ALL Clinical 2: Translational insights and new therapeutic options

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S115 PONATINIB VERSUS IMATINIB IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PH+ ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN THE PHASE 3 PHALLCON TRIAL: IN-DEPTH RESPONDER ANALYSIS
Abstract: S116 EARLY RESPONSE REFINES END OF INDUCTION MEASURABLE RESIDUAL DISEASE STRATIFICATION IN T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA
Abstract: S117 VENETOCLAX IN COMBINATION WITH THE PEDIATRIC-INSPIREDREGIMEN FOR THE TREATMENT OF NEWLY DIAGNOSED ADULTS WITH PH-LIKE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): A PHASE 1 STUDY WITH ANEXPANSION COHORT
Abstract: S119 IMMUNE RECONSTITUTION AFTER CD7 CAR-T CELL THERAPY FORREFRACTORY /RELAPSED ACUTE T-LYMPHOBLASTICLEUKEMIA/LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (R/R T-ALL/LBL)
Abstract: S339 PREVIOUS-TRANSPLANT OR NEW-MATCH DONOR CD5 CAR T CELLS INPEDIATRIC AND ADULT RELAPSED/REFRACTORY T-ALL: FIRST-IN-HUMAN, PHASE 1 STUDY

Jose-Maria Ribera, Hagop Kantarjian, Ibrahim Aldoss, et al.

Abstract: S115 PONATINIB VERSUS IMATINIB IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PH+ ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN THE PHASE 3 PHALLCON TRIAL: IN-DEPTH RESPONDER ANALYSIS

Ponatinib war Imatinib überlegen, wenn es mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität zur Erstbehandlung der Ph+ ALL kombiniert wurde

Ponatinib ist laut den Studienautoren ein BCR::ABL-Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation, der gegen alle klinisch relevanten Varianten von BCR::ABL1, einschließlich der T315I-Mutation, wirksam ist. Die Phase-3-Studie PhALLCON (NCT03589326) vergleicht Ponatinib und Imatinib in der Erstlinie bei Erwachsenen mit Ph+ ALL.

PhALLCON hat seinen primären Endpunkt erreicht und eine höhere Rate an MRD-negativen Komplettremissionen (CR) am Ende der Induktion mit Ponatinib (34,4 %) im Vergleich zu Imatinib (16,7 %; P=0,002) gezeigt.

Studiendesign (Abbildungen siehe Originalabstract):

Evaluierung der Ansprechraten von MRD-negativen Patienten zu jedem Zeitpunkt und des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach Alter und BCR::ABL1-variant Untergruppen.
Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Ponatinib (30 mg QD, reduziert auf 15 mg QD bei MRD-neg CR am oder nach Ende der Induktion) oder Imatinib (600 mg QD) plus 20 Zyklen Chemotherapie mit reduzierter Intensität (Induktion, 3 Zyklen; Konsolidierung, 6 Zyklen; Erhaltung, 11 Zyklen) zu erhalten, gefolgt von einer Monotherapie mit Ponatinib oder Imatinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
Die Patienten wurden nach Ermessen des Prüfarztes einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zugeführt.
In Post-hoc-Analysen wurden die Raten von MRD-neg (BCR::ABL1IS* ≤0,01%; MR4) zu jedem Zeitpunkt und das PFS (definiert als Tod jeglicher Ursache, Nichterreichen von CR am Ende der Induktion, Rückfall nach CR, Nichterreichen von MRD-neg oder Verlust von MRD-neg) nach Alter (<65 y vs ≥65 y) und BCR::ABL1-Variante (p190 vs p210) Untergruppen analysiert.

