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AML- Clinical 2 - VEN-AZA

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S135 VENETOCLAX-BASED SALVAGE TREATMENT FOR RELAPSED/REFRACTORY AML USING A COMBINATION WITH HIGH-DOSE CYTARABINE AND MITOXANTRONE (HAM-VEN): UPDATED RESULTS OF THE PHASE-I/II SAL RELAX TRIAL
Abstract: S136 FLAG-IDA + VENETOCLAX (VEN) IN NEWLY DIAGNOSED (ND) OR RELAPSED / REFRACTORY (RR) AML
Abstract: S137 VENETOCLAX-HMA AS A BRIDGE TOWARDS HSCT OR DLI IN R/R AML: A RETROSPECTIVE ANALYSIS IN 20 HOSPITALS ACROSS THE NETHERLANDS
Abstract: S138 MAGROLIMAB VS PLACEBO IN COMBINATION WITH VENETOCLAX AND AZACITIDINE IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA WHO ARE INELIGIBLE FOR INTENSIVE CHEMOTHERAPY: THE ENHANCE-3 STUDY
Abstract: S139 PHASE 1/2 STUDY OF ORAL DECITABINE/CEDAZURIDINE WITH VENETOCLAX AND GILTERITINIB IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED AND RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA

Leo Ruhnke, Christoph Schliemann, Jan-Henrik Mikesch, et al.

Abstract: S135 VENETOCLAX-BASED SALVAGE TREATMENT FOR RELAPSED/REFRACTORY AML USING A COMBINATION WITH HIGH-DOSE CYTARABINE AND MITOXANTRONE (HAM-VEN): UPDATED RESULTS OF THE PHASE-I/II SAL RELAX TRIAL

Sehr wirksame Behandlungsoption: 75 % mit kompletten Remissionen

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML (r/r AML) haben laut den Studienautoren eine düstere Prognose. Für Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, stehen mehrere hochdosierte Cytarabin-basierte Therapieschemata zur Verfügung, deren Komplettremissionsraten (CR) zwischen 40 und 55 % liegen. Der BCL2-Inhibitor Venetoclax hat in Kombination mit hypomethylierenden Wirkstoffen oder niedrig dosiertem Cytarabin bei neu diagnostizierten, nicht geeigneten AML-Patienten vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Im Phase-I-Teil der RELAX-Studie der Study Alliance Leukemia (SAL) haben die Autoren die Machbarkeit der Kombination von Venetoclax mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron (HAM) bei rezidivierter AML nachgewiesen, was zu einer CR/CRi-Rate von 92 % führte. Vorliegend berichten sie über die aktualisierten Ergebnisse aller Patienten, die in der Phase I und dem anschließenden Phase-II-Dosissteigerungsteil behandelt wurden.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract)::

In Frage kamen Patienten mit r/r AML im Alter von 18-75 Jahren, die für eine intensive Salvage-Behandlung geeignet waren.
Im Rahmen der Phase-I-Dosis-Eskalation erhielten drei Patienten 200 mg/m² Cytarabin QD über sieben Tage, drei Patienten 500 mg/m²BID über drei Tage und sechs Patienten 1000 mg/m² BID über drei Tage, jeweils mit identischen Dosen von Venetoclax (400 mg PO QD d1-14) und Mitoxantron (10 mg/m² IV QD d5-7).
Die Patienten in der Kohorte mit der Dosissteigerung wurden mit dem empfohlenen Phase-II-Dosierungsschema behandelt (400 mg Venetoclax PO QD (d1-14) einschließlich eines zweitägigen Anstiegs, Cytarabin 1000 mg/m² IV BID (d3-5) und Mitoxantron 10 mg/m²IV QD (d5-7)).
Zur Beurteilung der Remission wurde in den Tagen 28-45 eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt.
Patienten, die eine CR erreichten, konnten an einer Erhaltungstherapie (MT) mit 400 mg Venetoclax PO QD über zwölf 28-tägige Zyklen teilnehmen. Die Studie ist als NCT04330820 registriert.

