Cellular Immunotherapy and Vaccination

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S285 RENI-CEL, THE FIRST ASCAS12A GENE-EDITED CELL THERAPY, LED TO HEMOGLOBIN NORMALIZATION AND INCREASED FETAL HEMOGLOBIN IN SEVERE SICKLE CELL DISEASE PATIENTS IN AN INTERIM ANALYSIS OF THE RUBY TRIAL
Abstract: S286 SAFETY AND EFFICACY OF ARMORED HUCART19-IL18 IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY LYMPHOMAS WHO PROGRESSED AFTER ANTI-CD19 CAR T-CELL THERAPY.
Abstract: S287 HIGH EFFICACY AND SAFETY OF INTERLEUKIN-6-KNOCKDOWN CD19-TARGETED CAR T CELLS IN RELAPSED/REFRACTORY B-ALL PATIENTS
Abstract: S288 EFFICACY AND TOXICITY OF ANTI-CD19 CAR T-CELLS IN PATIENTS WITH PRIMARY AND SECONDARY CNS-LYMPHOMA – AN ANALYSIS OF THE LYMPHOMA WORKING PARTY OF THE EBMT AND THE GOCART COALITION
Abstract: S289 INTERIM ANALYSIS OF THE PHASE I SAFETY RUN IN COHORT OF THE MONOCENTRIC “CD19.CAR-T CELLS IN SYSTEMIC B CELL-MEDIATED AUTOIMMUNE DISEASE” (CASTLE) STUDY

Rabi Hanna, Haydar Frangoul, Christopher McKinney, et al.

Abstract: S285 RENI-CEL, THE FIRST ASCAS12A GENE-EDITED CELL THERAPY, LED TO HEMOGLOBIN NORMALIZATION AND INCREASED FETAL HEMOGLOBIN IN SEVERE SICKLE CELL DISEASE PATIENTS IN AN INTERIM ANALYSIS OF THE RUBY TRIAL

Erfolgreiche Transplantation, schnelle und anhaltende Normalisierung des Hb-Wertes

Die Induktion der Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF, α2γ2) kann laut den Studienautoren die Komplikationen der SCD verringern oder verhindern. Renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel; zuvor EDIT-301) ist ein in der Erprobung befindliches gen-editiertes autologes hämatopoetisches Stammzellmedikament, das aus CD34+-Zellen besteht, die an den Promotoren des γ-Globin-Gens (HBG1/2) editiert wurden. Diese Schnitte imitieren natürlich vorkommende Varianten der erblichen Persistenz von HbF in den HBG1/2-Promotoren und reaktivieren die γ-Globin-Expression, was zu einer klinisch bedeutsamen HbF-Produktion führt. In präklinischen Studien führte das Editing dieser genomischen Region in CD34+-Zellen von Patienten mit SCD zu einem Editing von ≥80%, einer robusten HbF-Produktion und einer signifikant verringerten Sichelzellbildung der erythroiden Nachkommenschaft. Die laufende RUBY-Studie (NCT04853576), eine multizentrische, offene, einarmige Phase-I/II-Studie, untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von reni-cel bei Patienten mit schwerer SCD. Es wird über vorläufige klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit berichtet. Es werden aktualisierte Daten vorgestellt.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Bei Patienten im Alter von 18-50 Jahren muss eine schwere SCD diagnostiziert worden sein, definiert als ≥2 schwere vaso-okklusive Ereignisse (VOEs) pro Jahr in den 2 Jahren.
Autologe CD34+ hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen werden nach der Mobilisierung mit Plerixafor durch Apherese gesammelt und an den HBG1/2-Promotoren mit der hocheffizienten und spezifischen, firmeneigenen Gen-Editier-Nuklease AsCas12a editiert.
Nach der myeloablativen Konditionierung mit Busulfan erhielten die Patienten eine einmalige Infusion von reni-cel (≥3 × 106 CD34+-Zellen/kg) und wurden 24 Monate lang hinsichtlich der Transplantation, des Gesamthämoglobins (Hb), der HbF-Produktion, der mittleren HbF-Konzentration/F-Zelle (MCH-F/F-Zelle), des Prozentsatzes der F-Zellen, der Hämolyse-Marker, des Transfusionsbedarfs, der VOEs und der unerwünschten Ereignisse (AEs) überwacht.