Behandlungsergebnisse:

Von den 232 randomisierten Patienten mit durch ein Zentrallabor bestätigtem p190/p210 (Ponatinib, n=154; Imatinib, n=78; mediane Nachbeobachtungszeit 20,1 Monate) waren 68 % der Patienten im Ponatinib-Arm und 50 % im Imatinib-Arm zu jedem Zeitpunkt MRD-neg, unabhängig von der CR, wobei ein ähnlicher Nutzen von Ponatinib in allen Alters- und Varianzuntergruppen beobachtet wurde (Tabelle).
Die mediane Dauer des PFS war mit Ponatinib mehr als doppelt so lang wie mit Imatinib in allen Untergruppen (Tabelle).
Bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt MRD-neg erreichten, war die Wahrscheinlichkeit einer HSCT mit Ponatinib (32 %) geringer als mit Imatinib (56 %).
Bei den Patienten, die keine HSCT erhielten (Ponatinib, n=107; Imatinib, n=42), war die mediane Behandlungsdauer in der Ponatinib-Gruppe mehr als 2-mal länger (12,8 Monate) als in der Imatinib-Gruppe (5. 1 Monate) mit vergleichbaren Raten von arteriellen Verschlussereignissen (Ponatinib 3 %; Imatinib 2 %) und venösen thromboembolischen Ereignissen (Ponatinib 11 %; Imatinib 12 %) sowie Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Ponatinib 13 %; Imatinib 14 %).

Fazit:

Ponatinib war laut den Studienautoren Imatinib überlegen, wenn es mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität zur Erstbehandlung der Ph+ ALL kombiniert wurde, mit wesentlich höheren Raten von MRD-neg zu jedem Zeitpunkt über alle Alters- und BCR::ABL1-Varianten-Untergruppen hinweg. Das PFS war mit Ponatinib im Vergleich zu Imatinib in allen Untergruppen doppelt so lang und das Sicherheitsprofil war mit dem von Imatinib vergleichbar.

Ozcan Gulbey, Frederik van Delft, Amir Enshaei, et al.

Abstract: S116 EARLY RESPONSE REFINES END OF INDUCTION MEASURABLE RESIDUAL DISEASE STRATIFICATION IN T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA

Frühes Ansprechen auf die Behandlung ein entscheidender Prädiktor für das Ergebnis

Die akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) ist eine aggressive Erkrankung mit hohen Rückfallquoten und schlechter Überlebensrate nach einem Rückfall. Es gibt laut den Studienautoren nur wenige etablierte Risikofaktoren, und nur die messbare Resterkrankung am Ende der Induktion (EOI) wird weitgehend zur Risikostratifizierung von Patienten verwendet. Daher ist die Ermittlung zusätzlicher Risikofaktoren entscheidend für die Verbesserung der Risikostratifizierung und der Behandlung von T-ALL.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Bewertung eines breiten Spektrums potenzieller prognostischer Faktoren (demografisch, klinisch, genetisch und Reaktion) in drei unabhängigen Studien.
Entwicklung und Validierung eines Prognosemodells zur Stratifizierung von Patienten in klinisch relevante Risikogruppen.
Die Autoren haben Daten von 916 T-ALL-Patienten im Alter von 1 bis 24 Jahren verwendet, die zwischen 1997 und 2018 in konsekutiven Studien (UKALL97/99, -2003 und -2011) rekrutiert wurden, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5-11 Jahren.
Sie haben ein breites Spektrum potenzieller Risikofaktoren untersucht, darunter Geschlecht, Alter, Anzahl der weißen Blutkörperchen, ZNS-Status, somatische Genetik und das Ansprechen auf die Behandlung, das zu verschiedenen Zeitpunkten anhand der Morphologie (Blastenanteil) und IgMRD gemessen wurde.
Wo immer es möglich war, verwendeten die Autoren eher kontinuierliche als kategoriale Daten, untersuchten den Nutzen von transformierten Variablen und rechneten fehlende Daten aus.
Bei der Überlebensanalyse wurden Standardendpunkte - Rückfallrate (RR) und Gesamtüberleben (OS) - verwendet, und alle Raten werden nach 5 Jahren angegeben.
Die Modellierung basierte auf der Cox-Regression und verwendete die Rückwärts- und Vorwärtsselektion, wobei der C-Index zur Bewertung der Modelleignung verwendet wurde.

