Chronic Myeloid Leukemia

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S165 DEVELOPMENT OF A PROGNOSTIC SCORING SYSTEM FOR CHRONICMYELOID LEUKEMIA IN BLAST PHASE: INSIGHTS FROM THE EUROPEANLEUKEMIANET BLAST PHASE REGISTRY
Abstract: S170 PONATINIB AND 5-AZACYTIDINE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN MYELOID BLAST CRISIS. RESULTS OF THEPONAZA TRIAL (NCT03895671).
Abstract: S171 SUSTRENIM TRIAL: SUSTAINED DEEP MOLECULAR RESPONSE AND TFR RATE IN THE LONG-TERM FOLLOW-UP
Abstract: S172 IMPROVED TOLERABILITY WITH DASATINIB 5 DAYS COMPARED TO 7 DAYS PER WEEK IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE. FINAL RESULTS OF THE DASAHIT TRIAL
Abstract: S173 OUTCOMES WITH PONATINIB IN PATIENTS WITH CHRONIC-PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA AND THE T315I MUTATION: 4-YEAR RESULTS FROM THE OPTIC TRIAL
Abstract: S174 A PHASE 2, RANDOMIZED TRIAL OF RUXOLITINIB IN ADDITION TO BCR::ABL1 TKIS IN CML PATIENTS WITH MOLECULAR EVIDENCE OF DISEASE (SWOG TRIAL S1712)

Michael Lauseker, Tomasz Sacha, Hana Klamová, et al.

Abstract: S165 DEVELOPMENT OF A PROGNOSTIC SCORING SYSTEM FOR CHRONICMYELOID LEUKEMIA IN BLAST PHASE: INSIGHTS FROM THE EUROPEANLEUKEMIANET BLAST PHASE REGISTRY

Neuartiges Scoring-System auf der Grundlage multizentrischer Daten

Obwohl laut den Studienautoren ein zuverlässiger Prognosescore für die chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase zur Verfügung steht, gibt es weder eine umfassende Analyse der Prognosefaktoren noch ein standardisiertes Scoring-System für die Blastenphase (BP). Die Blastenphase ist nach wie vor eine gefürchtete Komplikation der CML, die auch in der Ära der TKIs keine guten Aussichten bietet.

Das European Leukemia Net Blast Phase Registry umfasst die Daten von 305 Patienten (pts) mit BP (nach WHO-Kriterien), die zwischen 2015 und 2022 in zwölf europäischen Ländern diagnostiziert wurden. Eines der Hauptziele des Registers ist die Entwicklung eines prognostischen Scoring-Systems für BP-CML.

Fazit:

In der vorliegenden Studie werden sechs prognostische Schlüsselfaktoren für CML-BP identifiziert und ein neuartiges Scoring-System auf der Grundlage multizentrischer Daten vorgeschlagen. Obwohl intern mit guter Leistung validiert, wird eine externe Validierung in unabhängigen Datensätzen dringend empfohlen. Trotz der inhärenten Einschränkungen von Registerdaten, wie z. B. gelegentlich fehlende Werte und Heterogenität zwischen den teilnehmenden Zentren, bieten die Ergebnisse der Autoren robuste Einblicke in prognostische Faktoren für CML-BP, die sich auf eine verbesserte Patientenversorgung und bessere Ergebnisse auswirken.

Philippe Rousselot, Lydia Roy, Marzac Christophe, et al.

Abstract: S170 PONATINIB AND 5-AZACYTIDINE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN MYELOID BLAST CRISIS. RESULTS OF THEPONAZA TRIAL (NCT03895671).

