CAR T cell therapy for the treatment of Multiple Myeloma

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S206 EQUE-CEL, A NOVEL FULLY HUMAN BCMA-TARGETING CAR-T THERAPY IN PATIENTS WITH HIGH RISK NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA
Abstract: S207 PHASE 1 STUDY OF ANITOCABTAGENE AUTOLEUCEL FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH RELAPSED AND/OR REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: RESULTS FROM AT LEAST 1-YEAR FOLLOW-UP IN ALL PATIENTS
Abstract: S208 IDECABTAGENE VICLEUCEL (IDE-CEL) IN PATIENTS (PTS) WITH CLINICAL HIGH-RISK EARLY RELAPSE MULTIPLE MYELOMA (MM) WITHOUT FRONT-LINE (1L) AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION (ASCT): KARMMA-2COHORT 2B
Abstract: S209 PHASE 2 STUDY OF FULLY HUMAN BCMA-TARGETING CAR-T CELLS (ZEVORCABTAGENE AUTOLEUCEL) IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Li Juan Chen, Xiaoyan Shao, Yuanyuan Jin, et al.

Abstract: S206 EQUE-CEL, A NOVEL FULLY HUMAN BCMA-TARGETING CAR-T THERAPY IN PATIENTS WITH HIGH RISK NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA

Günstiges klinisches Nutzen-Risiko-Profil von Eque-cel bei NDMM

Eque-cel, eine vollständig humane BCMA-spezifische CAR-Struktur, wurde laut den Studienautoren für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) mit mindestens drei vorangegangenen Therapielinien in China zugelassen. Die Daten wurden bereits auf der 20. IMS-Jahrestagung vorgestellt (Abstract P-290). Hier berichten die Autoren über Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von Eque-cel bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen, in der FUMANBA-2-Studie (NCT05181501).

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

FUMANBA-2, eine multizentrische, offene, einarmige Phase-1-Studie, untersucht derzeit Eque-cel bei neu diagnostizierten MM-Patienten (NDMM) mit Hochrisikomerkmalen (definiert als RISS-Stadium III, double-hit oder triple-hit permSMART 3.0 Kriterien).
Die Patienten erhalten vier Zyklen Induktionstherapie (empfohlene Therapieschemata sind Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason, Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason oder Bortezomib-Adriamycin-Dexamethason) vor der Infusion von Eque-cel.
Nach dem dritten Zyklus der Induktionstherapie wurden den Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Frage kamen, mittels Leukapherese T-Zellen für die Herstellung von Eque-cel entnommen.
Nach der Lymphodepletion mit Fludarabin-Cyclophosphamid erhielten die Patienten eine einmalige Infusion von Eque-cel in einer Dosis von 1,0 x 10⁶ CAR-T-Zellen/Kg.

Baseline:

Es erhielten 16 Patienten (68,8 % männlich; medianes Alter 58,5 Jahre [Spanne 51-69]) Eque-cel mit einem medianen Follow-up von 13,1 (Spanne 7,9-24,3) Monaten.
Bei 100 % der Patienten wurde eine Hochrisiko-Zytogenetik festgestellt, darunter 62,5 % (10/16) mit Double-Hit und 12,5 % (2/16) mit Triple-Hit.
25% (4/16) der Patienten hatten eine extramedulläre Erkrankung. 37,5 % (6/16) der Patienten hatten eine Erkrankung im R-ISS-Stadium III, darunter 6,3 % (1/16) mit Double-Hit-Zytogenetik und 6,3 % (1/16) mit Triple-Hit-Zytogenetik.
Nur ein Patient erhielt Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach dem Ermessen des Prüfarztes ab Tag 92 nach der Infusion von Eque-cel und brach diese am Tag 96 aufgrund einer Allergie ab.

