Frontline therapy for CLL and Richter
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- Abstract: S160 COMBINATION OF ZANUBRUTINIB + VENETOCLAX FOR TREATMENT-NAIVE (TN) CLL/SLL WITH DEL(17P) AND/OR TP53: PRELIMINARY RESULTS FROM SEQUOIA ARM D
- Abstract: S161 MINIMAL RESIDUAL DISEASE-GUIDED COMBINATION OF IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX COMPARED TO FCR IN UNTREATED PATIENTS WITH CLL OF INTERMEDIATE RISK : INTERIM RESULTS FROM THE PHASE II FILO TRIAL.
- Abstract: S162 7-YEAR UPDATE ON A PHASE 2 TRIAL OF FIXED-DURATION OBINUTUZUMAB, IBRUTINIB, AND VENETOCLAX FOR CLL
- Abstract: S163 SINGLE-AGENT EPCORITAMAB LEADS TO DEEP RESPONSES IN PATIENTS (PTS) WITH RICHTER’S TRANSFORMATION (RT): PRIMARY RESULTS FROM THE EPCORE CLL-1 TRIAL
- Abstract: S164 COMBINED PIRTOBRUTINIB, VENETOCLAX, AND OBINUTUZUMAB IN FIRST-LINE TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): A PHASE 2 TRIAL
Shuo Ma, Talha Munir, Masa Lasica, et al.
Abstract: S160 KOMBINATION VON ZANUBRUTINIB + VENETOCLAX BEI THERAPIENAIVEN (TN) CLL/SLL MIT DEL(17P) UND/ODER TP53: VORLÄUFIGE ERGEBNISSE DES SEQUOIA-ARMS D
Vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung mit zanu + ven
Zanubrutinib (Zanu) ist laut den Studienautoren ein selektiver BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der eine hohe BTK-Spezifität aufweist und Off-Target-Effekte minimiert. In mehreren neueren Studien erwies sich die Kombinationstherapie aus BCL2/BTK-Inhibitor und Zanubrutinib als gut verträglich und führte bei Patienten mit CLL/SLL zu einem dauerhaften Ansprechen. Als Monotherapien haben Zanu und Venetoclax(ven), der BCL2-Inhibitor der ersten Generation, bei Patienten mit del(17p) und/oder TP53-Mutation gemäss den Autoren hohe ORRs erzielt. Hier werden vorläufige Ergebnisse bei Patienten mit del(17p) und/oder TP53-Mutation vorgestellt, die in der SEQUOIA-Studie (Arm D) eine Kombinationstherapie aus zanu und ven erhielten.
Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):
- SEQUOIA (NCT03336333) ist eine offene, globale Phase-3-Studie; Arm D ist eine nicht-randomisierte Kohorte von Patienten im Alter von ≥65 Jahren (oder 18-64 Jahren mit Komorbiditäten), die TN CLL/SLL mit del(17p) und/oder TP53-Mutation hatten und die iwCLL-Kriterien für die Behandlung erfüllten.
- Die Patienten erhielten zunächst 3 Zyklen lang Zanu (160 mg zweimal täglich), dann 24 Zyklen lang Zanu + Ven (Hochfahren auf 400 mg einmal täglich), gefolgt von einer Zanu-Monotherapie, bis die Krankheit fortschreitet, inakzeptable Toxizität auftritt oder die Regeln für ein vorzeitiges Absetzen der Dosis von Zanu oder Ven erfüllt sind
- (gleichzeitiges Erreichen einer CR/CR mit unvollständiger hämatopoetischer Erholung [CRi] und nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung [uMRD; <1×10-4 durch Durchflusszytometrie im peripheren Blut (PB) und Knochenmark (BM) bei zwei aufeinanderfolgenden Tests im Abstand von ≥12 Wochen]).
- Das Ansprechen wurde von den Prüfärzten nach den modifizierten iwCLL- und Lugano-Kriterien (SLL) beurteilt, wobei die MRD im PB alle 3 Zyklen für 2 Jahre und dann alle 6 Zyklen bewertet wurde.