Kombination von AZA und PON: Hochwirksame Therapie für MBC-CML

Die meisten Patienten, bei denen eine chronische myeloische Leukämie (CML) diagnostiziert wird, verbleiben unter der Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in der chronischen Phase (CP). Ein kleiner Teil (1,5 % pro Jahr) wird laut den Studienautoren zu einer myeloischen Blastenkrise (MBC) fortschreiten oder bei Beginn der Behandlung mit MBC diagnostiziert werden. Wenn die Patienten dafür in Frage kommen, können sie eine intensive Chemotherapie in Kombination mit TKI der zweiten oder dritten Generation erhalten, gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate beträgt bei ausgewählten Patienten 40 %. Die epigenetische Umprogrammierung wurde als potenzieller Vermittler der Transformation beschrieben. Wir haben die Kombination von 5-Azacytidin (AZA) und Ponatinib (PON) für die Behandlung von CML-Patienten mit MBC getestet. Vorliegend ging es um die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von PON in Kombination mit AZA bei Patienten mit MBC CML.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

MBC wurde nach Änderung der WHO-Klassifikation 2022 definiert (≥20% Blasten im Knochenmark oder Blut oder extramedulläre Blastenproliferation).
Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen ein MBC diagnostiziert wurde.
Hauptausschlusskriterien waren unkontrollierter Bluthochdruck, arteriovenöse Verschlusskrankheit mit hohem Risiko und Herzinsuffizienz im Stadium II bis IV.
Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) nach 2 Jahren.
Eine PONAZA SEQ-Zusatzstudie zielte darauf ab, die Mutationsumgebung außerhalb der BCR::ABL1-Kinasedomäne (KD) zu beschreiben.
Die Induktionsphase bestand aus drei 28-tägigen Zyklen von PON 45 mg/m²/d in Kombination mit AZA 75 mg/m²/d SC an den Tagen 1 bis 7.
Nach der Induktion wurde die Tagesdosis von PON bei Patienten mit hämatologischem Ansprechen auf 30 mg/Tag und bei Erreichen einer MMR auf 15 mg/Tag reduziert.
AZA wurde bis zu 24 Monate lang verabreicht, und Patienten, die darauf ansprachen, erhielten weiterhin PON bis zur Progression.
Eine Allo-HSCT wurde den in Frage kommenden Patienten gemäß den Richtlinien des jeweiligen Zentrums vorgeschlagen.

Baseline:

Es wurden 19 Patienten eingeschlossen. Das mittlere Alter lag bei 63 Jahren (Spanne: 19-83) und das Geschlechterverhältnis bei 1,1.
Zehn Patienten befanden sich zu Beginn in MBC und 9 Patienten entwickelten sich weiter.
Bei diesen 9 Patienten betrug die mediane Zeit von der Diagnose bis zum MBC 19,3 Monate (Spanne: 1,6-69).
Die Blasteninfiltration betrug bei 6 Patienten 20 bis 30 % und bei 13 Patienten >30 %.
Zum Zeitpunkt des Einschlusses hatten 4 Patienten zusätzliche zytogenetische Aberrationen (ACAs) der Hauptroute, 2 hatten Monosomie 7 und 1 Hypoploidie; 4 Patienten hatten ACAs der Nebenroute und 8 Patienten hatten keine ACA.
Der Transkripttyp war bei 18 Patienten größer und bei 3 Patienten kleiner.
Von den 13 Patienten, die zentral auf ABL1-Mutationen getestet wurden, wies 1 Patient ein T315I und 1 Patient ein G250E auf.
Mittels NGS wurden bei 10 von 13 Patienten (77 %) Mutationen außerhalb von ABL1 KD nachgewiesen, darunter RUNX1 (n=2), ASXL1 (n=5), TET2 (n=2), TP53 (n=2), DNMT3A (n=1), PHF6 (n=1).
Eine Keimbahn-RUNX1-Mutation wurde bei einer 49 Jahre alten Frau mit einer gleichzeitigen DDX54-Mutation gefunden.

Verträglichkeit:

Zu den unerwünschten Nebenwirkungen (Grad 3/4) gehörten 4 kardiovaskuläre Ereignisse (2 Fälle von Bluthochdruck, 1 Vorhofflimmern und 1 QTc-Verlängerung); 4 Fälle von febriler Neutropenie, 1 Pleuraerguss, 1 Pankreatitis, 1 tödliche Sepsis und 1 Tumorlysesyndrom.