Baseline:

Es wurden 65 Patienten untersucht und 55 in die Studie aufgenommen (12 Patienten für eine Dosis-Eskalation, 43 Patienten für eine Dosis-Erweiterung), von denen 51 zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts auf die Behandlung ansprachen.
Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (Spanne 26-74 Jahre), 45% der Patienten waren weiblich.
Von den 51 auswertbaren Patienten wiesen 28 (55%) ein ungünstiges genetisches Risiko gemäß ELN2022 auf, und 4 (8%) hatten ein progressives MDS aus einer Vorerkrankung.
Dreiunddreißig (65 %) der Patienten hatten ein AML-Rezidiv erlitten, während 18 Patienten (35 %) eine primär refraktäre Erkrankung aufwiesen.
Eine vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) war bei 16/51 Patienten (31 %) durchgeführt worden.
Alle Patienten wiesen Zytopenien des CTCAE-Grades ≥3 auf.

Behandlungsresultate:

Die mediane Zeit bis zur Erholung der Zählung (CRh-Kriterien) betrug 36 Tage (Spanne: 23-56 Tage), vier Patienten erhielten G-CSF.
Im Median wurden zwei nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse (AEs) der Grade 3 und 4 registriert.
Zu den unerwünschten Ereignissen der Grade 3 und 4, die bei ≥ 10 % der Patienten auftraten, gehörten febrile Neutropenie, Pneumonie, Sepsis und gastrointestinale Störungen.
Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate betrug 6 %.
Die Beurteilung der Remission ergab eine CR/CRi bei 38/51 Patienten (75 %). Von den dreizehn Patienten, die keine CR/CRi erreichten, hatten neun kein Ansprechen bzw. eine refraktäre Erkrankung, drei starben an Aplasie und ein Patient zog seine Einwilligung vor der Beurteilung des Ansprechens zurück.
Die CR/CRi-Rate betrug 100 % (10/10), 92 % (12/13) und 57 % (16/28) bei Patienten mit günstigem, intermediärem bzw. ungünstigem ELN2022-Risiko.
Von 37 Patienten mit gültigen MRD-Daten erreichten sieben Patienten (19 %) eine MRD-negative CR (CR/CRi MRD-) mit einem LAIP-basierten DFN-Ansatz.
Bei 8/30 (27 %) CR/CRi MRD+-Patienten lag die MRD-Belastung unter 0,1 % CD45+-Ereignissen.
Von den Patienten, die eine CR/CRi erreichten, traten 8/38 in eine MT ein, von denen zwei eine MT abschlossen, und 30/38 unterzogen sich einer allogenen HKT zur Postremissionstherapie.
Acht Patienten erlitten einen Rückfall, von denen vier erfolgreich gerettet werden konnten.
Die mediane Zeit bis zum Rückfall betrug 4 Monate (Spanne 1-23 Monate).
Neun Patienten starben nach Erreichen einer CR/CRi, fünf Patienten starben aufgrund infektiöser Komplikationen nach einer allogenen HKT während einer CR, und vier Patienten verstarben aufgrund eines Rückfalls.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten wurde das geschätzte mediane Gesamtüberleben (OS) aller 51 auswertbaren Patienten nicht erreicht, und die entsprechende Zwölfmonatswahrscheinlichkeit für das OS betrug 63 %.

Fazit:

Die Kombination von Venetoclax mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron (HAM-Ven) ist laut den Studienautoren eine sichere, gut verträgliche und sehr wirksame Behandlungsoption, die bei 75 % der in der RELAX-Studie untersuchten Patienten mit r/r AML zu kompletten Remissionen führt. Sicherheit und Wirksamkeit sind vergleichbar mit den veröffentlichten Ergebnissen des FLAG-Ida-Ven-Schemas und bieten somit gemäss den Autoreneinen weniger dosisintensiven, fludarabinfreien Ansatz für die Behandlung von fitten r/r AML-Patienten. Die aktualisierten Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt.

Wei-Ying Jen, Koichi Takahashi, Sanam Loghavi, et al.

