Cellular Immunotherapy and Vaccination - Biology & Translational Research
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- Abstract: S280 ARTIFICIAL INTELLIGENCE-POWERED MOLECULAR DOCKING FOR PROPER SCFV SELECTION OF ANTI-CD30 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR)
- Abstract: S281 UPDATED CLINICAL RESULTS OF FIRST-IN-HUMAN STUDY OF IL-10-EXPRESSING CD19 CAR-T CELLS FOR RELAPSED/REFRACTORY B-CELL HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES
- Abstract: S282 PREDICTING THERAPY-RELATED MYELOID NEOPLASMS AFTER CAR-T: VALIDATION OF THE CLONAL HEMATOPOIESIS RISK SCORE (CHRS)
- Abstract: S283 IMPROVING CAR-T CELL FUNCTION THROUGH A TARGETED CYTOKINE DELIVERY SYSTEM UTILIZING CAR TARGET-MODIFIED EXTRACELLULAR VESICLES
- Abstract: S284 BASE EDITING-MEDIATED, IN VIVO INDUCTION OF -113 A>G HPFH MUTATION, EFFICIENTLY REACTIVATES HBF EXPRESSION IN HUMANIZED MOUSE MODELS OF Β-HEMOGLOBINOPATHIES
Nico Martarelli, Michela Capurro, Gizem Erol, et al.
Abstract: S280 ARTIFICIAL INTELLIGENCE-POWERED MOLECULAR DOCKING FOR PROPER SCFV SELECTION OF ANTI-CD30 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR)
Potenzial, die scFv-Auswahl von mAbs zu rationalisieren
In dieser Studie wurden laut den Studienautoren innovative KI-Tools eingesetzt, um die molekularen Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen von drei verschiedenen Anti-CD30-MAbs zu untersuchen, mit dem Ziel, die beste scFv-Affinität für die Entwicklung von CD30-CAR-T-Zellen gegen das Hodgkin-Lymphom (HL) vorherzusagen. Zwei dieser Anti-CD30-MAbs wurden am CREO in Perugia neu entwickelt (Klon 142 und Klon 231), während der andere bereits kommerziell validiert war (Klon BER-H2). Die Ergebnisse dieser computergestützten Analyse wurden mit konventionellen Methoden zur Untersuchung der mAb-Bindungsaffinität wie der Oberflächenplasmonenresonanz (SPR) und In-vitro- und In-vivo-Studien zur Wirksamkeit von CAR-T-Zellen verglichen.
Fazit:
Die vorgeschlagene Vorhersageanalyse des KI-gestützten molekularen Dockings zeigte laut den Studienautoren vergleichbare Ergebnisse wie SPR und herkömmliche In-vitro- und In-vivo-CD30-CAR-T-Zell-Assays. Dies unterstreicht das Potenzial, die scFv-Auswahl von mAbs zu rationalisieren und die Entwicklung von CAR-Konstrukten voranzutreiben, was sich erheblich auf die Reduzierung von Zeit, Kosten und die Notwendigkeit der Verwendung von Labortieren auswirkt.
Xingbing Wang, Qianwen Xu, Lei Xue, et al.
Abstract: S281 UPDATED CLINICAL RESULTS OF FIRST-IN-HUMAN STUDY OF IL-10-EXPRESSING CD19 CAR-T CELLS FOR RELAPSED/REFRACTORY B-CELL HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES
Vielversprechende vorläufige Wirksamkeit
Metabolisch gepanzerte CAR-T-Zellen, die IL-10 exprimieren, erhöhen laut den Studienautoren nachweislich die Proliferation und Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo und haben in verschiedenen Tiermodellen eine bemerkenswerte Resistenz gegen Erschöpfung gezeigt und stammähnliche Gedächtnisreaktionen ausgelöst, die zu einer robusten Tumorausrottung und einem dauerhaften Schutz führen. Zur weiteren Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit haben die Autoren eine offene, einarmige, vom Prüfarzt initiierte Phase-I-Studie (NCT05715606; NCT05747157) mit IL-10-exprimierenden CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) bei Patienten mit rezidivierten/refraktären (R/R) B-Zell-Hämatomen begonnen. Diese Phase-I-Studie soll die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von Meta10-19 bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) untersuchen.