- Die Sicherheit wurde nach den CTCAE-Kriterien und das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) nach den Cairo-Bishop-Kriterien vor der Behandlung und vor der Verabreichung von Venen bewertet.
- Patienten mit hohem TLS-Risiko waren solche mit einem Lymphknoten ≥10 cm oder ≥5 cm und einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥25×109/L.
Baseline:
- Es wurden 66 Patienten mit zentral festgestellter del(17p) und/oder TP53-Mutation aufgenommen.
- Drei Patienten brachen die Behandlung während des Zanu-Einführungszeitraums ab.
- Bis zum 31. Oktober 2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,6 Monaten (Bereich 0,4-47,4), blieben 55 von 63 (87 %) Patienten, die mit zanu + ven begonnen hatten, in Behandlung (16 mit zanu + ven; 39 mit zanu-Monotherapie nach Abschluss der ven-Behandlung).
- Von den 66 behandelten Patienten waren 52 % männlich und das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (Spanne 26-87).
- Sechs Patienten brachen die Studie ab (4 Todesfälle; 1 Abbruch; 1 "lost to follow-up").
Behandlungsresultate:
- Bei 65 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, lag die ORR bei 100 % und die CR+CRi-Rate bei 45 % (Tabelle).
- 48 % der Patienten erreichten eine uMRD in ≥1 PB-Probe.
- Das mediane PFS wurde nicht erreicht, und das geschätzte 36-Monats-PFS betrug 92 % (95 % CI, 81 %-97 %).
Verträglichkeit:
- Siebenundneunzig Prozent der Patienten erlebten ≥1 TEAE.
- Die häufigsten nicht-hämatologischen TEAEs aller Grade waren COVID-19 (55 %), Durchfall (41 %), Prellungen (29 %) und Übelkeit (29 %).
- Nicht-hämatologische TEAEs des Grades ≥3 traten bei 44 % der Patienten auf; die häufigsten waren Diarrhö (8 %) und Bluthochdruck (8 %).
- Die häufigste hämatologische Toxizität aller Grade und des Grades ≥3 war eine Neutropenie (21% bzw. 17%).
- Der Anteil der Patienten mit hohem TLS-Risiko sank von 35 % beim Screening auf 3 % nach 3 Zyklen Lead-in-Zanu, und es wurde kein TLS gemeldet.
Fazit:
Vorläufige Daten zeigen laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung mit zanu + ven bei Patienten mit Hochrisiko-TN CLL/SLL mit del(17p) und/oder TP53-Mutation. Das Sicherheitsprofil von zanu + ven stimmte mit den Ergebnissen früherer zanu-Studien überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Anne-Sophie Michallet, Anne Quinquenel, Remi Letestu, et al.
Abstract: S161 MINIMAL RESIDUAL DISEASE-GUIDED COMBINATION OF IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX COMPARED TO FCR IN UNTREATED PATIENTS WITH CLL OF INTERMEDIATE RISK : INTERIM RESULTS FROM THE PHASE II FILO TRIAL.
Toxizität in beiden Behandlungsarmen der ERADIC-Studie ein wichtiger Parameter
Mit dem Aufkommen zielgerichteter Therapien ist laut den Studienautoren die Festlegung der besten Strategie für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu einer Herausforderung geworden. Ziel der Phase-2-Studie ERADIC war es, die Wirksamkeit einer Standardtherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Ruximab (FCR) mit der einer MRD-gesteuerten Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax (IV) bei fitten CLL-Patienten mit intermediärem Risiko zu vergleichen, die entweder durch einen nicht mutierten IGHV-Status, eine 11q-Deletion oder einen komplexen Karyotyp ohne TP53-Veränderung definiert sind.
Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):
- Die MRD wurde im Knochenmark (BM) oder im peripheren Blut (PB) mittels Durchflusszytometrie bestimmt.
- Nach einer Einführungsphase mit Ibrutinib als Einzelwirkstoff von Monat (M)1 bis M3 wurde die Gesamtdauer der Behandlung mit der IV-Kombination auf der Grundlage der BM-MRD von M9 festgelegt.