Abstract: S136 FLAG-IDA + VENETOCLAX (VEN) IN NEWLY DIAGNOSED (ND) OR RELAPSED / REFRACTORY (RR) AML

Wirksame Rettungstherapie für RR AML, insbesondere für TP53WT-Patienten

Eine intensive Chemotherapie (IC) mit Cytarabin und einem Anthrazyklin ist laut den Studienautoren der Standard für fitte AML-Patienten. Die Intensivierung mit FLAG-IDA+VEN kann die Wirksamkeit bei angemessener Verträglichkeit Die Autoren berichten über die Ergebnisse einer Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von FLAG-IDA+VEN bei ND und RR AML.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit ND oder RR AML / MDS-EB2, mit ausreichender Herz-, Nieren- und Leberfunktion, kamen in Frage, wenn sie keine vorherige VEN-Exposition hatten.
Patienten mit ZNS-Beteiligung wurden ausgeschlossen.
Die Induktion umfasste Fludarabin30mg/m² D2-6, Cytarabin 1,5g/m² D2-6, Idarubicin 8mg/m² (6mg/m² bei RR) D4-6 und Filgrastim 5mcg/kgD1-7.
Die Konsolidierung umfasste Fludarabin und Cytarabin D2-4 und Idarubicin D3-4 nach Ermessen des Arztes.
VEN 400mg wurde D1-14 mit Dosisanpassungen für begleitende CYP3A-Inhibitoren bis Juli 2023 verabreicht;
nach einer Protokolländerung wird VEN jetzt nur noch D1-7 verabreicht.
Der primäre Endpunkt war die ORR (CR + CRh+CRi+MLFS+PR, gemäß der Definition des European LeukaemiaNet [ELN]), sekundäre Endpunkte waren CRc (CR + CRh + CRi), Gesamtüberleben (OS), ereignisfreies Überleben (EFS) und Dauer des Ansprechens (DOR).
Die messbare Resterkrankung (MRD) wurde mittels Durchflusszytometrie mit einer Sensitivität von 10-4 bestimmt.

Baseline:

Bis Januar 2024 wurden 134 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 127 (68 ND und 59 RR) zum Zeitpunkt des Datenschnitts auswertbar waren.
Das Durchschnittsalter betrug 45 Jahre (Spanne 18-73); 19 (15%) waren ≥60 Jahre alt. 13 (19%),
22 (32%) und 33 (49%) ND-Patienten waren ELN 2022 mit günstigem, mittlerem bzw. ungünstigem Risiko. Es gab sieben (10%) sekundäre (s) AML, darunter vier Versagen von Hypomethylierungsmitteln, und sieben (10%) therapiebedingte (t) AML.
Von den RR-Patienten befanden sich 40 (68 %) in der ersten Überlebensphase (S1), von denen 32 (54 %) TP53WT waren.
20 (34 %) RR-Patienten hatten nach einer vorangegangenen Stammzelltransplantation (SCT) einen Rückfall erlitten.

Behandlungsergebnisse:

99 % der ND-Patienten hatten eine ORR (96 % CRc, davon 89 % MRD-negativ [Tabelle]).
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den ELN-Risikogruppen oder bei s/tAML festgestellt.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit (mFU) von 30 Monaten (mo) wurden die Werte für mOS, mEFS und mDOR nicht erreicht (NR).
Das 2-Jahres-OS, EFS und DOR betrugen 75% (95%CI, 64 - 88), 68% (95%CI, 56 - 81) bzw. 71% (95%CI, 59 - 85), wobei es keine Unterschiede zwischen den ELN-Gruppen oder dem Alter ≥60 gab.
39 (57 %) führten eine SCT in CR1 durch. Die Landmark-Analyse zeigte den Nutzen der SCT in CR1 (mOS NR mit SCT vs. 23,4mo ohne, p= 0,03).
4/4 Patienten mit TP53mut erreichten CRc MRD-negativ, aber mDOR war nur 8,2mo (95%CI, 2,2 - NE), was zu einer schlechten mOS führte (13,5mo, 95%CI, 8,6 - nicht schätzbar [NE]).
Bei RR-Patienten betrug die ORR 70% (66% CRc, davon 79% MRD-negativ [Tabelle]).
Bei mFU nach 27 Monaten betrugen mOS, mEFS und mDOR 12 (95%CI, 7 - 33), 7 (95%CI, 4 - 23) bzw. 21 (95%CI, 8 - NE) Monate.
Das 2-Jahres-OS, EFS und DOR betrugen 40 % (95 %CI, 28 - 55), 34 % (95 %CI, 23 - 49) bzw. 49 % (95 %CI, 35 - 68).
58 % wurden nach Erreichen der Remission einer SCT unterzogen.
S1+TP53WT-Patienten hatten eine mOS von 34 Monaten (95%CI, 12 - NE), wobei 72% eine SCT in CR2 erreichten.
Die Patienten erhielten im Median zwei Zyklen FLAG-IDA+VEN.
Die Sterblichkeitsrate nach 30 bzw. 60 Tagen betrug 0% bzw. 3%. Von den vier Todesfällen innerhalb von 60 Tagen war einer sepsisbedingt bei einem ND-Patienten in CR1, während drei krankheitsbedingt bei nicht ansprechenden RR-Patienten auftraten.