Fazit:
Diese erste Studie mit Meta10-19, einem IL-10 exprimierenden CD19 CAR-T Produkt, zur Behandlung von R/RDLBCL und B-ALL hat laut den Studienautoren eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei extrem niedrigen Dosen gezeigt. Studien mit größeren Kohorten und längerer Nachbeobachtung sind im Gange.
Eugenio Galli, Monica Rossi, Ilaria Pansini, et al
Abstract: S282 PREDICTING THERAPY-RELATED MYELOID NEOPLASMS AFTER CAR-T: VALIDATION OF THE CLONAL HEMATOPOIESIS RISK SCORE (CHRS)
Risiko von therapiebedingten myeloischen Neoplasien bei der Diskussion über die Eignung der Patienten berücksichtigen
Das Risiko einer therapiebedingten myeloischen Neoplasie (t-MN) liegt laut den Studienautoren nach CAR-T im Allgemeinen bei 1 bis 3 %, was in erster Linie auf das verlängerte Überleben der Patienten zurückzuführen ist. Kürzlich wurde in einer umfassenden Bevölkerungsstudie ein Scoring-System mit der Bezeichnung CHRS (Clonal Hematopoiesis Risk Score) eingeführt, das in der Lage ist, die Entwicklungsrate von CHIP/CCUS zu myeloischen Neoplasien vorherzusagen (Weeks LD, NEJM2023). Der CHRS umfasst den Typ und die VAF der Mutation, das Vorhandensein eines einzelnen DNMT3A, Zytopenie, Alter, RDW und MCV.
Fazit:
Die Autoren stellen eine konsekutive Kohorte von Patienten vor, die mit CAR-T behandelt wurden, unter Einbeziehung der NGS-Basisuntersuchung. Vierzig Prozent der Patienten wiesen eine klonale Hämatopoese auf, was in 38% der Fälle zu einer mittelhohen CHRS führte. Zytopenien des Grades 3-4 (ICAHT) traten bei etwa einem Drittel der Patienten auf und wurden durch den CAR-HEMATOTOX-Score, nicht aber durch den CHRS vorhergesagt. Die Autoren beobachteten 4 therapiebedingte myeloische Neoplasien (7 %), die häufig auf eine frühere klonale Hämatopoese zurückgingen. Es wurde bestätigt, dass der CHRS (aber nicht der CAR-HEMATOTOX) therapiebedingte myeloische Neoplasien im CAR-T-Setting vorhersagt, wobei das Risiko für Patienten mit einem mittelhohen Score verdoppelt wurde. Die Identifizierung einer klonalen Hämatopoese vor der CAR-T-Behandlung ist ein weit verbreiteter Befund, und das Risiko von therapiebedingten myeloischen Neoplasien nach der Behandlung sollte bei der Diskussion über die Eignung der Patienten berücksichtigt werden.
Meijuan Huang, Lei Zhao, Dengju li, et al.
Abstract: S283 IMPROVING CAR-T CELL FUNCTION THROUGH A TARGETED CYTOKINE DELIVERY SYSTEM UTILIZING CAR TARGET-MODIFIED EXTRACELLULAR VESICLES
CAR-Target-modifizierte EVs als gezielte Zytokin-Transportsysteme für CAR-T-Zellen
Das therapeutische Ansprechen chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) wird laut den Studienautoren durch eine geringe Persistenz der T-Zellen und eine anhaltende Anti-Tumor-Aktivität beeinträchtigt. Interleukin-12 (IL-12) ist ein wichtiger Wirkstoff in der Anti-Tumor-Immuntherapie, und die Kombination von CAR-T-Zellen mit IL-12 verbessert die Anti-Tumor-Wirksamkeit in verschiedenen präklinischen Modellen. Die klinische Anwendung wird jedoch durch die schwere Toxizität im Zusammenhang mit der systemischen Exposition eingeschränkt. Das Bestreben, eine neuartige Strategie zu entwickeln, bei der IL-12 sicher und wirksam mit CAR-T-Zellen kombiniert wird, wurde durch diese Herausforderungen vorangetrieben.