- Lag sie zu diesem Zeitpunkt bei <0,01% (uMRD), wurde die Behandlung für weitere 6 Monate (M15) fortgesetzt und dann beendet.
- Wenn der BM-MRD-Wert nach M9 ≥0,01% war, wurde die IV-Behandlung für weitere 18 Monate (M27) fortgesetzt.
- Der BM-MRD-Wert wurde zu diesem Zeitpunkt in beiden Armen erneut bestimmt.
- Zusätzlich wurde alle 6 Monate eine PB-MRD-Bewertung durchgeführt.
- Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit BM uMRD zu M27. Hier werden Daten zur intermediären Sicherheit und MRD-Kinetik (M9 bis M21) vorgestellt.
Baseline:
- Es wurden 120 Patienten im Verhältnis 1:1 zwischen den beiden Behandlungsarmen randomisiert.
- Das mediane Alter der Patienten lag bei 59 [34-72] bzw. 61 [34-74] Jahren in der FCR- und IV-Gruppe.
- Die Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf das Geschlecht (72 % männlich, FCR, 74 % IV), das PS ECOG 0-1 (59 % FCR, 68 % IV) und das Binet-Stadium (A, B und C 15 %, 64 %, 21 % bei FCR; 8,5 %, 59 % und 32 % bei IV) ausgewogen.
- Eine An11q-Deletion wurde bei 20 % bzw. 24 % der Patienten im FCR- und IV-Arm gefunden, und alle Patienten bis auf einen hatten nicht mutierte IGHV.
- Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten für diese Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 29,7 Monate [Bereich: 25,3 - 32,8].
Verträglichkeit:
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gab es 34 in der FCR-Gruppe und 34 in der IV-Gruppe.
- Die Toxizitäten unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen, wobei in der FCR-Gruppe mehr Infektionen und hämatologische Toxizitäten aufgrund von Myelosuppression (22 %) und Infektionen (40 %) auftraten, während in der IV-Gruppe mehr kardiologische (23 %), Stoffwechselstörungen (16 %) und Infektionen (27 %) auftraten.
- Es wurden sechs unerwünschte Ereignisse des Grades 5 gemeldet, und zwar 3 in der FCR-Gruppe (1 septischer Schock [M21], 1 AML [M13] und 1 MDS [M24]) und 3 in der IV-Gruppe (2 plötzliche Todesfälle [M7 und M12] und ein COVID-19-bedingter Tod bei M27).
Behandlungsresultate:
- Im FCR-Arm (intention to treat [ITT] n=57) hatten 69,4 % der Patienten bei M9 eine BM-uMRD. Die Kinetik der PB-uMRD betrug 78 % bei M9, 77 % bei M15 und 66 % bei M21.
- Im IV-Arm (ITT n=54) war die Rate der BM-uMRD bei M9 mit 38% deutlich niedriger.
- Die PB-MRD-Kinetik zeigte uMRD-Werte von 57%, 78% und 82% bei M9, M15 bzw. M21.
- Die CR/CRi-Raten betrugen 56% im FCR-Arm und 65% im IV-Arm.
- Bei drei Patienten in der FCR-Gruppe (1 bei M9 und 2 bei M15) und bei 1 Patienten in der IV-Gruppe bei M39 kam es zu einer Progression.
- Alle Patienten im FCR-Arm wurden bei M 9 ausgewertet, 90 % von ihnen hatten die geplanten 6 Zyklen erhalten.
- Im IV-Arm wurden 54 Patienten bei D1 M9 ausgewertet.
- Die Ibrutinib-Dosis wurde bei 3 Patienten reduziert und bei 4 Patienten aufgrund von kardialen Ereignissen dauerhaft abgesetzt.
- Venetoclax wurde bei 4 Patienten wegen Verdauungsstörungen und Neutropenie des Grades 4 dauerhaft abgesetzt.
- In Arm 2 brachen entsprechend der MRD-Kinetik bei M9 von 20 Patienten mit uMRD 16 die Behandlung bei M15 ab, entsprechend dem Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):
- Zwei Patienten brachen die Behandlung bei M21 ab und 2 Patienten mit PR setzten die Behandlung auf Wunsch des Prüfarztes fort.