Verträglichkeit:

Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine Infektion.
Infektionen des Grades ≥3, gastrointestinale
und Blutungen traten bei 102 (80%), 20 (16%) bzw. 9 (7%) Patienten auf.
Die mediane Zeitspanne für Urophile >1x109/L und Thrombozyten >50x109/L betrug 27 bzw. 28 Tage für C1, 39 bzw. 67 Tage für C2 und 35 bzw. 50 Tage für C3.

Fazit:

FLAG-IDA+VEN führt laut den Studienautoren zu hohen MRD-negativen Ansprechraten und damit zu beeindruckenden Überlebensergebnissen in allenELN -Risikogruppen bei ND AML. Es ist eine wirksame Rettungstherapie für RR AML, insbesondere für TP53WT-Patienten in der ersten Rettungstherapie.

Kathelijn Verdeyen, Esther van Bladel, Peter von dem Borne, et al.

Abstract: S137 VENETOCLAX-HMA AS A BRIDGE TOWARDS HSCT OR DLI IN R/R AML: A RETROSPECTIVE ANALYSIS IN 20 HOSPITALS ACROSS THE NETHERLANDS

VEN-HMA bei mehr als 50 % der R/R-AML-Patienten als Überbrückung bis zur Konsolidierung

Patienten, bei denen eine rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (R/R AML) diagnostiziert wird, haben laut den Studienautoren eine 3-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10 %. Die einzige potenziell kurative Behandlung ist eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder eine Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) für Patienten, die nach einer HSCT einen Rückfall erleiden, vorzugsweise nach Erreichen einer Remission.

Die primäre Forschungsfrage der Autoren lautete, ob VEN-HMA als effektive Überbrückung bis zur Transplantation oder DLI dienen kann. Nach deren Kenntnis ist die vorliegende retrospektive Studie eine der größten Kohorten von Patienten mit R/R-AML, die mit VEN-HMA behandelt wurden.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

In dieser retrospektiven Multicenterstudie wurden Daten von 146 R/R-AML-Patienten, die zwischen Februar 2019 und September 2023 in 20 Krankenhäusern in den Niederlanden mit VEN-HMA behandelt wurden, analysiert. Azacitidin oder Decitabin wurde in Kombination mit Venetoclax verabreicht.
Die Patienten wurden auf Wirksamkeitsendpunkte wie bestes Ansprechen, Prozentsatz der Patienten, die eine Konsolidierung erreichen, und Überlebensergebnisse untersucht. Darüber hinaus wurden prädiktive Faktoren, die das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen, untersucht.

Behandlungsresultate:

Von den 146 Patienten, die mit VEN-HMA behandelt wurden, erreichten 32 % ein komplettes Ansprechen (CR/CRh/CRi) und 13 % einen morphologisch leukämiefreien Zustand (MLFS).
Einunddreißig Prozent der Patienten hatten eine refraktäre Erkrankung und bei 24 % war das Ansprechen nicht bewertbar.
Bei 111 Patienten wurde die VEN-HMA mit der Absicht einer Konsolidierung (ITC) mit einer HSCT/DLI eingeleitet.
Bei 35 Patienten war die Lebensverlängerung das primäre Ziel.
In der ITC-Gruppe erreichten 39 % eine CRc und 16 % ein MLFS.
Achtundzwanzig Prozent waren refraktär, und bei 17% war das Ansprechen nicht bewertbar.
Von den Patienten in der ITC-Gruppe wurden 53 % erfolgreich auf eine HSCT/DLI übergeleitet.
Das mediane Gesamtüberleben (mOS) für die gesamte Kohorte betrug 5,2 Monate (95% CI, 4,5-7,9).
In der Gruppe, die eine Konsolidierung erreichte, verlängerte sich das mOS auf 14,4 Monate.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass Patienten, die sich ihrer ersten HSCT unterzogen, eine höhere mOS aufwiesen als Patienten, die zu einer zweiten HSCT/DLI übergeleitet wurden (26,2 vs. 12,6 Monate, p<0,0001).
Bei den Patienten, die keine Konsolidierung erreichten, betrug die mOS nur 2,7 Monate (95% CI, 2,0-4,5).
In der univariaten Analyse mit Ansprechen auf VEN-HMA als Endpunkt erwies sich die IDH2-Positivität als Prädiktor für ein günstigeres Ergebnis, während die HMA-Vorbehandlung und RUNX1 mit einem tendenziell schlechteren Ergebnis assoziiert waren (p<0,1).
Keiner dieser Faktoren war in der multivariaten Analyse signifikant.