Behandlungsresultate:

Das Gesamtüberleben betrug: UKALL97/99 (n=209) 73% (95% CI 66-78), UKALL2003 (n=386) 86% (82-89) undUKALL2011 (n=321) 84% (80-88).
Bei der univariablen Analyse konnte kein signifikanter und reproduzierbarer prognostischer Effekt für Geschlecht, Alter, Anzahl der weißen Blutkörperchen, ZNS-Beteiligung und Genetik in den Studien festgestellt werden.
Die multivariable Modellierung der UKALL97/99-Kohorte ergab, dass nur das Ansprechen auf die Behandlung eine Vorhersagekraft für das Ergebnis hatte.
Obwohl der prozentuale Anteil der Blasten am 8. und 28. Tag im Knochenmark mit einem erhöhten Rückfallrisiko assoziiert war (D8BM% Hazard Ratio=1,31 (95% CI 1,14-1,49), p<0,001 und D28BM% 1,29 (1,05-1,58), p=0,016), blieb nur D8BM% im endgültigen Modell erhalten.
Die Autoren verwendeten den Koeffizienten des D8BM%-Modells, um einen prognostischen Index zu entwickeln (Bereich 0-2,7), und eine Schwellenwertanalyse ergab, dass ein Cut-off-Wert von 1,7 Standard- und Hochrisikogruppen definierte, die ~80% und 20% der Fälle ausmachten.
Die Patienten der Hochrisikogruppe hatten eine signifikant schlechtere RR und OS (47% vs. 17% und 50% vs. 80%, beide p<0,001).
Entscheidend laut den Studienautoren ist, dass das D8BM%-Modell sowohl in UKALL2003 [HR/SR 21%/79%, RR22%/11% p=0,06 und OS 76%/89% p=0,01] als auch in UKALL2011 [HR/SR 24%/76%, RR 30%/15% p=0,007, OS 69%/90% p=0,0005] validiert wurde.
In UKALL2003 wurde der EOI MRD<0,01% für die Randomisierung der Patienten für die Post-Induktions-Therapie verwendet, während in UKALL2011 der EOI MRD<0,005% für die Zuweisung der Post-Induktions-Therapie verwendet wurde.
Daher haben die Autoren ihr D8BM%-Modell im Zusammenhang mit der EOI-MRD bewertet.
In der UKALL2003 identifizierte das D8BM%-Modell eine große Gruppe von Nicht-Refraktären (MRD<5%) mit einer MRD≥0,01%, die ein schnelles frühes Ansprechen (D8BM%-SR), eine signifikant niedrigere RR (Abbildung 1A & 1B) und ein besseres OS im Vergleich zu den Patienten mit einem langsameren frühen Ansprechen (D8BM%-HR) aufwiesen.
In ähnlicher Weise konnten in UKALL2011 MRD-Risikopatienten (MRD≥0,005 %) auf der Grundlage des D8BM%-Modells in prognostische Untergruppen unterteilt werden.

Fazit:

Die Risikostratifizierung bei T-ALL ist laut den Studienautoren schwierig, da die bei BCP-ALL ermittelten Risikofaktoren und Schwellenwerte nur von begrenztem Wert sind. Die Studie liefert deutliche Hinweise darauf, dass ein frühes Ansprechen auf die Behandlung ein entscheidender Prädiktor für das Ergebnis ist, selbst wenn es grob anhand der Morphologie gemessen wird. Die Modellierung der Ergebnisse zu sehr frühen Zeitpunkten bietet gemäss den Autorendie Möglichkeit, Hochrisikopatienten zu identifizieren und die Therapie vor dem EOI anzupassen.

Ibrahim Aldoss, Jianying Zhang, Marjorie Robbins, et al.

