Abstract: S145 GENETIC INSIGHTS INTO ACQUIRED RESISTANCE AND CLONAL EVOLUTION IN VENETOCLAX (VEN)-BASED THERAPY FOR ACUTE MYELOID LEUKEMIA

Potenzieller Escape-Mechanismus zu Aza oder Ven+HMA

Eine kürzlich identifizierte 4-Gene-Prognosesignatur teilt laut den Studienautoren die Patienten in drei Risikogruppen ein, die das mediane Gesamtüberleben (mOS) nach Ven+Aza unterscheiden. Der höchste Nutzen wurde bei Patienten ohne TP53-Mut, N/KRAS-Mut oder FLT3-ITD (mOS, 25,6 Monate), ein mittlerer Nutzen bei Patienten mit N/KRAS-Mut und/oder FLT3-ITD (mOS, 12,1 Monate) und der geringste Nutzen bei Patienten mit TP53-Mut (mOS, 5,5 Monate) beobachtet. Das Wachstum von AML-Klonen mit FLT3-ITD, KRAS-Mut, * und TP53-Mut wurde bei einigen Patienten nachgewiesen, die unter einer Ven-basierten Therapie einen Rückfall erlitten, aber das Potenzial für andere klonale Veränderungen bei Patienten, die eine Ven-basierte Therapie erhalten, ist unklar. Vorliegend ging es um die Erforschung der genetischen Mechanismen der erworbenen Resistenz und der klonalen Evolution bei Patienten mit Therapieversagen (TF) oder während der Remission (REM), einschließlich Varianten, die Gene der BCL2-Familie nach Ven+HMA betreffen.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Die Proben vor und nach der Behandlung (Tx) wurden von Patienten entnommen, die in den Studien der Phase 1b (NCT02203773) und der Phase 3 VIALE-A (NCT02993523) mit Ven+HMA oder Placebo (Pbo)+Aza behandelt wurden.
• Gezielte Sequenzierungspanels der nächsten Generation untersuchten die Proben auf
  • 1) AML-assoziierte Mutationen (n=83 Patienten) mit einer Nachweisgrenze (LOD) von ≥2,5 % Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF),
  • 2) 86 Zelltod-assoziierte Genmutationen (n=105 Patienten) mit einer LOD von ≥0,7 % oder
  • 3) beide Panels (n=79 Patienten).

Behandlungsresultate:

• Von den Ven+HMA-Proben von 66 Patienten nach der Therapie (mediane Zeit von vor bis nach der Therapie: 706 Tage [Spanne: 81-1886]) befanden sich 47 in TF (n=4 refraktär; n=43 rezidiviert) und 19 in REM (CR, CRi oder MLFS).
• Zum Zeitpunkt der TF wiesen 7/47 (15 %) Patienten eine Expansion (≥2fache Zunahme) bereits vorhandener Mutationen (z. B. FLT3-ITD, NRAS, TP53) und 30/47 Patienten (64 %) neu erworbene Mutationen auf (Median 1, Bereich 1-6) (Abb. 1A).
• Bei 20/30 Patienten hatten die erworbenen Muts VAFs ≥10%.
• Bei den neuen Mutationen handelte es sich um Transkriptionsregulatoren (n=16), Signalgene (n=9) oder beides (n=5).
• Bei TF waren die am häufigsten erworbenen Mutationen FLT3 (n=7; 6 FLT3-ITD; 1 FLT3 N676K), RUNX1 (n=5), TET2 (n=4), NF1 (n=4) und PTPN11 (n=3); erworbene TP53 Mutationen waren selten (n=2).
• Bei der REM-Behandlung wuchs bei 1 Patienten ein bereits bestehender Klon (TET2) und bei 10/19 (53%) Patienten traten neue Mutationen auf (Median 1; Bereich 1-4), die Transkriptionsregulatoren (n=8; 3RUNX1), Signalgene (n=1; JAK2) und einen Spleißfaktor (n=1; U2AF1) betreffen.
• Von 17 Patienten, die Pbo+Aza erhielten (n=1 in REM; mediane Zeit von vor bis nach der Behandlung, 422 Tage [Bereich, 110-984]), hatte 1 (6%) ein Auswachsen einer bereits bestehenden Mutation (TP53) und 11 (65%) hatten erworbene Mutationen, die Transkriptionsregulatoren (n=6), Signalgene (n=3) oder beides (n=2) betreffen.
• Bei 47/66 Patienten nach Ven+HMA waren die Ausgangsmutationen nach der Therapie nicht nachweisbar, darunter RUNX1 (n=13), TET2 (n=10), BCOR (n=8), NPM1 (n=7) und N/KRAS (n=8) (Abb. 1B).
• Die Ausgangsmutationen waren bei 9 Patienten nach der Behandlung mit Pbo+Aza nicht mehr nachweisbar.
• Einige Patienten verloren >1 Mutation.
• Die Mutationen der BCL2-Familie wurden bei 88 Patienten analysiert, die mit Ven+HMA behandelt wurden (mediane Dauer der Ven-Behandlung: 653 Tage [Spanne: 26-2267]);
• bei BCL2, PMAIP1, BBC3 oder BID wurden keine Mutationen festgestellt.
• BAX-Mut wurde bei 15 Patienten (17 %) nach Ven+HMA beobachtet; der mediane VAF betrug 4,5 % (Spanne 1-47 %).
• Die BAX-Mut war bei 8/12 (67 %) Patienten, die sowohl AML-bezogene Mutationen als auch BAX-Daten aufwiesen, geringfügig (Abb. 1C).
• Keine der Mutationen der BCL2-Familie wurde bei 17 Patienten nach Pbo+Aza beobachtet.