Fazit:

Diese retrospektive multizentrische Studie deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass VEN-HMA bei mehr als 50 % der R/R-AML-Patienten in unserer Kohorte als Überbrückung bis zur Konsolidierung dienen kann, was zu einer mOS von 14,4 Monaten führt.

Xian Zhang, Dongchu Wang, Liyuan Qiu, et al.

Abstract: S138 MAGROLIMAB VS PLACEBO IN COMBINATION WITH VENETOCLAX AND AZACITIDINE IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA WHO ARE INELIGIBLE FOR INTENSIVE CHEMOTHERAPY: THE ENHANCE-3 STUDY

Magro + VEN + AZA verbesserte weder das OS noch die CR - Studie vorzeitig abgebrochen

Magrolimab (Magro) ist laut den Studienautoren der erste humanisierte monoklonale Antikörper seiner Klasse, der auf CD47 abzielt, ein auf Krebszellen vorhandenes antiphagozytisches Signal. Magro in Kombination mit AZA und VEN zeigte in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit AML eine vielversprechende Wirksamkeit und ein erträgliches Sicherheitsprofil. Vorliegend ging es um die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Magro + AZA + VEN im Vergleich zu Placebo (PBO) + AZA + VEN bei Patienten mit zuvor unbehandelter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen, im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, PBO-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie ENHANCE-3 (NCT05079230).

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Erwachsene mit zuvor unbehandelter AML, die aufgrund ihres Alters von ≥75 Jahren nicht für eine intensive Chemotherapie oder aufgrund von dokumentierten Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen, wurden randomisiert 1:1 (stratifiziert nach Alter, Region und der genetischen Risikogruppe 2017 des European Leukemia Net [ELN]),
- um entweder Magro (IV-Dosis von 1 mg/kg an den Tagen 1 und 4, 15 mg/kg an Tag 8, 30 mg/kg an den Tagen 11 und 15, 30 mg/kg wöchentlich für 5 Wochen, dann 30 mg/kg alle 2 Wochen) zu erhalten
- oder PBO (gleiches Dosierungsschema wie Magro) + AZA (IV oder subkutan 75 mg/m²an den Tagen 1-7 in 28-tägigen Zyklen) + VEN (orale Dosis von 100 mg an Tag 1, 200 mg an Tag 2 und 400 mg an Tag 3 und danach täglich in 28-tägigen Zyklen).
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), und zu den sekundären Endpunkten gehörten die komplette Remission (CR) innerhalb von 6 Behandlungszyklen und die Sicherheit/Verträglichkeit.

Baseline:

Es wurden 378 Patienten in die Arme Magro + AZA + VEN (n=189) und PBO +AZA + VEN (n=189) randomisiert.
Die Ausgangscharakteristika, einschließlich Alter, Geschlecht, ECOG-Leistungsstatus und TP53-Genmutationsstatus, waren im Allgemeinen ausgeglichen; es gab jedoch einen Unterschied bei den Patienten mit günstigem/mittlerem (37,6 % vs. 46,6 %) und ungünstigem (44,4 % vs. 35,4 %) ELN-Status in den Magro- bzw. PBO-Armen.

