Abstract: S133 A PHASE 1B STUDY OF THE MENIN-KMT2A INHIBITOR JNJ-75276617 IN COMBINATION WITH VENETOCLAX AND AZACITIDINE IN RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH ALTERATIONS IN KMT2A OR NPM1

Vorläufige antileukämische Wirksamkeit dieser Dreierkombination bei RR-AML nachgewiesen

JNJ-75276617 ist laut den Studienautoren ein potenter und selektiver Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion. In einer Phase-1-Studie (NCT04811560) mit JNJ-75276617 wurde über die Wirksamkeit als Einzelwirkstoff bei akuter RR-Leukämie mit KMT2A- oder NPM1-Veränderungen berichtet. Präklinische Studien haben synergistische antiproliferative Effekte von JNJ-75276617 in Kombination mit Venetoclax (VEN) + Azacitidin (AZA) bei KMT2A-* und NPM1-veränderter AML gezeigt. Vorliegend ging es um die Bestimmung der Sicherheit und vorläufigen klinischen Aktivität von JNJ-75276617 in Kombination mit VEN + AZA bei erwachsenen Teilnehmern (pts) mit RR AML, die KMT2A- oder NPM1-Veränderungen aufweisen.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• NCT05453903 ist eine** laufende, multizentrische Phase-1b-Dosisfindungsstudie.
• Es wurde orales JNJ-75276617 in Dosen ≥15 mg BID ab Tag 4 kontinuierlich in Kombination mit VEN (28-tägiger Zyklus) + AZA (7 Tage/Zyklus) gemäß der Fachinformation verabreicht.
• Der Sicherheitsdatensatz (n=45) umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis der Studientherapie erhalten haben.
• Der Wirksamkeitsdatensatz (n=21) konzentriert sich auf Patienten mit NPM1m oder KMT2A-rearranged (KMT2Ar) AML in Dosierungen ≥50 mg BID.

Baseline:

• In der Sicherheitsdatenbank erhielten 45 Patienten JNJ-75276617 in Kombination mit VEN+AZA.
• Das mediane Alter betrug 60 [20-82] Jahre; 51% NPM1m, 49% KMT2A-verändert;
• der Median der vorherigen Therapielinien betrug 2 [1-5], darunter 56% (25/45) mit vorheriger VEN-Exposition und 27% (12/45) mit vorheriger Allotransplantation.

Verträglichkeit:

• Insgesamt traten bei 87 % (39/45) der Patienten ≥1 behandlungsbedingte AE (TRAE) auf, die auf eine der Studienbehandlungen zurückzuführen waren (alle Grade); Übelkeit (38 %), Erbrechen (31 %) und Thrombozytopenie (31 %) waren die häufigsten.
• Grad ≥3TRAEs wurden bei 60% (27/45) der Patienten beobachtet; am häufigsten waren Thrombozytopenie (29%), Leukopenie (24%), Neutropenie (22%) und febrile Neutropenie (22%).
• TRAEs (jeglicher Grad), die ausschließlich auf JNJ-75276617 zurückgeführt wurden, wurden bei 22 % (10/45) der Patienten beobachtet; am häufigsten traten GI-Ereignisse des Grades ≤2 (7 %) und eine Hyperkaliämie des Grades 3 (2 %) auf.
• Es wurden keine Differenzierungssyndrome (DS), QTcF-Verlängerungen, Tumorlyse-Syndrome (TLS) oder DLTs gemeldet.

Behandlungsresultate:

• Im Wirksamkeitsdatensatz bei Dosierungen ≥50 mg BID von JNJ-75276617 betrug die ORR (≥PR) 86% (18/21); CR/CRh/CRi (zusammengesetzte CR; cCR) 48% (10/21); CR/CRh 24% (5/21).
• Die ORR war bei allen genetischen Profilen ähnlich. Bei Patienten mit vorheriger VEN-Exposition betrug die ORR 82% (9/11); cCR 36% (4/11); CR/CRh 18% (2/11).
• Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug in den Wirksamkeitsdaten 23 [14, 59] Tage; die mediane Zeit bis zur cCR betrug 52 [14, 100] Tage.
• In allen Dosis-Eskalations-Kohorten (n=45) brachen 9 Responder die Behandlung ab und gingen zur Allotransplantation über.
• 11 weitere Patienten werden weiterhin aktiv behandelt, darunter ein Patient, der die Studienbehandlung seit mehr als 12 Monaten erhält.

Fazit:

In dieser ersten Analyse einer Phase-1b-Studie, in der die Dreierkombination von JNJ-75276617+VEN+AZA bei RRKMT2A-veränderter und NPM1m-AML untersucht wurde, war laut den Studienautoren das Sicherheitsprofil akzeptabel, wobei keine DLTs beobachtet wurden und dieRP2D(s) noch bestimmt werden müssen. Bislang wurden keine Nebenwirkungen wie DS, QTcF-Verlängerung oder TLS gemeldet. Eine vorläufige antileukämische Wirksamkeit dieser Dreierkombination bei RR-AML wurde nachgewiesen, auch bei Patienten, die zuvor mit VEN behandelt wurden.