Fazit:

Erworbene Mutationen in Transkriptionsregulatoren und Signalgenen waren bei Patienten, die Ven+HMA oder Pbo+Aza erhielten, häufig, was laut den Studienautoren auf einen potenziellen Escape-Mechanismus zu Aza oder Ven+HMA hindeutet. RUNX1 war eine der am häufigsten gewonnenen und verlorenen Mutationen. Es wurden keine BCL2-Mutationen beobachtet, aber ~17 % der Proben nach Ven+HMA wiesen BAX auf, das meist bei niedrigem VAF auftrat.

Abstract: S146 COMPLETED DOSE ESCALATION FROM THE FIRST-IN-HUMAN, PHASE 1/2STUDY OF CD123 NK CELL ENGAGER, SAR443579, IN RELAPSED OR REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA OR HIGH RISK-MYELODYSPLASIA

Klinischer Nutzen bei erwachsenen Patienten mit R/R AML

SAR443579 (SAR'579) ist laut den Studienautoren ein Wirkstoff, der natürliche Killerzellen (NK-Zellen) anspricht und die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen NK-Zellen und CD123-positiven Tumorzellen fördert, was zur Aktivierung der NK-Zellen und zum Tod der Tumorzellen führt. Die Autoren berichten über die Analyse des Phase-1-Teils der laufenden Phase-1/2-Studie (TCD17197) bei erwachsenen Teilnehmern mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R/R AML), akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie oder Hochrisiko-Myelodysplasie (HR-MDS) (NCT05086315). Es handelt sich um den erstern umfassenden Bericht über Sicherheits-, Wirksamkeits-, translationale und mechanistische Daten zu SAR'579 aus dem abgeschlossenen Phase-1-Teil von TCD17197 bei Erwachsenen als Grundlage für die Auswahl der empfohlenen Dosierungen für die weitere Entwicklung im Erweiterungsteil (Phase 2) der Studie.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• TCD17197 ist eine globale, offene, multizentrische First-in-Human-Studie, die das allgemeine Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von SAR'579 sowie die vorläufige antileukämische Aktivität untersuchen soll.
• SAR'579 wurde während 28-tägiger Induktionszyklen intravenös verabreicht, je nach Dosierung (DL) in den ersten zwei Wochen zweimal wöchentlich oder einmal wöchentlich (QW) und dann wöchentlich für den Rest der Induktionszyklen.
• Patienten, die eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erreichten, kamen für eine Erhaltungsdosis in Frage, die etwa alle vier Wochen verabreicht wurde.
• Knochenmark- und periphere Blutproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen, um das Ansprechen auf die Behandlung und deren Auswirkungen zu beurteilen.