Behandlungsresultate:

Nach der Induktion erreichten 14 Patienten eine CR (73,6 %) mit einem medianen BCR::ABL1IS-Wert von 1,14 % (Bereich: 0-13).
Sieben Patienten (medianes Alter 56 Jahre (Spanne: 19-71)) unterzogen sich einer allo-SCT (mediane Zeit bis zur Transplantation 6,3 Monate (Spanne: 3,7-12,6)), davon 4 nach einem nicht-myeloablativen Konditionierungsschema.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.
Die Gesamtüberlebensrate betrug 64,8 % nach 2 Jahren (95%CI: 37,5-85,5).
Es wurde ein Trend zu einer besseren Überlebensrate bei Patienten mit einem Blastenanteil von weniger als 30 % und bei Patienten ohne größere ACAs beobachtet.

Fazit:

Die Kombination von AZA und PON ist laut den Studienautoren eine hochwirksame Therapie für MBC-CML-Patienten jeden Alters. Das Zweijahres-OS betrug 64,8%. Die unerwünschten Ereignisse waren moderat und erlaubten eine ambulante Behandlung. Die Hälfte der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, konnten erfolgreich einer Transplantation zugeführt werden. Die NGS-Analyse ergab, dass die meisten MBC-Fälle mit Mutationen außerhalb der BCR::ABL1 KD assoziiert waren.

Massimo Breccia, Fausto Castagnetti, Alfonso Piciocchi, et al.

Abstract: S171 SUSTRENIM TRIAL: SUSTAINED DEEP MOLECULAR RESPONSE AND TFR RATE IN THE LONG-TERM FOLLOW-UP

Frühe und späte Umstellung von IMA auf NIL bei nicht optimalem Ansprechen: Rate der Patienten, die einen Abbruch versuchen können, nicht erhöht

Die therapiefreie Remission (TFR) ist zum endgültigen Endpunkt der CML-Behandlung geworden, aber der beste Ansatz zur Erreichung eines anhaltenden tiefen molekularen Ansprechens (DMR) und zur Erhöhung der Rate der Patienten, die die Therapie absetzen können, ist laut den Studienautoren immer noch Gegenstand von Diskussionen. Die internationale, prospektive, randomisierte, zweiarmige SUSTRENIM-Studie wurde 2016 mit dem Ziel gestartet, das Erreichen einer tiefen molekularen Reaktion und die Rate der TFR bei neu diagnostizierten CP-CML-Patienten zu bewerten, die nach dem Zufallsprinzip Nilotinib (NIL) oder Imatinib (IM) zugewiesen wurden, gefolgt von einer Umstellung auf NIL bei Ausbleiben eines optimalen Ansprechens (klinische Studiennummer 02602314). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zwischen NIL und IM randomisiert und nach dem Sokal-Score stratifiziert. Die Patienten wurden für die Absetzphase in Betracht gezogen, nachdem sie in den ersten drei Jahren eine MR4,0 oder besser erreicht hatten, und für die Erhaltungsphase bis zum Ende des vierten Jahres der Therapie. Ziel der vorliegenden Analyse ist es, die Rate der Patienten, die für einen Abbruch in beiden Armen in Frage kommen (mindestens MR4,0 bei vier aufeinanderfolgenden molekularen Tests), sowie die TFR-Rate nach einem Jahr zu ermitteln.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Ein exakter Test nach Fisher oder ein Wilcoxon-Test wurden verwendet, um die Rate der Patienten, die für ein Absetzen in Frage kamen, und ihre Ausgangsmerkmale (d. h. Alter, Geschlecht, ELTS- und Sokal-Risiko, BCR::ABL1-Isoform) mit Patienten ohne anhaltende MR4,0 zu vergleichen.
Die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen TFR 12 Monate nach Absetzen des TKI wurde mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert.
Bei der Analyse des ereignisfreien Überlebens (EFS) wurden als Ereignisse der molekulare Rückfall (definiert als Verlust von MR3,0 oder bestätigter Verlust von MR3,0), die Progression und der Tod berücksichtigt.