Behandlungsresultate:

Es waren 18 Patienten mit SCD mit reni-cel behandelt worden. Es befanden sich 17 auswertbare Patienten im Durchschnitt (Standardabweichung, SD) 6,2 (5,8) Monate nach der reni-cel Infusion; zwei dieser Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 1 Jahr.
Neutrophilen- und Thrombozyten-Engraftment wurden im Mittel (SD) nach 22,2 (3,8) bzw. 25,2 (6,2) Tagen (n=14) erreicht.
Nach der Reni-Cel-Infusion meldete kein Patient eine VOE, während es in den zwei Jahren vor der Aufnahme in die Studie durchschnittlich (SD) 5,2 (3,0) schwere VOEs/Jahr waren (n=17).
Nach der Reni-cel-Infusion stieg der mittlere (SD) Hb-Wert rasch an und blieb ab Monat 5 bei ≥14,4 (2,5) g/dL (n=8).
Der mittlere (SD) HbF-Anteil betrug 48,0 % (4,0) im 4. Monat (n=7) und blieb bis zur letzten Nachuntersuchung bei >40 %.
Der Prozentsatz der F-Zellen und MCH-F/F-Zellen stieg früh an und konnte ab Monat 5 (n=8) bei >98% F-Zellen bzw. ab Monat 3 (n=7) bei >15 pg/F-Zellen gehalten werden, was klinisch bedeutsame Ziele darstellt.
Die wichtigsten Hämolysemarker verbesserten oder normalisierten sich bei allen Patienten.
Das Sicherheitsprofil von reni-cel entsprach dem einer myeloablativen Konditionierung mit Busulfan. Es wurden keine mit reni-cel zusammenhängenden Nebenwirkungen gemeldet.

Fazit:

Diese Daten belegen laut den Studienautoren eine erfolgreiche Transplantation, eine schnelle und anhaltende Normalisierung des Hb-Wertes, einen frühen Anstieg des HbF-Wertes und des Prozentsatzes der F-Zellen, Verbesserungen bei wichtigen Hämolyse-Markern und ein günstiges Sicherheitsprofil. Darüber hinaus sind alle Patienten zum Stichtag nach der Reni-cel-Infusion VOE-frei. Die Reni-cel-Behandlung zeigte laut den Studienautoren vielversprechende Ergebnisse für das Gene Editing der HBG1/2-Promotoren zur Induktion der HbF-Expression bei Patienten mit schwerer SCD und als erste klinische Anwendung von AsCas12a. Diese Ergebnisse aus einer größeren Patientenkohorte stützen sich auf klinische Belege, die eine weitere Untersuchung von Reni-cel in der RUBY-Studie unterstützen.

Jakub Svoboda, Daniel Landsburg, Sunita Nasta, et al.

Abstract: S286 SAFETY AND EFFICACY OF ARMORED HUCART19-IL18 IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY LYMPHOMAS WHO PROGRESSED AFTER ANTI-CD19 CAR T-CELL THERAPY.

Behandlung mit huCART19-IL18: Akzeptables Sicherheitsprofil mit dauerhaften Remissionen

Ein erheblicher Anteil der Patienten mit rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) wird laut den Studienautoren von den vorhandenen chimären Anti-CD19-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen langfristig nicht profitieren. Um die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern, haben die Autoren huCART19-IL18 entwickelt, ein 4-1BB Anti-CD19-Konstrukt der vierten Generation, das mit der Fähigkeit ausgestattet ist, das pro-inflammatorische Zytokin IL-18 abzusondern.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Dies ist die erste Studie am Menschen, in der huCART19-IL18 bei bösartigen CD19+ B-Zellen eingesetzt wird (NCT04684563).
Um die Erschöpfung der T-Zellen zu begrenzen, wird eine beschleunigte 3-Tage-Herstellung angewandt.
Um für die NHL-Kohorte in Frage zu kommen, müssen die Patienten eine R/R-Behandlung mit früheren Anti-CD19-CAR-T-Zellen erhalten haben, sofern dies in der FDA-Empfehlung angegeben ist.
Dosen (DL) zwischen 3x10⁶ und 3x10⁸ huCART19-IL18+-Zellen werden als einmalige IV-Infusion nach einer lymphozytären Chemotherapie verabreicht.
Eine Überbrückungstherapie ist optional. Das Ansprechen wird erstmals nach 3 Monaten (mo) anhand der Lugano-Kriterien bewertet.