Abstract: S117 VENETOCLAX IN COMBINATION WITH THE PEDIATRIC-INSPIREDREGIMEN FOR THE TREATMENT OF NEWLY DIAGNOSED ADULTS WITH PH-LIKE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): A PHASE 1 STUDY WITH AN EXPANSION COHORT

Zusatz von VEN führte zu einer hohen MRD-CR-Rate nach Konsolidierung bei Hochrisiko-B-ALL

Die Überexpression von überlebensfördernden Proteinen der Bcl-2-Familie ist laut den Studienautoren ein Mechanismus, durch den leukämische Zellen die Apoptose umgehen, der aber durch den Bcl-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) bekämpft werden kann. Eine Überexpression von BCL-2 ist bei verschiedenen Subtypen der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-ALL), einschließlich der Philadelphia (Ph)-ähnlichen ALL, häufig. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Zugabe von VEN zu pädiatrischen Frontlinientherapien sicher wäre und das Ansprechen bei B-ALL, einschließlich des Ph-ähnlichen Subtyps, verbessern würde. Vorliegend geht es um die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von VEN in Kombination mit dem C10403-Schema bei Erwachsenen mit Ph-ähnlicher B-ALL.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Es handelt sich um eine Phase-1-Studie mit einer Expansionskohorte zur Untersuchung der Sicherheit der Kombination von VEN mit Induktions- und Konsolidierungszyklen des CALGB 10403-Schemas (NCT05157971).

In die Studie wurden neu diagnostizierte Erwachsene [18-54 Jahre (Jg.)] mit Ph-negativer B-ALL aufgenommen.
Um die Studienkohorte für Ph-ähnliche ALL anzureichern, schlossen die Autoren Patienten(pts) mit KMT2A-rearrangierten, TCF3::PBX1- und ETV6::RUNX1-Subtypen aus.
Die Dosisstufe (DL) 1 von VEN betrug 400 mg oral täglich an den Tagen 1-14 der Induktion und Konsolidierung, wobei die Dosierung während der Induktion erhöht wurde [Tag 1=100 mg, Tag 2=200 mg, Tage 3-14=400 mg/Tag].
An den Proben vor der Behandlung wurde ein BH3-Profiling auf der Basis von Durchflussmessungen durchgeführt.

Baseline:

Bei Redaktionsschluss war die Rekrutierung mit insgesamt 24 behandelten Patienten abgeschlossen, darunter 6 Patienten in Phase 1 und 18 Patienten in der Erweiterungskohorte.
Das Durchschnittsalter lag bei 31 Jahren (Spanne: 18-53), 19 Patienten waren männlich, 22 (92 %) waren Hispanoamerikaner, und der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) lag bei 30 (Spanne: 19-54).
Es gab 12 (50%) Patienten mit Ph-ähnlicher ALL [11 mit CRLF2-Fusionen, 1 mit JAK2-Fusion, und 6 (50%) der Ph-ähnlichen Patienten hatten JAK2-Mutationen].
Ein Patient (nicht Ph-like mit einem BMI von 54) war für das Ansprechen nicht auswertbar und starb am Tag 34 nach der Induktion an einer Pankreatitis im Zusammenhang mit Asparaginase.

Behandlungsresultate:

Von den 23 auswertbaren Patienten, die die Induktion abgeschlossen hatten, erreichten alle eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Erholung der Blastenzahl (CRi), darunter 2 Patienten, die nach der Induktion eine partielle Remission (5-10% Restblasten) und nach der verlängerten Induktionsphase eine CR erreichten.
Elf Patienten (48%) erreichten nach der Induktion eine minimale Resterkrankung (MRD) (<0,01%) mittels Multicolor Flow (MCF).
Zum Zeitpunkt des Cut-offs schlossen 21 Patienten die Konsolidierung ab, von denen 20 (95%) eine MRD-CR/CRi mittels MCF erreichten und nur 1 Patient (5%) eine Rest-MRD von 0,04% aufwies.
Alle 11 Patienten mit Ph-ähnlicher ALL, die die Konsolidierung abschlossen, erreichten den MRD-Status.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer Neutrophilenzahl von ≥1000/microL und einer Thrombozytenzahl von ≥100 K/microL betrug 20 (Bereich: 15-40) bzw. 21 (Bereich: 2-57) Tage ab Beginn der Induktion.
Vier (17%) Patienten unterzogen sich in der ersten CR einer Konsolidierung mit einer allogenen Stammzelltransplantation.
Nur 1 Patient mit Ph-ähnlicher ALL erlitt während des Studienzeitraums einen Rückfall.
Zum Zeitpunkt der Diagnose waren Ph-ähnliche ALL-Fälle im Vergleich zu nicht-Ph-ähnlichen Fällen stärker von BCL2 abhängig (p=0,06), aber wir konnten keine starke MCL1- oder BCL-xL-Abhängigkeit feststellen (Abbildung 1).

Verträglichkeit:

Auf der Grundlage von 16 Patienten, bei denen vollständige Toxizitätsdaten aus dem Induktionszyklus, dem erweiterten Induktionszyklus und dem Konsolidierungszyklus gesammelt wurden, traten bei ≥ 20% der auswertbaren Patienten unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf, die zumindest möglicherweise mit VEN und/oder dem C10403-Schema in Zusammenhang standen:
- Leukopenie (94%), Neutropenie (94%), Lymphopenie (100%), Anämie (63%), Thrombozytopenie (63%), Hyperbilirubinämie (31%), Übelkeit (25%) und erhöhte ALT (25%).

Fazit:

Laut den Studienautoren war die Hinzufügung von 14 Tagen VEN in einer Tagesdosis von 400 mg zu einem von der Pädiatrie inspirierten Regime (C10403) während der Induktion und Konsolidierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter B-ALL sicher. Der Zusatz von VEN führte zu einer hohen MRD-CR-Rate nach Konsolidierung bei Hochrisiko-B-ALL, einschließlich aller Patienten mit Ph-ähnlichem Subtyp.

Xian Zhang, Dongchu Wang, Liyuan Qiu, et al.

Abstract: S119 IMMUNE RECONSTITUTION AFTER CD7 CAR-T CELL THERAPY FORREFRACTORY /RELAPSED ACUTE T-LYMPHOBLASTICLEUKEMIA/LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (R/R T-ALL/LBL)

Bei T-ALL/LBL-Patienten nach der CD7CAR-T-Therapie keine schwerwiegenden Nebenwirkungen

CD19 CAR-T hat laut den Studienautoren eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Behandlung refraktärer/rezidivierter (R/R) B-ALL gezeigt, mit einer Komplettremissionsrate (CR) von etwa 90 %. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass CD7 CAR-T auch bei der akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie (T-ALL/LBL) eine hervorragende therapeutische Wirkung zeigt. Während die Nebenwirkungen von CD19 CAR-T gut dokumentiert sind und keine nennenswerten Auswirkungen auf die Immunfunktion haben, sind die Auswirkungen von CD7 CAR - insbesondere seine zytotoxische Wirkung auf T-Zellen - noch unklar.

Ziel der vorliegenden Studienwar die Untersuchung der Immunrekonstitution nach CD7 CAR-T-Therapie zur Behandlung von Patienten mit R/R T-ALL/LBL.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract)::