- Lediglich 2 Konversionen zu nachweisbarer MRD traten bei M27 auf. Von den 21 Patienten mit PB-MRD≥ 0,01% bei M9, die die Behandlung fortsetzten, wandelten sich 8 bei M15 in uMRD um, während zwei bei M21 wieder nachweisbar waren.
Fazit:
Die Toxizität blieb in beiden Behandlungsarmen der ERADIC-Studie laut den Studienautoren ein wichtiger Parameter und sollte bei der Entscheidung, ob die Behandlung aufgrund einer nachweisbaren BM-MRD bei M9 im IV-Arm fortgesetzt werden sollte, berücksichtigt werden. Die MRD-Ergebnisse im IV-Arm zeigen einen deutlichen Anstieg der Zahl der Patienten, die zwischen M9 und M15 uMRD erreichen, was die Verwendung der MRD-Kinetik unterstützt. Die anstehenden Daten der primären Endpunktanalyse bei M27 werden laut den Studienautoren von großem Interesse sein, um die beste Therapiestrategie zu bestimmen.
Kerry Rogers, Ying Huang, Seema Bhat, et al.
Abstract: S162 7-YEAR UPDATE ON A PHASE 2 TRIAL OF FIXED-DURATION OBINUTUZUMAB, IBRUTINIB, AND VENETOCLAX FOR CLL
Dauerhafte Wirksamkeit für eine begrenzte Behandlungsdauer von etwas mehr als einem Jahr
Kombinationstherapien mit einem BTK-Inhibitor und einem BCL2-Inhibitor mit oder ohne Anti-CD20-Antikörper sind laut den Studienautoren hochwirksam für die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und ermöglichen dauerhafte Remissionen nach der Behandlung. Diese Therapieschemata werden zunehmend untersucht, und es ist für die Autoren unbedingt erforderlich, die Dauer der Krankheitskontrolle sowie die Patienten- und Krankheitsmerkmale zu verstehen, die den Status der nicht nachweisbaren messbaren Resterkrankung (uMRD) und das progressionsfreie Überleben (PFS) vorhersagen. Vorliegend ging es um die Beschreibung des PFS nach der Behandlung mit der Kombination Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax sowie von Faktoren, die mit dem uMRD-Status assoziiert sind, durch zusätzliche Nachuntersuchungen einer Phase-2-Studie bei CLL.
Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):
- Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene mit therapienaiver (TN) oder rezidivierter/refraktärer (RR) (≥1 vorherige Behandlung) behandlungsbedürftiger CLL.
- Die Behandlung erfolgte über 14 Zyklen (C) von jeweils 28 Tagen.
- Obinutuzumab wurde in C1 begonnen und monatlich bis C8 verabreicht, Ibrutinib wurde in C2 begonnen und bis 14 verabreicht, und Venetoclax wurde in C3 mit einer Standarddosis-Eskalation begonnen und bis C14 fortgesetzt.
Behandlungsresultate:
- Insgesamt wurden 75 Patienten in 3 Kohorten mit einer RR (n=25, mediane Nachbeobachtungszeit [FU] 83,0 [Bereich: 0,2-89,7] Monate) und zwei TN behandelt, die sich nur durch den Aufnahmezeitraum unterschieden (TN1; n=25, mediane FU 85,6 [Bereich: 10,3-91,1] Monate, TN2 n=25, mediane FU 51,7 [Bereich: 35,8-57,3] Monate).
- Das Durchschnittsalter lag bei 58 (24-77) Jahren und 36 % der Patienten waren Frauen.
- Die CLL war bei 55 (75%) nicht IGHV-mutiert, hatte bei 27 (36%) einen komplexen Karyotyp (≥3 Anomalien) und war bei 6 (8%) Patienten FISH-positiv für del(17p).
- Bei den RR-Patienten lag der Median der Vorbehandlungen bei 1 (Bereich 1-3).
- Der uMRD-Status wurde bei 11 (44%) der RR-, 14 (56%) der TN1- und 15 (60%) der TN2-Patienten erreicht.