Baseline:

Es wurden 21 Patienten mit CD19+ NHL mit huCART19-IL18 infundiert.
Zu den Merkmalen gehören: mittleres Alter 64 Jahre (47-74), 76% Männer, 9 (43%) DLBCL, 6 (29%) FL, 3 (14%) MCL, 2 (10%) tFL, 1 (5%) HGBCL.
Der Medianwert der vorherigen Behandlungen lag bei 7 (4-14) mit 20 (95%) Patienten, die auf vorherige Anti-CD19-CAR-T-Zellen reagierten.
Die Herstellung von DL5 (3x10⁸) war nicht durchführbar, da die Zieldosis bei 4/6 (67%) der Patienten, die DL5 erhielten, nicht erreicht werden konnte.
18 (86 %) der Patienten erhielten eine Überbrückung. 3 Patienten erhielten DL1 (3x10₆), 4 Patienten DL2 (7x10⁶), 1 Patient mit nicht definierter Dosis (2,8x10⁷), 6 Patienten DL3 (3x10⁷), 5 Patienten DL4 (7x10⁷), 2 Patienten DL5 (3x10⁸).

Verträglichkeit:

Bei 21 sicherheitsrelevanten Patienten traten keine studienbezogenen Todesfälle auf.
CRS trat bei 15 (71%) Patienten auf: G1 bei 8 (38%), G2 bei 4 (19%), G3 bei 3 (14%). ICANS trat bei 3 (14%) Patienten auf: G1 bei 2 (10%), G2 bei 1 (5%).
Zu den häufigsten G3-Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit huCART19-IL18 in Zusammenhang stehen, gehörten Müdigkeit (38 %), Hypotonie (29 %) und niedriger Fibrinogenspiegel (23 %).

Behandlungsresultate:

20 Patienten sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar mit einem medianen (m) Follow-up von 15 Monaten (3-31).
Die dreimonatige ORR betrug 80 % (90 % KI: 60-93 %), mit CR 50 % (90 % KI: 30-70 %) und PR 30 % (90 % KI: 14-51 %).
Die mDOR betrug 10 Monate (5,5-NR). Das mPFS betrug 8,7 Monate (90 % KI 5-NR) und das mOS war NR (90 % KI 25 mo-NR).
Die Autoren konnten eine anhaltende Persistenz von huCART19-IL18 bei Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten feststellen.
Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Zelldosis und dem Ergebnis festgestellt, aber die Ansprechraten und die mittlere Expansion (Kopien/μg gDNA) waren bei Patienten, die zuvor einem CD28-CAR ausgesetzt waren, höher als bei Patienten, die zuvor ein 4-1BB-CAR erhalten hatten (Tabelle 1).

Fazit:

Die Behandlung mit huCART19-IL18 hat laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheitsprofil und führte bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R-NHL trotz vorheriger CAR-T-Zelltherapie zu dauerhaften Remissionen. Der Subtyp des vorangegangenen CAR-Produkts kann die Expansion und Wirksamkeit von huCART19-IL18 beeinflussen.

lei Yu, liqing kang, Jinfeng Ma, et al.

Abstract: S287 HIGH EFFICACY AND SAFETY OF INTERLEUKIN-6-KNOCKDOWN CD19-TARGETED CAR T CELLS IN RELAPSED/REFRACTORY B-ALL PATIENTS

Klinischen Ergebnisse belegen Potenzial von ssCART-19 als vielversprechender Therapieansatz für r/r B-ALL-Patienten

Obwohl die CAR-T-Therapie in den letzten Jahren eine erstaunliche Wirksamkeit bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen gezeigt hat, schränken laut den Studienautoren das schwere Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das mit Immuneffektorzellen assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) die breite Anwendung der CAR-T-Therapie ein, insbesondere bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie. Die Autoren haben daher eine autologe CD19-spezifische chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle entwickelt, die die shRNA-Technologie zur Ausschaltung des IL-6-Gens nutzt. Durch die Herunterregulierung der Freisetzung von körpereigenem IL-6 aus CAR-T-Zellen wird die Gesamtintensität der Zytokinfreisetzung deutlich reduziert und damit das Auftreten von schwerem CRS und ICANS verringert. Die Autoren verglichen die Wirksamkeit und Sicherheit von ssCART-19 mit klassischen CART-19-Zellen (cCART-19) bei Patienten mit r/r B-ALL.