Behandlungsresultate:

Von den 448 randomisierten Patienten hatten 314 (70 %) zum Zeitpunkt der vorliegenden Analyse eine Beobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und wurden auf ihre TFR-Fähigkeit hin untersucht, 154 im IM-Arm und 160 im NIL-Arm.
Insgesamt wurde bei 35 % der Patienten eine anhaltende MR4,0 beobachtet, 56 in der IM-Gruppe (36 %) und 54 in der NIL-Gruppe (33,7 %).
Im IM-Arm hatten 65 Patienten die Studie wegen Versagens, Fortschreiten der Behandlung, Toxizität, Tod oder aus anderen Gründen abgebrochen, und 33 hatten keine anhaltende MR4,0.
Im NIL-Arm verließen 74 Patienten die Studie und 32 erreichten keine anhaltende MR4,0.
Eine anhaltende MR4,0 war mit einem geringen Krankheitsrisiko verbunden, sowohl nach ELTS- (80 % gegenüber 47,7 %, p<0,0001) als auch nach Sokal-Score (53 % gegenüber 35,7 %, p=0,002).
Es wurden keine Unterschiede in Bezug auf Alter (p=0,27), Geschlecht (p=0,07) und BCR::ABL1-Isoform (p=0,24) festgestellt.
In der IM-Gruppe waren 62/154 Patienten (40 %, 46 Patienten vor 12 Monaten und 16 nach dem ersten Jahr) auf NIL umgestiegen: Es wurde eine geringere Wahrscheinlichkeit der TFR-Fähigkeit beobachtet als bei Patienten, die weiterhin IM erhielten (26,7 % gegenüber 47,9 %, p=0,01).
Die mediane Nachbeobachtungszeit von Patienten, die einen Behandlungsabbruch versuchten, beträgt nach 48 Monaten 11,4 Monate.
Nach 12 Monaten betrug die TFR-Rate 81,8 % (95%CI: 71,1-94,1) in der NIL-Gruppe und 65,5 % (95% CI: 52,1-82,2) in der IM-Gruppe (p=0,14).

Fazit:

Obwohl der erste Bericht über die Studie eine erhöhte Rate von MR4,5 (primärer Endpunkt) in der NIL-Gruppe zeigte, ergab die vorläufige Auswertung der langfristigen Nachbeobachtung laut den Studienautoren eine ähnliche Rate von Patienten, die für einen Abbruch in Frage kamen, in beiden Gruppen (56 in der IMA-Gruppe gegenüber 54 in der NIL-Gruppe). Die frühe und späte Umstellung von IMA auf NIL bei nicht optimalem Ansprechen hat die Rate der Patienten, die einen Abbruch versuchen können, nicht erhöht. Die aktuelle TFR-Rate nach 12 Monaten war zwar in der NIL-Gruppe besser (81,8 % gegenüber 65,5 %), aber im Vergleich zur IM-Gruppe statistisch nicht signifikant.

Paul La Rosée, Markus Pfirrmann, Christian Fabisch, et al.

Abstract: S172 IMPROVED TOLERABILITY WITH DASATINIB 5 DAYS COMPARED TO 7 DAYS PER WEEK IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE. FINAL RESULTS OF THE DASAHIT TRIAL

Erstmals prospektiv kontrollierte Daten über eine günstige Wirkung einer Dosisänderung von Dasatinib zur Verringerung von Pleura-/Herzergüssen

Dasatinib (DA) führt laut den Studienautoren zu einer hohen Rate an tiefen molekularen Remissionen, aber eine 10- bis 30%ige Pleuraergussrate führt zu einer erheblichen Morbidität. Auf der Grundlage des besonderen pharmakodynamischen Profils von DA hat eine explorative Serie von Arzneimittelferien bei resistenten und intoleranten CML-Patienten eine verbesserte Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt, wenn Arzneimittelferien am Wochenende durchgeführt werden (La Rosée et al., Ann Hematol.2013;92:1345).