Behandlungsresultate:

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,46 (Spanne: 2,8-18,1) Monaten nach der Infusion von Eque-cel erreichten alle Patienten eine MRD-Negativität, und 71,4 % (95 % CI: 25,8-92,0) der Patienten erzielten eine anhaltende MRD-Negativität über 6 Monate.
Es wurde eine 100%ige ORR beobachtet, mit 93,8% (15/16) ≥ CR. Mediane DOR und medianes PFS wurden nicht erreicht.
Die 6-Monats-PFS-Rate lag bei 93,8% (95% CI: 63,23-99,10) und die 12-Monats-PFS-Rate bei 84,4% (95% CI: 49,31-96,00).
Die Expansion von Eque-cel erreichte den medianen Spitzenwert von 79681,30 Kopien/μg gDNA im Median nach 10 (Bereich 7-21) Tagen. Die mediane Persistenz von Eque-cel lag bei 75 (Bereich, 29-283) Tagen nach der Infusion.
Lösliches BCMA wurde bei 81,25 % (13/16) der Patienten innerhalb von 1 Monat nach der Infusion abgebaut.

Verträglichkeit:

Grad 1-2 CRS trat bei 68,8% (11/16) der Patienten auf.
Es wurde kein Grad ≥3 CRS und keine ICANS oder Neurotoxizität beobachtet.
Die häufigsten behandlungsbedingten AEs ≥ Grad 3 waren Neutropenie (81,3%), Lymphopenie (68,8%), Leukopenie (62,5%).
Infektionskrankheiten des Grades ≥3 traten bei 25,0 % (4/16) der Patienten auf, und nur ein Patient mit einer Atemwegsinfektion des Grades 3 stand im Zusammenhang mit Eque-cel.
Es wurde ein Todesfall aufgrund einer Covid-19-Infektion gemeldet, der nach Ansicht des Prüfarztes nicht mit Eque-cel in Zusammenhang stand.
Es wurde eine Induktion entzündlicher Zytokine mit medianen Spitzenwerten von 64,28 (Bereich, 9,12-3017,83) pg/ml für IL-6, 49,30 (Bereich, 3,66-117,30) mg/L für CRP und 553,35 (Bereich, 68,10-2349,00) ng/ml für Ferritin beobachtet.

Fazit:

Bei Patienten mit Hochrisiko-NDMM, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, erzielte Eque-cel laut den Studienautoren ein tiefes Ansprechen. Geringere Inzidenz und Schwere von CRS zeigten ein günstigeres Sicherheitsprofil bei Hochrisiko-NDMM als bei RRMM. Diese Ergebnisse sprechen für ein günstiges klinisches Nutzen-Risiko-Profil von Eque-cel bei NDMM, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen.

Matthew Frigault, Jacalyn Rosenblatt, Binod Dhakal, et al.

Abstract: S207 PHASE 1 STUDY OF ANITOCABTAGENE AUTOLEUCEL FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH RELAPSED AND/OR REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: RESULTS FROM AT LEAST 1-YEAR FOLLOW-UP IN ALL PATIENTS

Klinische Ansprechen dauerhaft mit geschätzter 24-Monats-PFS-Rate von 56 %

Anitocabtagene autoleucel (anito-cel, zuvor CART-ddBCMA) ist eine autologe chimäre Anti-BCMA-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit einer synthetischen Bindungsdomäne, die laut den Studienautoren bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) untersucht wird. In diesem Bericht werden die Nachbeobachtungsergebnisse aller Patienten nach einem Jahr oder länger vorgestellt. Evaluiert wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Anito-Cel bei Patienten mit RRMM, die >3 vorherige Therapielinien erhalten haben.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Über Einzelheiten des Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):s wurde bereits berichtet (Frigault et al Blood Adv 2023).
Kurz gesagt erhielten Patienten mit RRMM, die zuvor ≥3 Therapielinien erhalten hatten, eine einmalige Infusion von anito-cel im Anschluss an eine Lymphodepletions-Chemotherapie.
Es wurden zwei Dosisstufen (DL1 bzw. DL2) von 100 und 300 (±20%) × 10⁶ CAR+-Zellen untersucht.