Baseline:

• Es wurden 59 erwachsene Patienten (58 R/R AML und 1 HR-MDS) in 11 DLs von 0,01 bis 6mg/kg/Dosis behandelt. Das mediane Alter (Bereich) betrug 67 Jahre (19 - 81).
• Die Patienten hatten im Median 2 (1 - 10) vorherige Behandlungslinien erhalten, wobei 18 Patienten (30,5 %) über eine vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation und 52 Patienten (88,1 %) über eine** vorherige Behandlung mit Venetoclax berichteten.
• Die mediane Anzahl der weißen Blutkörperchen bei der Untersuchung betrug 2,6 × 109/L (0-12). Die mediane Blastenbelastung des Knochenmarks bei Studienbeginn betrug 47,5 % (1,0 - 90,0), und 3 Patienten (5,2 %) hatten eine extramedulläre Erkrankung.
• Die Patienten erhielten im Median 2 Zyklen (1 - 11) mit einer medianen Behandlungsdauer von 7,9 Wochen (1,0 - 66,0).

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden bei 58 Patienten (98,3 %) gemeldet, wobei 40 Patienten (67,8 %) unerwünschte Ereignisse (AEs) vom Grad ≥3 aufwiesen.
• Schwerwiegende TEAEs wurden bei 35 Patienten (59,3 %) gemeldet.
• TEAEs, die zum dauerhaften Absetzen von SAR'579 führten, wurden bei 4 Patienten (6,8 %) gemeldet.
• Die häufigsten TEAEs waren infusionsbedingte Reaktionen (n = 33 [55,9 %]) und Verstopfung (n = 13 [22,0 %]), die alle ≤ Grad 2 waren.
• Behandlungsbedingte AEs traten bei 40 Patienten (67,8%) auf.
• Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde bei 4 Patienten (6,8 %) beobachtet, davon 3 Fälle von Grad 1 bei 1 mg/kg, 3 mg/kg und 1,5 mg/kg und 1 Fall von Grad 3 bei 0,75 mg/kg.
• Es wurden keine Fälle von Immuneffektorzellen-assoziiertem Neurotoxizitätssyndrom berichtet.

Behandlungsresultate:

• In allen Dosisstufen wurden Verminderungen der Blasten beobachtet.
• In DLs mit einer Höchstdosis von 1 mg/kg QW erreichten 5/15 (33,3%) AML-Patienten eine CR (4 CR/1 CRi) (Abbildung).
• Zu den Mutationen bei den ansprechenden Patienten gehörten TP53, IDH2, TET2, NRAS oder RUNX1.
• Komplette Remissionen wurden nach Abschluss von 1 (CR & CRi), 2, 3 und 4 Behandlungszyklen beobachtet, und die mediane Dauer der CR/CRi betrug 48 Wochen (~12 Monate), wobei die längste Dauer des Ansprechens bei 13+ Monaten lag und ein Patient eine Transplantation erhielt.
• Die Expression von CD123 wurde bei allen behandelten Patienten beobachtet, wobei die Rezeptordichte zu Beginn der Behandlung und die Veränderungen während der Behandlung sehr unterschiedlich waren.
• Es wurde eine hohe Variabilität des Verhältnisses von Effektor zu Target (E:T) festgestellt.
• Die beobachteten klinischen Reaktionen über einen großen Bereich von SAR'579-Dosen zeigen eine dosisabhängige, glockenförmige Aktivität, die mit In-vitro-AML-Zellmodellen reproduziert werden konnte.
• Prädiktive und prognostische Marker werden anhand der klinischen Daten untersucht, einschließlich der NK-Zellzahlen und der Fitness in der Grundlinie.

Fazit:

SAR'579 wurde bis zu einer Dosis von 6 mg/kg QW gut vertragen, wobei laut den Studienautoren ein klinischer Nutzen bei erwachsenen Patienten mit R/R AML beobachtet wurde und eine maximale Ansprechrate bei einer Zieldosis von 1 mg/kg (33% CR/CRi) zu verzeichnen war. Die glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve wird auch in vitro in AML-Zellmodellen beobachtet. SAR'579 erhielt von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA den Status eines bahnbrechenden Medikaments, und diese Daten werden die Grundlage für die Auswahl der empfohlenen Dosen für die Entwicklung im Phase-2-Teil von TCD17197 bilden.