Behandlungsresultate:

Zehn Patienten in der Magro- und 9 in der PBO-Gruppe führten eine Stammzelltransplantation durch.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Monaten betrug das mediane OS in der Magro- bzw. PBO-Gruppe 11,7 bzw. 10,4 Monate (Hazard Ratio [HR], 1,173 [95% CI, 0,819-1,679]; Abbildung).
Im Magro-Arm gab es mehr Todesfälle (n=68, 36,0% [6,9%≤30 Tage; 14,8% ≤60 Tage]) als im PBO-Arm (n=58, 30,7% [4,3% ≤30 Tage; 9,8% ≤60 Tage]).
Im Magro-Arm gegenüber dem PBO-Arm lag die CR-Rate innerhalb von 6 Behandlungszyklen bei 39,7 % gegenüber 42,9 %, die mediane Zeit bis zur CR bei 1,08 gegenüber 1,87 Monaten und die Dauer der CR bei 7,8 gegenüber 8,1 Monaten.

Verträglichkeit:

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE), schwerwiegenden UE, schwerwiegenden Infektionen, febrilen Neutropenien und Neutropenien des Grades ≥3 war in beiden Gruppen ähnlich.
Allerdings war die Inzidenz tödlicher unerwünschter Ereignisse (18,5 % gegenüber 10,9 %) und tödlicher Infektionen (11,1 % gegenüber 6,0 %) in der Magro- bzw. PBO-Gruppe höher.
Eine höhere Inzidenz von Anämie des Grades ≥3 (39,7 % vs. 25,0 %) und infusionsbedingten Reaktionen des Grades ≥3 (3,7 % vs. 1,6 %) wurde in der Magro- vs. PBO-Gruppe beobachtet.

Fazit:

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kamen, verbesserte Magro + VEN + AZA laut den Studienautoren weder das OS noch die CR, wobei bei den mit Magro behandelten Patienten eine höhere Inzidenz von tödlichen Nebenwirkungen auftrat. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da die vordefinierte Futility-Grenze für das OS (HR, 1,1) überschritten wurde. Die Ergebnisse machen laut den Studienautoren deutlich, wie schwierig es ist, die Ergebnisse für Patienten mit AML zu verbessern, die nicht für eine intensive Behandlung in Frage kommen, und dass Wirkstoffe mit einem besseren Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil benötigt werden.

Alex Bataller, Nicholas Short, Naval Daver, et al.

Abstract: S139 PHASE 1/2 STUDY OF ORAL DECITABINE/CEDAZURIDINE WITH VENETOCLAX AND GILTERITINIB IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED AND RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA

Kombi von ASTX727 mit VEN und GILT: Praktikable orale Kombi bei FLT3mut AML und MDS

Gilteritinib (GILT) ist laut den Studienautoren ein FLT3-Inhibitor der zweiten Generation, der für rezidivierte/refraktäre (R/R) FLT3mutierte (FLT3mut) Patienten zugelassen ist. ASTX727 (Decitabin/Cedazuridin;) ist eine orale Fixkombination aus Decitabin/Cedazuridin (35/100 mg). Die Autoren stellen die Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase 1/2 mit einer oralen Gesamtkombination von ASTX727 mit VEN und GILT bei Patienten mit FLT3mut AML vor. Vorliegend ging es um die Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von ASTX727 mit VEN und GILT bei Patienten mit neu diagnostizierter (ND) und R/RAML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit FLT3-Mutation.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Es handelt sich um eine offene klinische Studie der Phase I/II, die an einem einzigen Zentrum durchgeführt wird (NCT05010122).
Zu den Zulassungskriterien gehörten Patienten mit AML (ND und RR) oder Hochrisiko-MDS mit FLT3-Mutation.
In der Phase 1 (Dosiseskalation) wurde die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) mit Hilfe eines Bayes'schen Optimalintervall-Designs (BOIN) ermittelt und nur Patienten mit R/R-AML oder MDS eingeschlossen.
Im Phase-2-Teil (Dosissteigerung) wurden zwei Kohorten definiert (ND und R/R AML/MDS), in denen die Wirksamkeitsendpunkte bewertet wurden.