In der offenen multizentrischen DasaHiT-Studie (Dasatinib holiday to improve tolerability) (NCT02890784) wurde randomisiert der Vergleich von Standard-DA 100mg qd gegenüber 100mg qd mit Wochenendurlaub (5+2) bei Erst- und Zweitlinienpatienten (pts) getestet, um die Nichtunterlegenheit zu gewährleisten und die verbesserte Verträglichkeit zu bestätigen.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Es wurden 289 CML-Patienten in der chronischen Phase (n=232, 80% Erstlinie; n=57, 20% spätere Linien; 51% niedriges, 32% mittleres, 17% hohes ELTS-Risiko; medianes Alter 55 Jahre, Spanne 19-84; 59% männlich) nach dem Zufallsprinzip dem Standardarm (7x100mg DA wöchentlich; n=147) und dem experimentellen Arm mit dem Medikamenten-Urlaubsplan (5x100mg DA wöchentlich; n=142) zugeteilt.
Die Verteilung der Linien war in den Behandlungsarmen ausgewogen (Standardarm n=116, 79% vs. experimenteller Arm n= 116, 82%).
Die Wirksamkeit wurde als Rate der wichtigsten molekularen Reaktion (MMR; BCR::ABL1 <0,1% International Scale) nach 24 Monaten mit einem statistischen Nichtunterlegenheitsdesign getestet.
Die Toxizität wurde anhand eines neu entwickelten kumulativen Toxizitäts-Scores (cTS) analysiert, der aus vier Tox-Gruppen bestand (Pleuraerguss, sonstige Flüssigkeitsretention, hämatologische Tox, sonstige).
Zur Berechnung des endgültigen cTS wurde die maximale CTCAE-Einstufung herangezogen, die bis zu 24 Monaten der Behandlung beobachtet wurde.

Behandlungsresultate:

Nach 24 Monaten Behandlung konnten 260 Patienten hinsichtlich ihrer molekularen Wirksamkeit und 255 Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse ausgewertet werden.
Gründe für den Ausschluss aus der endgültigen Analyse waren zurückgezogene Einwilligungen/unzureichende Daten.
Die MMR betrug unabhängig von der Behandlungslinie 81 % (105/130) im Standardarm gegenüber 78 % (101/130) im experimentellen Arm, was einen Unterschied von 3 % (90 % Konfidenzintervall (KI) 5 %;11 %, p=0,009 für einen Unterschied von mehr als 15 %) bedeutet und die Hypothese der Nichtunterlegenheit bestätigt.
Die MMR der Erstlinien-Patienten lag bei 81% (95% CI 74%;89%, n=86/106) im Standardarm gegenüber 79% (95% CI 71%;87%, n=79/100) im experimentellen Arm.
Spätere Patienten (n=54) erreichten eine MMR in 87% (95% CI 75%;99%, n=26/30) in der Standardgruppe gegenüber 62,5% (95% CI 43%;82%, n=15/24) in der experimentellen Gruppe.
Bei der cTS-Analyse gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
In der experimentellen Gruppe lag der Median des cTS bei 2 (Minimum 0, erstes Quartil 0, drittes Quartil 4, Maximum 12).
In der Standardgruppe war die Verteilung gleich (Median 2, Minimum 0, erstes Quartil 0, drittes Quartil 4, Maximum 13).
Allerdings traten Pleura- und Perikardergüsse in der experimentellen Gruppe signifikant seltener auf (10 von 125 Patienten, 8,0%) als in der Standardgruppe (21 von 130 Patienten, 16,2%, p=0,0468).

Fazit:

Die Studienergebnisse liefern laut den Studienautoren zum ersten Mal prospektiv kontrollierte Daten über eine günstige Wirkung einer Dosisänderung von DA zur Verringerung von Pleura-/Herzergüssen bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von DA bei CML-Erstlinienpatienten. Eine pathophysiologische Erklärung könnte gemäss den Autoren die Reduzierung der Off-Target-Aktivität durch diskontinuierliche Off-Target-Hemmung sein. Bemerkenswert ist für die Autoren, dass Patienten in der späteren Behandlungslinie von einer kontinuierlichen Verabreichung in Bezug auf die Wirksamkeit zu profitieren scheinen; diese Daten müssen jedoch von unabhängiger Seite bestätigt werden. Die Analyse der Lebensqualität wird dazu beitragen, das Potenzial des innovativen "5+2"-Dosierungsschemas zur Verbesserung des Lebens von CML-Patienten unter DA noch besser zu beschreiben.

Jane Apperley, Michael Deininger, Christopher Arthur, et al.