Fazit:

ssCART-19 ist das weltweit erste neuartige, sichere CAR-T-Produkt, das erstmals die shRNA-Gen-Silencing-Technologie in die CAR-T-Technologie integriert. Insbesondere zeigt ssCART-19 eine gute klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei B-ALL-Patienten, einschließlich ZNS-L-Patienten. Diese klinischen Ergebnisse belegen laut den Studienautoren das Potenzial von ssCART-19 als vielversprechender Therapieansatz für r/r B-ALL-Patienten.

Anna Ossami Saidy, Christophe Peczynski, Eva Michel, et al.

Abstract: S288 EFFICACY AND TOXICITY OF ANTI-CD19 CAR T-CELLS IN PATIENTS WITH PRIMARY AND SECONDARY CNS-LYMPHOMA – AN ANALYSIS OF THE LYMPHOMA WORKING PARTY OF THE EBMT AND THE GOCART COALITION

Daten unterstützen Einsatz von CART als wirksame Therapieoption für Patienten mit r/r LBCL und ZNS-Beteiligung

Das Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS), insbesondere bei rezidiviertem/refraktärem (r/r) Stadium, ist laut den Studienautoren mit einer schlechten Prognose verbunden. Bei Patienten mit r/r diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) ohne ZNS-Manifestation hat sich die CD19-gerichtete chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CART) als Standardbehandlung etabliert. Mehrere Berichte mit einer begrenzten Anzahl von Patienten deuten darauf hin, dass CART auch bei DLBCL-Patienten mit ZNS-Beteiligung wirksam sein könnte. Um das Potenzial von CART bei Patienten mit primärem (PCNSL) oder sekundärem ZNS-Lymphom (SCNSL) zu untersuchen, haben die Autore die der EBMT gemeldeten Daten analysiert.

Fazit:

Bei stark vorbehandelten Patienten mit SCNSL oder PCNSL, bei denen die ASCT in fast der Hälfte aller Fälle versagt hatte, führte CART laut den Studienautoren nach 24 Monaten zu einem OS und PFS von 37 % bzw. 30 %, was mit den Ergebnissen vergleichbar ist, die für die konventionelle Behandlung einschließlich ASCT berichtet wurden. Die Ergebnisse sind vergleichbar mit den Ergebnissen von Real-World-Analysen von CART bei DLBCL-Patienten ohne ZNS-Infiltration (Bethge et al. 2021, Le Gouill et al. 2021). Die Daten der Autoren unterstützen den Einsatz von CART als wirksame Therapieoption für Patienten mit r/r LBCL und ZNS-Beteiligung.

Fabian Müller, Soraya Kharboutli, Silvia Spörl, et al.

Abstract: S289 INTERIM ANALYSIS OF THE PHASE I SAFETY RUN IN COHORT OF THE MONOCENTRIC “CD19.CAR-T CELLS IN SYSTEMIC B CELL-MEDIATED AUTOIMMUNE DISEASE” (CASTLE) STUDY

Daten unterstreichen Sicherheit der CD19-CAR-T-Therapie bei Autoimmunkrankheiten

Systemische Autoimmunerkrankungen, die pathognomonische Autoantikörper aufweisen, beruhen laut den Studienautoren auf einer abnormen Aktivierung von B-Zellen. Autologe chimäre CD19-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen ermöglichen eine tiefgreifende Depletion von B-Zellen beim Menschen und stellen eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen dar. Frühere Beobachtungen deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass eine einmalige Infusion von CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten mit SLE und anderen Autoimmunerkrankungen nicht nur gut vertragen wird, sondern auch eine anhaltende medikamentenfreie Remission bewirkt (Müller et al, 2024 NEJM). Die Sicherheit und Wirksamkeit der CD19-CAR-T-Zelltherapie bei Autoimmunkrankheiten muss jedoch noch in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen werden.