Baseline:

Es wurden 40 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren (Spanne: 44-76) in die Studie aufgenommen; 38 erhielten Anito-Cel (32, DL1; 6, DL2) und konnten auf Sicherheit und klinisches Ansprechen untersucht werden.
Bei zwei Patienten, die nicht anito-cel erhielten, wurde ein Zellprodukt hergestellt, das jedoch aufgrund medizinischer Komplikationen nicht für eine Infusion in Frage kam.
Die Patienten hatten im Median 4 (Bereich: 3-16) vorherige Therapielinien.
Alle infundierten Patienten (100%) waren triple-refraktär, 26 (68%) waren penta-refraktär, 34 (89%) waren refraktär gegenüber der letzten Therapielinie; 9 (24%) hatten eine hohe Tumorlast mit ≥60% Plasmazellen im Knochenmark, 13 (34%) hatten eine extramedulläre Erkrankung, und 11 (29%) Patienten wiesen bei Studienbeginn eine Hochrisiko-Zytogenetik auf (Del 17p, t(14;16), t(4;14)).
Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anito-Cel-Infusion betrug 26,5 Monate (Spanne: 14 - 44 Monate). Die CAR+-Zellen machten im Median 70 % der CD3+-T-Zellen aus, und die mediane Ausbeute bei der Zellherstellung betrug 1174 × 10⁶ CAR+-Zellen (Spanne: 470-1626 × 10⁶).

Verträglichkeit:

CRS trat bei 36/38 (95 %) Patienten auf; 1 Patient in DL2 hatte CRS Grad (Gr) 3 und alle anderen Fälle waren Gr≤2.
ICANS trat bei 7 Patienten auf (5, Gr≤2; 2, Gr3), mit 1 Gr3-Fall in jeder DL.
Alle Fälle von CRS und ICANS bildeten sich mit der Behandlung und ohne Folgeerscheinungen zurück.
Während der Nachbeobachtungszeit wurden keine verzögerten Neurotoxizitäten, Guillain-Barré-Syndrome, Hirnnervenlähmungen oder Parkinson-ähnliche Syndrome beobachtet.

Behandlungsergebnisse:

Alle 38 Patienten zeigten ein vom Prüfarzt bewertetes Ansprechen gemäß den IMWG-Kriterien von 2016 (ORR, 100%) mit 22 sCR & 7 CR (≥CR-Rate, 76%), 6 VGPR (≥VGPR-Rate, 92%) & 3 PR.
Das Ansprechen vertiefte sich im Laufe der Zeit und die Umwandlung in CR/sCR wurde erst nach Monat 12 beobachtet.
Von den bisher für MRD-Tests auswertbaren Patienten (n=28) waren 25 (89%) bei 10-5 MRD-negativ.
Die mediane Dauer des Ansprechens, das PFS und das OS wurden nicht erreicht; die geschätzten PFS-Raten nach Kaplan-Meier für 6, 12, 18 und 24 Monate betrugen 92%, 76%, 64% bzw. 56%.
Dauerhaftes Ansprechen wurde bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen (EMD, BMPC ≥ 60 % oder B2M≥ 5,5 mg/L bei Studienbeginn), Alter >65 Jahre und Hochrisiko-Zytogenetik beobachtet, selbst wenn Chromosom 1q-Zuwachs einbezogen wurde (Tabelle).
Für die laufende Phase-2-Studie, iMMagine-1, wurde eine Dosis von 115 ± 10 ×10⁶ Zellen empfohlen.

Fazit:

Unerwünschte Ereignisse mit Anito-Cel, einschließlich CRS und ICANS, waren überschaubar; zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurden laut den Studienautoren keine auf das Tumorgewebe bezogene Toxizität, verzögerte Neurotoxizität oder Parkinson-ähnliche Ereignisse beobachtet. Wirksamkeitsanalysen zeigten eine ORR von 100 %, darunter 92 % mit VGPR oder besser und 76 % mit CR/sCR. Das klinische Ansprechen war dauerhaft mit einer geschätzten 24-Monats-PFS-Rate von 56 %, wobei vergleichbare Reaktionen bei Patienten mit "Hochrisiko"-Krankheitsmerkmalen beobachtet wurden.

Xavier Leleu, Alfred Chung, Noopur Raje, et al.