Abstract: S134 PHASE 1B STUDY OF AZACITIDINE, VENETOCLAX AND REVUMENIB IN NEWLY DIAGNOSED OLDER ADULTS WITH NPM1 MUTATED OR KMT2A REARRANGED AML: INTERIM RESULTS OF DOSE ESCALATION FROM THE BEATAML CONSORTIUM

Daten unterstützen die weitere Entwicklung von Aza/Ven/Rev bei ND AML

Menin-Inhibitoren sind laut den Studienautoren eine neue Klasse von zielgerichteten Therapien, die eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit NPM1-mutierter (NPM1m) oder KMT2A-rearrangierter (KMT2Ar) AML aufweisen, die beide auf der Interaktion von Menin mitKMT2A und der anschließenden aberranten Hochregulierung von HOX/MEIS-verwandten Genen beruhen. Revumenib (Rev) ist ein oraler Menin-Inhibitor, der als Einzelwirkstoff bei rezidivierter/refraktärer NPM1m- oder KMT2Ar-AML mit einer Gesamtansprechrate von 53 % untersucht wurde. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Zugabe von Rev zu Aza/Ven bei ND NPM1m oderKMT2Ar AML sicher und wirksam sein würde. Hier berichten sie über die Zwischenergebnisse einer Phase-1b-Dosis-Eskalationsstudie von Aza/Ven/Rev aus der Beat AML Master Trial (ClinicalTrials.gov NCT03013998). Vorliegend ging es um die Festlegung der empfohlenen Dosis von Rev + Aza/Ven und Bewertung der Sicherheit bei älteren ND-Patienten mit NPM1m oderKMT2Ar AML.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

• Im Rahmen der Beat AML Master Trial wurden ND-Patienten ≥60 Jahre gescreent und dieser Teilstudie zugewiesen, wenn sie eine AML mitNPM1m oder KMT2Ar hatten.
• Die empfohlene Dosis von Rev in Kombination mit Aza/Ven (Aza: 75 mg/m2, Tage 1-7; Ven: 400mg dosisangepasst, Tage 1-28) wurde anhand eines 3+3-Designs zur Identifizierung dosislimitierender Toxizitäten (DLT) festgelegt.
• Alle Patienten mussten im Zyklus 1 ein Azol mit starker CYP3A4-Hemmung einnehmen.
• Es wurden zwei Dosisstufen (DL) von Rev (Tage 1-28) untersucht: DL1a: Rev 113 mg PO Q12hours; DL2a: Rev 163 mg PO Q12hours.
• DLTs wurden während des Zyklus 1 bewertet und als nicht-hämatologische: arzneimittelbedingte Grad (G)≥3-Toxizität oder hämatologische: Neutrophilenzahl <500/μL und Thrombozyten <25.000/μL ≥42 Tage nach Beginn des Zyklus 1 in Abwesenheit von AML definiert.

Verträglichkeit:

• Die Merkmale der Patienten, die in DL1a und DL2a aufgenommen wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• Sieben Patienten wurden in DL1a eingeschlossen und 6 waren DLT-auswertbar. In DL1a gab es nur einen hämatologischen DLT.
• Anschließend wurden 6 Patienten in DL2a aufgenommen und ausgewertet, wo es keine DLTs gab.
• Insgesamt wurde bei 4 (31 %) Patienten ein Differenzierungssyndrom (DS) beobachtet, wobei 1 DS der Stufe G3 eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung für 10 Tage erforderte, die anschließend mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen wurde.
• Eine QTcF-Verlängerung wurde bei 5 (38%) Patienten beobachtet (G3: n=2).
• Insgesamt waren behandlungsbedingte G3-Toxizitäten selten (febrile Neutropenie: n=2; Diarrhoe: n=1; Sepsis: n=1; Lungenödem: n=1; akute Nierenschädigung: n=1; Appetitlosigkeit: n=1).

Behandlungsresultate:

• Zehn Patienten erreichten eine komplette Remission (CR), während 3 weitere Patienten eine CR mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh: n=1) und eine CR mit unvollständiger Erholung (CRi: n=2) erreichten, so dass sich eine zusammengesetzte CR (cCR) von 100% (95% CI: 75,3-100) ergab (Tabelle 2).
• Von den 12 Patienten, die mittels zentraler Durchflusszytometrie getestet wurden (Sensitivität von 0,01 %), wies keiner eine messbare Restkrankheit auf.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,6 Monaten (Bereich: 1,8-14,7) gab es zwei Todesfälle nach Abbruch der Behandlung nach 13,5 Monaten (DL1a) und 3,0 Monaten (DL2a).
• Fünf Patienten (DL1a: 3; DL2a: 2) bleiben in der Studie, während 8 Patienten die Behandlung wegen eines Rückfalls (n=2), unerwünschter Ereignisse (Zytopenien: n=2, Sepsis: n=2) und einer allogenen Stammzelltransplantation (n=2) abbrachen.

Fazit:

In dieser Phase-1b-Studie wurde laut den Studienautoren Aza/Ven/Rev sicher an ND ältere Erwachsene mit NPM1m oder KMT2Ar AML ohne maximal verträgliche Dosis verabreicht. Die Zwischenergebnisse zeigten eine cCR-Rate von 100 % in der Dosis-Eskalationsphase (n=13). In die Studie werden derzeit Patienten für eine randomisierte Expansionsphase aufgenommen, in der DL1a mit DL2a verglichen wird, um die optimale Dosis von Aza/Ven/Rev zu ermitteln. Die aktualisierten klinischen Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt. Diese Daten unterstützen die weitere Entwicklung von Aza/Ven/Rev bei ND AML.