- Das mediane PFS für die RR-Kohorte betrug 81,8 (95% CI: 57,3-NR) Monate und für die TN1-Kohorte 88,5 (95% CI: 80,6-NR) Monate.
- Das mediane PFS wurde in der TN2-Kohorte nicht erreicht, und das geschätzte 48-Monats-PFS betrug 91,8 % (95 %-KI: 71,1-97,9).
- Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keiner Kohorte erreicht, und die 48-Monats-Schätzungen lagen bei 100 % für RR, 95,7 % für TN1 und 91,8 % für TN2. (Abbildung)
- In der univariablen Analyse (UVA) waren sowohl die Laktatdehydrogenase (LDH) (OR 0,26 [95% CI: 0,10-0,67] für einen 2-fachen Anstieg, p=0,0055) als auch das Beta-2-Mikroglobulin (B2M) (OR 0,69 [95% CI: 0,49-0,98] für einen 1-fachen Anstieg, p=0,04) mit dem uMRD-Status assoziiert, und nur LDH blieb in der multivariablen Analyse (MVA) signifikant.
- Bei UVA waren sowohl frühere Therapien (HR 1,66 [95% CI: 1,06-2,62] für 1 zusätzliche Einheit, p=0,03) als auch B2M (HR 1,52 [95% CI: 1,13-2,05] für 1 Einheit Anstieg, p=0,006) mit dem PFS verbunden.
- Nur B2M blieb bei der MVA signifikant. In einer Landmark-Analyse gab es keinen Unterschied im PFS ab dem EOT-Zeitpunkt zwischen denjenigen, die uMRD erreichten, und denjenigen, die dies nicht taten (p=0,76).
Fazit:
In einer Phase-2-Studie mit Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax mit fester Behandlungsdauer betrug das mediane PFS 81,8 Monate für RR- und 88,5 Monate für TN-Patienten. Dies zeigt laut den Studienautoren eine dauerhafte Wirksamkeit für eine begrenzte Behandlungsdauer von etwas mehr als einem Jahr. Ein längeres PFS wurde bei Patienten mit uMRD-Status nicht beobachtet, und nur die B2M-Basislinie war mit dem PFS nach MVA assoziiert. Dies legt nahe, dass zusätzliche Biomarker benötigt werden.
Arnon P. Kater, Ann Janssens, Herbert Eradat, et al.
Abstract: S163 SINGLE-AGENT EPCORITAMAB LEADS TO DEEP RESPONSES IN PATIENTS (PTS) WITH RICHTER’S TRANSFORMATION (RT): PRIMARY RESULTS FROM THE EPCORE CLL-1 TRIAL
Epcoritamab mit ermutigenden ORR- und CR-Raten in einer Hochrisikopopulation von Patienten mit RT
Für die RT gibt es derzeit laut den Studienautoren keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten: Bei der Chemoimmuntherapie (CIT) liegen die Raten des vollständigen Ansprechens (CR) oft bei ≤20 %. Epcoritamab ist ein subkutaner bispezifischer CD3xCD20-Antikörper, der für die Behandlung von Erwachsenen mit verschiedenen Subtypen von rezidivierten oder refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen nach ≥2 Linien systemischer Therapie in verschiedenen Ländern zugelassen ist. Die laufende Phase-1b/2-Studie EPCORE™ CLL1 (NCT04623541) untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Epcoritamab bei CLL und RT. Vorläufige Ergebnisse von EPCORE CLL1 zeigten laut den Studienautoren eine ermutigende Wirksamkeit und eine überschaubare Sicherheit bei RT. Wir stellen die ersten Daten aus einer größeren Population mit längerem Follow-up vor. Vorliegend ging es um die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Epcoritamab-Monotherapie bei Patienten mit RT.
Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):
- Erwachsene mit bioptisch nachgewiesener Transformation zu CD20+ DLBCL und einer klinischen Vorgeschichte von CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom mit ≤2 vorherigen Therapielinien für RT erhielten Epcoritamab 48 mg in 28-tägigen Zyklen (Cs; QW, C1-3; Q2W, C4-9; Q4W, C≥10) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
- Zur Abschwächung von CRS waren in C1 eine Step-up-Dosierung und eine Kortikosteroidprophylaxe erforderlich.