Abstract: S173 OUTCOMES WITH PONATINIB IN PATIENTS WITH CHRONIC-PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA AND THE T315I MUTATION: 4-YEAR RESULTS FROM THE OPTIC TRIAL

Ponatinib zeigte in diesem 4-Jahres-Update bei Patienten mit der Mutation T315I eine robuste Langzeitwirksamkeit

PON, ein zugelassener BCR:ABL1-TKI, hemmt laut den Studienautoren wirksam natives BCR:ABL1 und alle berichteten Einzelresistenzmutationen, einschließlich T315I. In der primären Analyse der Phase-2-OPTIC-Studie zeigten Patienten mit CP-CML und der T315I-Mut nach 12 Monaten ein robustes Ansprechen auf PON. Die Autoren stellen die 4-Jahres-Ergebnisse der OPTIC-Studie bei Patienten mit der T315I-Mutation vor.

Studiendesign (NCT02467270, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit CP-CML, die gegen ≥2 TKIs resistent sind oder die BCR:ABL1T315I-Mut aufweisen, wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine PON-Startdosis von 45, 30 oder 15 mg pro Tag randomisiert, mit Dosisreduktion auf 15 mg bei Erreichen von ≤1% BCR:ABL1^IS in den 45-mg- und 30-mg-Kohorten.
In dieser Subgruppenanalyse wurden die 48-monatigen ≤1% BCR:ABL1^IS , die PFS- und OS-Raten sowie die Sicherheitsergebnisse bei Patienten mit der Mutation T315I untersucht.

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt erhielten 283 Patienten PON (45 mg/30 mg/15 mg: n=94/95/94); 23,8% hatten die T315I-Mut (n=25/21/21).
Zum Stichtag der 4-Jahres-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der 45-, 30- und 15-mg-Kohorte 60,6, 63,5 bzw. 60,7 Monate.
Der Anteil der Patienten mit der Mutation T315I, die nach 48 Monaten ≤1% BCR:ABL1^IS erreichten, war in der 45-mg-Kohorte am höchsten (64%; Tabelle).
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (mo) und die geschätzte mediane Dauer des Ansprechens (mo) betrugen 6,0 und 16,7 in der 45-mg-Kohorte, 3,1 und 12,0 in der 30-mg-Kohorte und 6,0 und nicht erreicht (NR) in der 15-mg-Kohorte.
In den 45- und 30-mg-Kohorten wurde bei 15 bzw. 5 Patienten die Dosis auf 15 mg reduziert, nachdem sie ≤1% BCR:ABL1^IS erreicht hatten, von denen 7 bzw. 2 das Ansprechen aufrechterhielten;
von den Patienten, die das Ansprechen nicht aufrechterhielten, erreichten 6 bzw. 1 nach der Dosis-Reskalation wieder ein Ansprechen.
Das mediane PFS betrug NR, 28,4 Monate und 45,6 Monate in den 45-, 30- und 15-mg-Kohorten, und das mediane OS war in allen Gruppen NR.
Die 45-mg-Kohorte hatte die höchsten 4-Jahres-Überlebensraten (OS: T315I 86%; insgesamt 88%; Tabelle).

Verträglichkeit:

Die TEAE-Raten von Grad ≥3 in den 45-, 30- und 15-mg-Kohorten betrugen 60 %, 38 % bzw. 38 %, wobei TEAEs bei 8 %, 14 % bzw. 5 % zum Absetzen der Behandlung führten.
Arterielle Verschlussereignisse (AOEs) traten bei 8%, 14% bzw. 5% der Patienten in den 45-, 30- und 15-mg-Kohorten auf; die expositionsbereinigten AOE-Raten lagen bei 2,4%, 7,3% bzw. 2,8%.

Fazit:

PON zeigte in diesem 4-Jahres-Update bei Patienten mit der Mutation T315I laut den Studienautoren eine robuste Langzeitwirksamkeit und eine überschaubare Sicherheit. Eine PON-Startdosis von 45 mg mit Reduzierung auf 15 mg bei Erreichen von ≤1% BCR:ABL1^ISbot das optimale Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Kendra Sweet, Megan Othus, Srinivas Tantravahi, et al.