Vorliegend ging es um die Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit der CD19-CAR-T-Therapie bei Autoimmunkrankheiten in einer kontrollierten klinischen Studie.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

CASTLE (CAR-T cells in systemic B cell-mediated autoimmune disease) ist eine Phase-I/II-Korbstudie, in der die Sicherheit (primärer Endpunkt) und vorläufige Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) der CD19-CAR-T-Therapie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE), idiopathischer entzündlicher Myositis (IIM) und systemischer Sklerose (SSc) untersucht werden.
Sie besteht aus einem Sicherheitsteil der Phase I mit 8 Patienten, an den sich nach einer Sicherheitsüberprüfung eine Erweiterungskohorte der Phase II mit 16 Patienten anschließt.
Die Lymphdepletion erfolgt mit Cyclophosphamid/Fludarabin, gefolgt von einer einmaligen Infusion von MB-CART19.1 in einer Dosis von einer Million CD19-CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht.
Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten die Patienten eine SLE-, IIM- oder SSc-Diagnose haben, (ii) eine aktive Erkrankung mit Organbeteiligung und (iii) eine erfolglose Behandlung mit mindestens zwei immunsuppressiven Medikamenten vor der Aufnahme.
Neben der standardmäßigen Erfassung von CTC-AEs wurden auch AEs von besonderem Interesse erfasst, darunter das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das mit Immuneffektorzellen assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Knochenmarktoxizität, Krankheitsschübe und Infektionen.
Die vorläufige Wirksamkeit wurde durch Bewertung der B-Zell-Depletion, der CAR-T-Zell-Expansion und des klinischen Ansprechens bewertet.

Baseline:

Dieser Bericht beschreibt Teil I der CASTLE-Studie mit 8 Patienten (5 SLE, 2 SSc, 1 IIM).
6 Patienten waren weiblich, 2 waren männlich. Das mittlere Alter betrug 33,5 Jahre (Spanne 20-81 Jahre), die mittlere Krankheitsdauer 3 Jahre (Spanne: 1-9 Jahre) und die mittlere Nachbeobachtungszeit 2,4 Monate (Spanne: 1-5 Monate).
Die Patienten hatten im Median 4 (Spanne N=3-6) immunsuppressive Behandlungen versagt.
Von allen 8 Patienten lagen Sicherheitsdaten und Daten zur Wirksamkeit der B-Zellen/CAR-T-Zellen vor, während von 5/8 Patienten mit ausreichend langer Nachbeobachtungszeit (≥6 Wochen) Daten zur klinischen Wirksamkeit vorlagen.

Verträglichkeit:

Es wurde kein höhergradiges CRS (Grad 3 oder 4) beobachtet (Grad 0: N=3; Grad 1: N=4; Grad 2: N=1).
Es wurden keine ICANS und keine anhaltende Knochenmarkstoxizität (Grad III/IV Neutropenie/Leukozytopenie >28 Tage) beobachtet.
AESI waren zwei Neutropenien im Spätstadium, die mit G-CSF-Behandlung abklangen, ein SLE-Schub vor der CAR-T-Zelltherapie, der Glukokortikoide erforderte, und zwei Fälle von Lungenentzündung (SARS-CoV-2 und CMV), die nach der Behandlung abklangen.

Behandlungsresultate:

Die B-Zellen wurden bei allen Patienten innerhalb von 10 Tagen vollständig abgebaut (Abbildung 1).
CAR-T-Zellen expandierten bei allen Patienten.
Von den 5 Patienten (3 SLE, 1 SSc, 1 IIM), die eine ausreichend lange Nachbeobachtungszeit (≥6 Wochen) hatten, erreichten drei eine DORIS-Remission (SLE), einer ein moderates/schweres Ansprechen nach ACR (IIM) und einer keine Verschlechterung der Lungenfunktion (SSc).
Außerdem konnten alle Patienten nach der CAR-T-Zell-Infusion erfolgreich Glukokortikoide und immunsuppressive Medikamente absetzen.

Fazit:

Diese Daten unterstreichen laut den Studienautoren die Sicherheit der CD19-CAR-T-Therapie bei Autoimmunkrankheiten. Es wurde kein höherer Grad an CRS, rICANS oder BM-Toxizität beobachtet. Zu beachten sind Neutropenie im Spätstadium, Verschlimmerung der Grunderkrankungen und Infektionen.