In dieser Studie haben die Autoren eine neuartige Plattform für die Verabreichung von Zytokinen entwickelt, die auf extrazellulären Vesikeln (EVs) basiert, die von CAR-T-Zellen stammen und die bevorzugt auf CAR-T-Zellen abzielen, um die Funktion von CAR-T-Zellen sicher zu verbessern.
Fazit:
Diese Daten zeigen laut den Studienautoren, dass CAR-Target-modifizierte EVs als gezielte Zytokin-Transportsysteme für CAR-T-Zellen dienen können und eine sichere und wirksame Strategie zur synergistischen Verstärkung der CAR-T-Zellfunktion darstellen.
Kiriaki Paschoudi, Maria Giannaki, Chang Li, et al.
Abstract: S284 BASE EDITING-MEDIATED, IN VIVO INDUCTION OF -113 A>G HPFH MUTATION, EFFICIENTLY REACTIVATES HBF EXPRESSION IN HUMANIZED MOUSE MODELS OF Β-HEMOGLOBINOPATHIES
Vielversprechende Alternative zu den derzeitigen Ex-vivo- und Genome-Editing-Studiendesign
Genome-Editing-Ansätze, einschließlich der in-situ-Korrektur von β-Globin-Mutationen oder der Induktion der HbF-Reaktivierung, bieten laut den Studienautoren vielversprechende therapeutische Ergebnisse auf dem Gebiet der Gentherapie für β-Hämoglobinopathien. Bei diesen Strategien werden jedoch Nukleasen eingesetzt, die DNA-Doppelstrangbrüche verursachen, was zu kritischen On- und Off-Target-Effekten führen kann. Ein neuerer Durchbruch ist dagegen der Einsatz von Basen-Editoren (BE), die präzise Nukleotid-Substitutionen vornehmen, ohne die Integrität des Genoms zu beeinträchtigen. Die Einführung von HPFH-verwandten Mutationen durch BE zur Nachahmung der erblichen Persistenz von fetalem Hämoglobin (HPFH), die zu milden Phänotypen führt, wenn sie gemeinsam mit Mutationen der β-Hämoglobinopathien vererbt wird, könnte daher laut den Studienautoren einen sichereren und potenziell ebenso effizienten Ansatz darstellen. Ihre Studie zielte darauf ab, eine -113A>G HPFH-Mutation in CD34+ hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) von β-Thalassämie- und SCD-Patienten durch In-vivo-Base-Editing in humanisierten Maus-Krankheitsmodellen zu installieren. Dabei wurde ein nicht-integrierender, tropischer HDAd5/35++-Vektor verwendet, der einen hocheffizienten Adenin-Base-Editor (ABE8e) exprimiert und über CD46 in menschliche HSCs gelangt. Um die transduzierten Zellen in vivo zu vermehren, enthielt unser Vektor auch ein mgmtP140K-Gen, das eine Anreicherung der editierten Zellen durch O6BG/BCNU-Behandlung ermöglicht.
Fazit:
Insgesamt haben die Autoren einen In-vivo-Base-Editing-Ansatz für β-Hämoglobinopathien entwickelt, der eine vielversprechende Alternative zu den derzeitigen Ex-vivo- und Genome-Editing-Methoden darstellt, da er den Behandlungsprozess sowohl für den Patienten als auch für den behandelnden Arzt vereinfacht (indem er die Notwendigkeit einer Leukapherese und Myeloablation überflüssig macht) und ein verbessertes Sicherheitsprofil bietet (indem er die Doppelstrang-Genombrüche vermeidet).