Es erhielten 60 Patienten mit R/R T-ALL/LBL eine natürlich ausgewählte CD7 CAR-T (NS7CAR-T) Therapie (NCT04572308, NCT04916860).
Die NS7CAR-T-Zellen wurden mit einem murinen CAR-T der zweiten Generation mit 4-1BB hergestellt.
Inzwischen erhielten 60 Patienten mit R/R B-ALL eine CD19CAR-T-Therapie (NCT04546893, und NCT04792593).
Die Daten wurden aus zwei separaten klinischen Studien extrahiert.
Die Patienten erhielten vor der CAR-T-Infusion ein Lymphabbauprogramm, und eine anschließende allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) zur Konsolidierung war zulässig.
Die Infektionen wurden im Zeitraum zwischen der Infusion von CD7-CAR-T- oder CD19-CAR-T-Zellen und der allogenen HSCT analysiert.
Die Infektionsdiagnose umfasst sowohl die ätiologische als auch die bildgebende Diagnose.
Die absoluten Werte der gesamten CD3+ T-Zellen in 40 Fällen von CD7 CAR-T Infusion an den Tagen 0, 4, 8, 11, 14, 21 und 28 wurden mittels Durchflusszytometrie untersucht.
Anschließend wurden der Anteil und der absolute Wert von CD7+CD3+ T-Zellen, CD7 - CD3+ T-Zellen und CAR-T-Zellen an CD7-CD3+ T-Zellen gemessen.

Behandlungsresultate:

Nach der CD7-CAR-T-Therapie erreichten 94,4 % (51/54) der Patienten mit Blasten im Knochenmark (BM) eine CR im BM.
Ein leichtes Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, ≤ Grad II) trat bei 53/60 (88,3 %) Patienten auf.
Sechs Patienten hatten ein CRS des Grades III und 1 Patient ein CRS des Grades IV. Nur 2 Patienten erlitten eine Neurotoxizität des Grades I und 1 Patient hatte eine Neurotoxizität des Grades 4.
Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen den CD19-CAR-T- und CD7-CAR-T-Therapiegruppen in Bezug auf das Auftreten von Infektionen (28,3 % vs. 36,7 %, p=0,33).
Allerdings war die Pilzinfektionsrate in der CD7-CAR-T-Gruppe signifikant höher als in der CD19-CAR-T-Gruppe (10 % bzw. 1,7 %, p=0,05).
Gram-positive Bakterien waren in erster Linie für bakterielle Infektionen verantwortlich (Tabelle 1).
Die Autoren analysierten den Anteil und die absoluten Werte von CD7+ und CD7- T-Zellen an CD3+ T-Zellen in 40 Fällen der CD7CAR-T-Gruppe sowie den Anteil und die absoluten Werte von CAR-T-Zellen und Nicht-CAR-T-Zellen an CD7-CD3+ T-Zellen.
Sie stellten fest, dass vor der CAR-T-Infusion ein geringer Anteil an CD7-Zellen (Median 7,5 %) im peripheren Blut vorhanden war.
Im Laufe der Zeit nach der CAR-T-Infusion nahm die Zahl der CD7+-Zellen deutlich ab, während die CD7(-)-Zellen allmählich zunahmen.
Unter den CD7(-)-Zellen zeigten neben den CAR-T-Zellen auch die CD7(-)-T-Zellen, die nicht zu den CAR-Zellen gehören, einen deutlichen Anstieg und blieben auf einem hohen Niveau (Abbildung 1).

Fazit:

Die Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass bei T-ALL/LBL-Patienten nach der CD7CAR-T-Therapie keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftraten und keine signifikante Zunahme der Gesamtinfektionsrate zu verzeichnen war, jedoch eine höhere Inzidenz von Pilzinfektionen im Vergleich zur CD19-CAR-T-Gruppe. Die Autoren stellten fest, dass trotz einer signifikanten Verringerung der CD7+ T-Zellen ein deutlicher Anstieg der CD7 (-) T-Zellen, die nicht zur CAR-T-Gruppe gehören, zu verzeichnen war, was für die Aufrechterhaltung der Immunfunktion verantwortlich sein könnte. In Anbetracht dessen hatte das CD7-CAR-T gemäss den Autoren keinen wesentlichen Einfluss auf die Immunfunktion. Die langfristigen Auswirkungen der konsolidierten allo-HSCT und des CD7 CAR-T auf die Immunrekonstitution bleiben jedoch über den zweimonatigen Beobachtungszeitraum hinaus ungewiss.

Jing Pan, Yue Tan, Biping Deng, et al.