Abstract: S208 IDECABTAGENE VICLEUCEL (IDE-CEL) IN PATIENTS (PTS) WITH CLINICAL HIGH-RISK EARLY RELAPSE MULTIPLE MYELOMA (MM) WITHOUT FRONT-LINE (1L) AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION (ASCT): KARMMA-2COHORT 2B

Einzelne Ide-Cel-Infusion mit günstigem Nutzen-Risiko-Profil, häufigem, tiefem und dauerhaftem Ansprechen

KarMMa-2 (NCT03601078) ist laut den Studienautoren eine multizentrische Multikohorten-Phase-2-Studie mit ide cel bei RRMM und klinischem Hochrisiko-MM (frühes Ansprechen nach 1L-Therapie mit [Kohorte 2a] oder ohne ASCT [2b] oder unzureichendes Ansprechen nach 1L-ASCT [2c]). Vorliegend eine Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von ide-cel in der KarMMa-2-Kohorte 2b.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Erwachsene Patienten mit Krankheitsprogression <18 Monate nach 1L-Therapie (keine ASCT; mindestens IMiD-Agent, Proteasom-Inhibitor und Dexamethason) erhielten eine ide-cel-Infusion von 150-450×10⁶ CAR+ T-Zellen.

Baseline:

Von 35 eingeschlossenen Patienten erhielten 31 (89 %) Ide-Cel. Zum Zeitpunkt des Cut-offs betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 30,1 Monate (Spanne 1,0-51,4 Monate);
20/31 (65 %) Patienten nahmen weiterhin an der Studie teil, 11 Patienten brachen die Studie ab, meist aufgrund von Todesfällen (n=7 [23 %]; keiner davon wurde vom Prüfarzt als ide-cel-bedingt angesehen).
Bei Studienbeginn lag das Durchschnittsalter bei 60 Jahren (Spanne 32-77 Jahre). Ein erheblicher Anteil der Patienten wies ein hohes (39 %) oder sehr hohes (16 %) zytogenetisches Risiko auf; die Mehrheit (68 %) hatte ein MM der doppelten Klasse und 16 % ein MM der dreifachen Klasse.

Behandlungsresultate:

Die ORR (95 % CI) betrug 94 % (79-99). Die CR-Rate lag bei 71 % (52-86); 16 (52 %) der Patienten hatten eine anhaltende CR.
Hohe Raten von MRDneg wurden von auswertbaren Patienten mit ≥ partiellem Ansprechen (12 Monate, 14/18 [78%]; 24 Monate, 10/12 [83%]) und mit ≥CR (12 Monate, 13/16 [81%]; 24 Monate, 9/11 [82%]) erreicht.
Die mediane DOR wurde nicht erreicht (NR); die DOR-Rate betrug nach 24 Monaten 65 %.
Die mediane PFS- und OS-Rate war NR; die PFS-Rate betrug 70% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten (Abbildung), und die OS-Rate betrug 90% nach 12 Monaten und 79% nach 24 Monaten.
Eine robuste CAR+ T-Zell-Expansion wurde bei 31 Patienten beobachtet, wobei die Expansion bei Patienten mit ≥CR im Vergleich zu <CR 4,3-fach höher war (Fläche unter der Kurve des Transgenspiegels 0-28 d nach der Infusion).
Die von den Patienten berichteten Ergebnisse zeigten eine nachhaltige Verbesserung der Lebensqualität; 75 % erreichten bis zum dritten Monat nach der Infusion eine deutliche Verbesserung.

Verträglichkeit:

Unerwünschte Ereignisse (AEs) der Stufe 3/4 traten bei 29 (94%) Patienten auf, AEs der Stufe 5 bei 2 (6%) Patienten (beide mit Myelom-Progression).
Gr3/4 Neutropenie und Thrombozytopenie traten bei 29 (94%) bzw. 11 (35%) Patienten auf;
die Zeit bis zur Erholung betrug 1,5 bzw. 2,0 Monate.
Gr 3/4-Infektionen traten bei 6 (19%) Patienten auf.
CRS trat bei 26 (84 %) Patienten und iiNT bei 3 (10 %) Patienten auf; keine davon war gr ≥3.

Fazit:

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen die Krankheit <18 Monate nach Beginn der Behandlung fortgeschritten war, zeigte eine einzelne Ide-Cel-Infusion laut den Studienautoren ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil mit häufigem, tiefem und dauerhaftem Ansprechen und einem überschaubaren Sicherheitsprofil, das mit den KarMMa-2-Kohorten 2a und 2c übereinstimmt.

Wenming Chen, Chengcheng Fu, Baijun Fang, et al.