Abstract: S174 A PHASE 2, RANDOMIZED TRIAL OF RUXOLITINIB IN ADDITION TO BCR::ABL1 TKIS IN CML PATIENTS WITH MOLECULAR EVIDENCE OF DISEASE (SWOG TRIAL S1712)

Signifikant mehr mit Ruxolitinib Behandelte erfüllten aktuelle NCCN-Kriterien für TKI-Ausstiegsversuch

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Zugabe des JAK2-Inhibitors Ruxolitinib zu den BCR::ABL1-TKIs bei CP-CML-Patienten die schützende Nische im Knochenmark auslöschen und die LSCs den TKIs aussetzen würde, wodurch die molekulare Restkrankheit beseitigt würde. Auf diese Weise könnte die Zahl der Patienten erhöht werden, die für einen Versuch zur Beendigung der TKI-Therapie in Frage kommen. Vorliegend ging es um die Bestimmung der Auswirkungen der Zugabe von Ruxolitinib zu TKIs bei CML.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

An dieser Phase-2-Studie nahmen Patienten mit CP-CML mit nachweisbaren BCR::ABL1-Transkripten zwischen 0,0032% und 1,0% IS teil, die ihren aktuellen TKI seit mindestens 6 Monaten erhalten hatten.
Die Patienten durften nicht mehr als 2 TKIs erhalten haben und mussten vor der Randomisierung seit ≥1 und <10 Jahren mit einem TKI behandelt werden.
Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zwischen zwei Armen randomisiert. In Arm A erhielten die Patienten weiterhin einen Monotherapie-TKI, ohne dass das Protokoll eine Änderung des Medikaments/der Dosierung/des Schemas empfahl. In Arm B erhielten die Patienten Ruxolitinib 15 mg PO BID zusätzlich zu ihrer derzeitigen TKI-Dosis/ihrem derzeitigen Schema für 12 Monate.

Behandlungsresultate:

75 in Frage kommende Patienten (38 Arm A, 37 Arm B) wurden zwischen Oktober 2018 und 2022 randomisiert.
Das Durchschnittsalter betrug 50 Jahre (19-80) und 33 % waren weiblich.
Die mediane Dauer der TKI-Behandlung vor der Aufnahme in die Studie betrug 3,2 Jahre.
Zu den verwendeten TKIs gehörten Dasatinib (61 %), Nilotinib (19 %), Bosutinib (10 %) und Imatinib (9 %).
Die Rate der MR4,5 nach 12 Monaten war in Arm B (14%) signifikant höher als in Arm A (3%) (einseitig p=0,09).
Die kumulative 12-Monats-Inzidenz von MR4,0 betrug 63 % in Arm B gegenüber 37 % in Arm A (einseitig p=0,048).
Bei den 51 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren betrug der Anteil der Patienten, die die aktuellen NCCN-Kriterien für das Absetzen der TKI-Therapie erfüllten, 29 % in Arm B gegenüber 11 % in Arm A (einseitig p=0,08).
Diese Ergebnisse wurden nicht durch den TKI oder die Dauer der Behandlung vor der Aufnahme in die Studie beeinflusst.
Interessanterweise für die Autoren hatten Patienten mit einem höheren Hasford- oder Sokal-Risikoscore zum Zeitpunkt der Diagnose eine höhere Wahrscheinlichkeit, für eine TKI-Absetzung in Frage zu kommen.
Bei zwei Patienten in Arm A traten SARs des Grades 3 auf, bei drei Patienten in Arm B traten SARs des Grades 3 und bei einem Patienten des Grades 4 (respiratorisches Versagen/PJP-Infektion) auf. Es gab einen nicht-CML-bedingten Todesfall.

Fazit:

Die Zugabe von Ruxolitinib zu TKIs bei CP-CML-Patienten ist laut den Studienautoren mit einer signifikant erhöhten Rate von MR4,0 und MR4,5 nach 12 Monaten verbunden. Signifikant mehr Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, erfüllten die aktuellen NCCN-Kriterien für den Versuch eines TKI-Ausstiegs. Die Kombination war gut verträglich. Weitere Arbeiten zur Charakterisierung der Patienten, die am ehesten von Ruxolitinib profitieren, sind im Gange. Insgesamt rechtfertigt die Kombination von Ruxolitinib mit TKIs weitere Untersuchungen in einer größeren Studie, um festzustellen, ob sie zu höheren behandlungsfreien Remissionsraten führen könnte.