Baseline:

Es wurden 26 Patienten in die Studie aufgenommen.
Zwölf in der Phase 1: 9 Patienten erhielten GILT 80 mg an den Tagen 1 bis 28 und 3 Patienten GILT 120 mg an den Tagen 1 bis 28, alle mit ASTX727 an den Tagen 1 bis 5 und VEN in einer Dosierung von 400 mg an den Tagen 1 bis 21 und 28 (an Tag 21 wurde eine Knochenmarkuntersuchung durchgeführt, und VEN wurde abgesetzt, wenn <5 % Blasten vorhanden waren).
Bei keiner der Dosierungen traten dosislimitierende Toxizitäten auf, aber eine Myelosuppression war häufig.
Die RP2D wurde aufgrund der besseren Verträglichkeit als GILT 80 mg festgelegt.
Vierzehn Patienten wurden in den Phase-2-Teil aufgenommen.
Das Durchschnittsalter der gesamten Kohorte lag bei 70 Jahren (38-84), wobei 58 % der Patienten männlich waren.
In Phase 1 wurden 11 Patienten mit R/RAML und 1 Patient mit R/R chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) eingeschlossen.
In Phase 2 wurden 7 bzw. 7 Patienten mit R/R und NDAML eingeschlossen.
Bei den R/R-Patienten betrug die mittlere Anzahl der vorangegangenen Therapielinien 1 (Spanne 1-12). 15 (79%) und 8 (42%) der Patienten hatten zuvor VEN bzw. einen FLT3-Inhibitor erhalten.
22 Patienten hatten eine interne FLT3-Tandemduplikation (ITD, medianer VAF 0,2, Spanne 0,01-10,6) und 6 Patienten hatten eine FLT3-Tyrosinkinase-Domänen-Mutation (TKD).
Die am häufigsten ko-mutierten Gene waren DNMT3A (50%), NPM1 (38%) und IDH2 (27%).
Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 2 (Spanne 1-8).

Behandlungsresultate:

Bei den Patienten mit auswertbarem Ansprechen betrug die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR] oder CR ohne count recovery [CRi]) 83 % (n=5/7, CR=4 und CRi =1) in der ND-Kohorte und 44 % (n=8/18, CR=3, CRi = 5) in der R/R-Kohorte.
1 bzw. 7 Patienten aus der R/R- bzw. ND-Kohorte erreichten einen morphologisch leukämiefreien Status (MLFS).
Bei zwei Patienten war das Ansprechen nicht auswertbar (ein Patient wurde vor kurzem in die Studie aufgenommen, der andere zog sich aus der Studie zurück).
Die mediane Anzahl der Zyklen bis zum besten Ansprechen betrug 1 (Bereich 1-2).
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,5 Monate (Spanne 1,2-25).
Gründe für den Abbruch der Behandlung waren alloSCT (n=6, 29%), Rückfall (n=6, 29%), kein Ansprechen (n=5, 24%), Tod (n=2, 10%), persistierende Resterkrankung (n=1, 5%) und Patientenentscheidung (n=1, 5%).
Zum Zeitpunkt des Cutoffs der Daten nahmen 5 Patienten weiterhin Studienmedikamente ein.
Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 7,5 Monate.
Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht (NA) und betrug 6,8 Monate für die ND- bzw. R/R-Kohorte.
Das mediane rückfallfreie Überleben wurde nicht erreicht und betrug 7,8 Monate für die ND- bzw. R/R-Kohorte. Die Entwicklung der einzelnen Patienten ist in Abbildung 1 dargestellt.
Die 4-Wochen- und 8-Wochen-Sterblichkeit lag bei 0 bzw. 8%. Die Myelosuppression war eine erwartete Wirkung der Behandlung und wurde entweder mit einer Verzögerung des nächsten Zyklus und/oder einer Dosisreduzierung behandelt.
Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozyten- (>50x109/L) und Neutrophilenzahl (>1x109/L) nach Zyklus 1 betrug 28 (17-52) bzw. 52 (19-78) Tage.

Verträglichkeit:

Bei neunzehn Patienten (73 %) trat ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder höher auf.
Die häufigsten TEAEs des Grades 3-4 waren Sepsis (n=8, 31%), febrile Neutropenie (n=5, 19%) und Lungeninfektion (n=5, 19%).
Zwei Todesfälle traten während der Einnahme von Studienmedikamenten aufgrund von Sepsis nach Zyklus 1 bzw. 2 auf.

Fazit:

Die Kombination von ASTX727 mit VEN und GILT ist laut den Studienautoren eine praktikable vollständig orale Kombination für Patienten mit FLT3mut AML und MDS.