Abstract: S209 PHASE 2 STUDY OF FULLY HUMAN BCMA-TARGETING CAR-T CELLS (ZEVORCABTAGENE AUTOLEUCEL) IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Zevor-Cel bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM mit tiefgreifendem und dauerhaftem Ansprechen

Zevorcabtagene autoleucel (zevor-cel) ist laut den Studienautoren eine vollständig humane B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-spezifische autologe chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie. Die ersten Ergebnisse der Phase-2-Kohorte (n=102) der laufenden Phase-1/2-Studie LUMMICAR-1 (NCT03975907) zur Bewertung von zevor-cel zeigten eine überzeugende Wirksamkeit mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) (Wenming Chen, et al. Blood 2022;140 (S1):4564-4565). Die Autoren stellen hier die aktualisierten Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit aus derselben Phase-2-Kohorte mit einer längeren Nachbeobachtungszeit vor.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

In die Studie wurden Patienten mit RRMM aufgenommen, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten hatten, darunter mindestens ein immunmodulatorisches Medikament und einen Proteasominhibitor.
Eine einmalige Infusion von Zevor-Cel (Zieldosis von 150 × 10⁶ oder 180 × 10⁶ CAR-positiven T-Zellen auf der Grundlage eines Körpergewichts von ≤80 kg bzw. >80 kg) wurde 1 bis 2 Tage nach Abschluss der Lymphodepletion (Fludarabin 25 mg/m² und Cyclophosphamid 300 mg/m² täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen) verabreicht.

Baseline:

Es wurden 102 Patienten (53,9 % Männer) mit einem Durchschnittsalter von 59,5 Jahren (Spanne: 38 bis 75 Jahre) und einem Median von 4 vorangegangenen Therapielinien (Spanne: 3 bis 15) mit Zevor-Cel behandelt.
Einundneunzig Patienten (89,2 %) waren zweifach refraktär, und 23 (22,5 %) waren dreifach refraktär.
Insgesamt hatten 61 Patienten (59,8 %) eine Hochrisiko-Zytogenetik, 39 (38,2 %) hatten das International Staging System (ISS) Stadium III, 24 (23,5 %) hatten zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten und 11 (10,8 %) hatten eine extramedulläre Erkrankung.
Sechsundzwanzig (25,5 %) Patienten erhielten eine Überbrückungstherapie.

Behandlungsresultate:

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 92,2 % (95 % CI: 85,13, 96,55); 73 (71,6 %) Patienten erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR, n= 69) oder ein komplettes Ansprechen (CR, n=4), 20 (19,6 %) erreichten ein sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR), 1 (1,0 %) ein teilweises Ansprechen (PR).
Im Vergleich zu den Anfangsergebnissen dieser Kohorte wurde ein sich vertiefender Trend beim Ansprechen beobachtet.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,3 (Bereich: 0,4 bis 27) Monaten waren die Daten zur Dauer des Ansprechens (DOR), zum progressionsfreien Überleben (PFS) und zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht ausgereift.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen und die mediane Zeit bis zum Erreichen von CR/sCR betrug 29,0 Tage (Spanne: 26 bis 93) bzw. 146 Tage (Spanne: 28 bis 609).
Alle 73 Patienten mit CR/sCR erreichten eine MRD-Negativität bei der 10^-5-Schwelle, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den ursprünglichen Ergebnissen festgestellt.

Verträglichkeit:

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 92 (90,2 %) Patienten festgestellt, darunter 7 (6,9 %) Patienten mit einem Grad 3 oder 4, die sich alle wieder erholten.
Ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das alle einen Schweregrad von 1 aufwiesen, trat bei 2 (2,0 %) Patienten auf, die sich alle erholten.
Es wurde kein Zevor-Cel-bezogenes Neurotoxizitätsereignis des Schweregrads 3 oder höher gemeldet.
Zevor-Cel-bedingte Infektionen des Schweregrads 3 oder höher wurden bei 28 (27,5 %) Patienten beobachtet, und eine Hypogammaglobulinämie aller Schweregrade wurde bei 27 (26,5 %) Patienten beobachtet.
149 Tage nach der Zevor-Cel-Infusion kam es zu einem Todesfall aufgrund einer Zevor-Cel-bedingten Lungenentzündung.

Fazit:

Die längeren Nachbeobachtungsdaten bestätigten laut den Studienautoren, dass Zevor-Cel bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen hervorruft, das im Laufe der Zeit reift und ein ermutigendes Sicherheitsprofil aufweist.