben, wurden in die Langzeit-Follow-up-Studie 131 aufgenommen. Mittelwerte (SD), außer wo angegeben.

Behandlungsresultate:

• Es erhielten 54 Patienten (mittleres Alter 21,3 [Spanne 12-35] Jahre; 19 [35,2%] Alter ≥12 bis <18 Jahre; 33 [61,1%] mit schwerem Genotyp [β0/β0 oder β0/β0-ähnlich], medianes annualisiertes Transfusionsvolumen 205.7 ml/kg) exa-cel; mediane Nachbeobachtungszeit 28,0 (Bereich 7,3-56,2) Monate.
• 33 dieser Patienten schlossen die 2-jährige Nachbeobachtungszeit in CLIMB-THAL-111 ab und wurden in Studie 131 aufgenommen.
• Nach der Infusion wurden bei allen Patienten neutrophile Granulozyten und Thrombozyten transplantiert (Median 29 bzw. 44 Tage).
• Von den 45 Patienten, die für primäre und wichtige sekundäre Endpunkte auswertbar waren, erreichten 42 (93,3 %) TI12 und TI6 (95 % CI: 82 %, 99 %; P<0,0001).
• Die Patienten, die die TI12 erreichten, stellten 32,3 (SD, 18,1) Tage nach der exa-cel Infusion die Transfusionen ein und blieben 27,7 (Bereich, 12,4, 53,3) Monate lang transfusionsunabhängig (Abb.).
• Von den drei Patienten, die die TI12 nicht erreichten, haben zwei nach 21,6 bzw. 12,2 Monaten mit der Transfusion aufgehört und sind seit 8,0 bzw. 12,2 Monaten transfusionsfrei, und ein Patient hat nach 14,5 Monaten mit der Transfusion aufgehört und die TI12 in Studie 131 erreicht.
• Bei allen Patienten lag der mittlere Gesamt-Hb-Wert in Monat 3 bei 11,5 g/dL (≥12g/dL ab Monat 6) und der HbF-Wert in Monat 3 bei 7,9 g/dL (≥ 11 g/dL ab Monat 6) mit einer flächendeckenden Zellverteilung (≥95% Erythrozyten, die HbF exprimieren, ab Monat 6).
• Der Anteil der editierten BCL11A-Allele war in den CD34+-Zellen des Knochenmarks und den kernhaltigen Zellen des peripheren Blutes über die Zeit stabil.
• Patienten, die noch nicht auswertbar waren und eine ausreichende Nachbeobachtung hatten, waren ebenfalls transfusionsfrei.

Verträglichkeit:

• Die Lebensqualitätsmessungen zeigten klinisch signifikante Verbesserungen.
• Alle Patienten hatten ≥1 unerwünschtes Ereignis (AE), die meisten waren Grad 1 oder 2; 48 (88,9%) Patienten hatten AEs des Schweregrads 3 oder 4.
• Die häufigsten SARs waren febrile Neutropenie (61,1%), Kopfschmerzen (55,6%) und Stomatitis (51,9%).
• Die meisten SARs und schwerwiegenden SARs (SAEs) traten innerhalb der ersten 6 Monate nach der Infusion auf.
• Wie bereits berichtet, traten bei 2 Patienten (3,7%) SUEs auf, die als mit exa-cel in Zusammenhang stehend angesehen wurden und alle abklangen.
• Es gab keine Todesfälle, Abbrüche oder bösartige Erkrankungen.

Fazit:

Die Behandlung mit Exa-cel führte laut den Studienautoren zu einem frühen und anhaltenden Anstieg von Hb und HbF, was bei mehr als 90 % der Patienten mit TDT zu Transfusionsunabhängigkeit und einer verbesserten Lebensqualität führte, die auch längerfristig erhalten blieb. Das Sicherheitsprofil von exa-cel bleibt im Allgemeinen mit der myeloablativen Busulfan-Konditionierung und der autologen Transplantation vergleichbar. Diese Ergebnisse bestätigen gemäss den Autoren das Potenzial von exa-cel, eine einmalige funktionelle Heilung von Patienten mit TDT zu ermöglichen.