Baseline:
- Es hatten 35 Patienten mit RT Epcoritamab erhalten (mediane Nachbeobachtung, 8,1 Monate).
- Ausgewählte Ausgangscharakteristika sind in der Tabelle aufgeführt.
- Insgesamt 91% der Patienten hatten ≥1 vorherige Therapie für CLL oder RT; 49% hatten eine vorherige Therapie für RT.
- Die meisten Patienten (57 %) hatten vor der Transformation einen Bruton-Tyrosinkinase- oder B-Zell-Lymphom-2-Inhibitor erhalten, was die derzeitige Behandlung der CLL widerspiegelt.
- Die häufigste vorherige Behandlung für die RT war ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper-haltiges CIT-Schema, hauptsächlich R-CHOP (bei 76 % der Patienten mit vorheriger Behandlung).
- Zum Zeitpunkt des Datenstopps erhielten 13 Patienten (37 %) noch Epcoritamab.
Behandlungsresultate:
- Die Wirksamkeitsdaten sind in der Tabelle aufgeführt.
- In der Population mit auswertbarem Ansprechen (n=26) betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 50% und die CR-Rate 35%.
- Die mediane Zeit bis zum Ansprechen und zur CR war kurz (1,4 Monate bzw. 2,4 Monate), und schätzungsweise 53 % der Patienten mit CR waren auch nach 9 Monaten noch in CR (75 % der Patienten mit CR ohne vorherige RT-Therapie).
Verträglichkeit:
- Die häufigste nicht-hämatologische therapiebedingte AE (TEAE) war CRS (80%).
- Thrombozytopenie und Anämie wurden bei jeweils 40 % der Patienten zu Studienbeginn und bei 40 % bzw. 34 % der Patienten während der Studie gemäß den iwCLL-Kriterien beobachtet.
- CRS-Ereignisse traten in erster Linie nach der ersten vollen Dosis auf, und die meisten waren niedriggradig; nur 1 Patient (3%) hatte ein G3 CRS.
- Vier Patienten hatten ICANS (G1, n=2; G2, n=2); alle 4 Patienten hatten gleichzeitig CRS.
- Ein klinisches Tumorlyse-Syndrom (CTLS) trat bei 3 Patienten auf (G1-3, jeweils n=1).
- Kein CRS-, ICANS- oder CTLS-Ereignis führte zum Abbruch der Behandlung.
- Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, und 3 Patienten hatten tödliche TEAEs (Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands [n=2] und Sepsis).
Es werden die Daten aller Patienten (N=42) aus der vollständig eingeschlossenen Kohorte vorgestellt.
Fazit:
Diese erste Veröffentlichung von Daten aus einer großen RT-Kohorte, die nun laut den Studienautoren vollständig erfasst ist und eine längere Nachbeobachtungszeit aufweist, zeigt, dass die Behandlung mit Epcoritamab zu ermutigenden ORR- und CR-Raten in einer Hochrisikopopulation von Patienten mit RT führt, mit deutlich höheren Ansprechraten bei zuvor unbehandelter RT. Die Sicherheit war erträglich und entsprach früheren Berichten; die meisten CRS waren niedriggradig, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die Bemühungen um eine weitere Abschwächung des CRS durch eine C1-Optimierung, einschließlich einer zusätzlichen Step-up-Dosis von Epcoritamab, sind im Gange. Diese äußerst ermutigenden Daten unterstützen die weitere Evaluierung von Epcoritamab als chemotherapiefreie Behandlungsoption für Patienten mit RT.
Nitin Jain, Himachandana Atluri, Alessandra Ferrajoli, et al.
Abstract: S164 COMBINED PIRTOBRUTINIB, VENETOCLAX, AND OBINUTUZUMAB IN FIRST-LINE TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): A PHASE 2 TRIAL
Sehr hohe Rate an U-MRD im Knochenmark
Die Autoren berichten über die ersten Ergebnisse der zeitlich begrenzten, kombinierten nicht-kovalenten BTKi, Pirtobrutinib, mit Venetoclax und Obinutuzumab als Erstlinienbehandlung für Patienten mit CLL (NCT05536349).
Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):
- Eingeschlossen wurden Patienten mit zuvor unbehandelter CLL, die die iwCLL-Behandlungskriterien erfüllten.
- Die Patienten erhielten Pirtobrutinib 200mg täglich ab Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) kontinuierlich bis zum Ende von C13.
- Obinutuzumab wurde wie üblich in 6 Zyklen verabreicht, beginnend mit C1D1.
- Der Standard-Ramp-up von Venetoclax wurde am Tag C2D1 auf die Zieldosis von 400 mg täglich eingeleitet und bis zum Ende von C13 fortgesetzt.
- Die Bewertung des Ansprechens (iwCLL-Kriterien 2018) erfolgte durch Bildgebung und Knochenmarkuntersuchung am Ende von C7 (6 Monate der Dreierkombination) und C13.
- Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Die MRD wurde durch ClonoSEQ-Sequenzierung der nächsten Generation sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark am Ende von C7 und C13 bewertet.
- Patienten mit nachweisbarer MRD (≥10-5 im Blut oder Knochenmark) am Ende von C13 können die Behandlung mit Pirtobrutinib und Venetoclax für weitere 12 Zyklen nach Protokoll fortsetzen.
- Alle Patienten werden nach Beendigung der Therapie alle 3 Monate während der ersten 12 Monate nach Beendigung der Therapie und danach alle 6 Monate mittels NGS auf MRD im peripheren Blut überwacht. Primärer Endpunkt ist die Schätzung der U-MRD-Rate im Knochenmark am Ende von C7.
Behandlungsresultate:
- Es wurden insgesamt 40 Patienten eingeschlossen. Das mediane Alter beträgt 64 Jahre (Spanne 38-76 Jahre).
- 75% hatten eine IGHV-unmutierte CLL. 10% hatten eine del(17p)/TP53-Mutation.
- Die Vorbehandlungsmerkmale sind in Tabelle 1 dargestellt.
- 1 Patient wurde während der C3-Studie wegen der Behandlung eines neu diagnostizierten Kopf-/Halskrebses aus der Studie genommen; die übrigen 39 Patienten nehmen weiterhin an der Studie teil.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 7,5 Monate.
- Am Ende von C7 wurde bei den 25 Patienten, die diesen Zeitpunkt erreichten, bei 19/25 (76 %) eine U-MRD mit einer Empfindlichkeit von 10-6 nachgewiesen [nachweisbare MRD ≥10-6 aber <10-4 wurde bei 4/25 Patienten beobachtet; 2 Patienten hatten eine MRD ≥10-4].
- Peripheres Blut NGS MRD am Ende von C7 unter diesen 25 Patienten zeigte U-MRD bei 10-6 Empfindlichkeit in 22/25 (88%) [nachweisbare MRD ≥10-6 aber <10-4 wurde in 2 Patienten gesehen; 1 pt. hatte MRD ≥10-4].
- Grad 3-4 Neutropenie und Thrombozytopenie sind in 58% und 15% der Patienten aufgetreten. 53% der Patienten benötigten G-CSF.
- 3 Patienten hatten neutropenisches Fieber.
- Eine Dosisreduktion von Pirtobrutinib und Venetoclax trat bei 25% bzw. 23% auf (am häufigsten aufgrund von Neutropenie).
- Kein Patient ist fortgeschritten/gestorben.
Fazit:
Die Autoren berichten über die ersten Ergebnisse der Erstlinien-Kombination von Pirtobrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei Patienten mit CLL. Nach 6 Monaten kombinierter Behandlung wurde eine sehr hohe Rate an U-MRD im Knochenmark bei 10-6 Empfindlichkeit festgestellt. Das Profil der unerwünschten Ereignisse entsprach dem, das in früheren Studien mit diesen Wirkstoffen festgestellt wurde. Es werden aktualisierte Daten einschließlich der Bewertung am Ende von C13 vorgestellt.