Abstract: S339 PREVIOUS-TRANSPLANT OR NEW-MATCH DONOR CD5 CAR T CELLS INPEDIATRIC AND ADULT RELAPSED/REFRACTORY T-ALL: FIRST-IN-HUMAN, PHASE 1 STUDY

Dauer des Ansprechens bei Patienten ohne anschließende SZT begrenzt

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (r/r T-ALL) haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose, da es keine wirksame Rettungstherapie gibt. In jüngster Zeit haben CD7-gerichtete chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapien bei r/r T-ALL Wirksamkeit gezeigt, aber durch CD7-Verlust verursachte Rückfälle sind häufig. CD5, das in mehr als 80 % der T-ALL-Fälle auf Blasten exprimiert wird, könnte laut den Studienautoren als alternatives Ziel für die CAR-T-Therapie bei Patienten dienen, die nach einer CD7-CAR-Therapie einen Rückfall erleiden oder eine geringe CD7-Expression aufweisen. Ziel dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit von CD5-Gen-deletierten CD5-CAR-T-Zellen, die von einem Spender stammen, bei Patienten mit r/r T-ALL zu untersuchen.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract)::

An dieser zentrumsunabhängigen Phase-1-Studie (NCT05032599) nahmen Patienten mit CD5+ r/r T-ALL teil.
Die Patienten erhielten CD5CAR T-Zellen, die von einem früheren Transplantat (Kohorte A) oder von neu gematchten Spendern (Kohorte B) mit CRISPR-Cas9-vermittelter CD5-Deletion (Dai et al. Mol Ther 2021; 29:2707-2722) nach Lymphodepletion stammen.
Es wurde ein BOIN12-Design verwendet, um die optimale biologische Dosis (OBD) von zwei Zieldosen von 1-2×106 pro Kilogramm (/kg) in zwei Kohorten zu untersuchen.
Falls die hergestellten Zellen nicht ausreichten, konnten die Patienten mit einer vorher festgelegten niedrigen Dosis von 5×10⁵(± 20%)/kg behandelt werden.
Primärer Endpunkt war die Sicherheit und sekundärer Endpunkt die Wirksamkeit. Patienten, die nach der Infusion eine CR erreicht haben, wird empfohlen, eine SZT als Konsolidierung zu erhalten.

Behandlungsresultate:

Es wurden 19 Patienten aufgenommen, von denen 16 eine CAR-T-Zell-Infusion erhielten, darunter elf in Kohorte A (sieben Zieldosen) und fünf in Kohorte B (drei Zieldosen).
Zehn (63 %) erlitten nach einer früheren CD7-CAR-T-Zelltherapie einen Rückfall, fünf von ihnen hatten nachweisbare CD7-CAR-T-Zellen.
Zu den unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen gehörten Zytopenien des Grades 3-4 (100 %, davon 92 % vor der Lymphabnahme), Zytokinfreisetzungssyndrom des Grades 1-2 (75 %), Neurotoxizität des Grades 1-2 (25 %) und Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) der Haut des Grades 1 (69 %) sowie eine Infektion des Grades 3 (6 %) ohne dosislimitierende Toxizität.
16 (100%) Patienten erreichten eine komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes am Tag 30 und wurden bis zum Stichtag 31. Juli 2023 14,3 (IQR, 6,2-19,7) Monate lang nachbeobachtet.
Vier erhielten eine SZT nach 35 (IQR, 31-40) Tagen, von denen drei krankheitsfrei überlebten und einer an einer Pilzinfektion starb;
12 erhielten keine Transplantation (sieben verweigerten sie, drei erlitten vor der Transplantation einen Rückfall und zwei starben während der Vorkonditionierung der SZT), von denen zwei krankheitsfrei überlebten, drei einen Rückfall erlitten, fünf an Infektionen starben (zwei Epstein-Barr-Virus-Infektionen und drei bakterielle Infektionen) und zwei an thrombotischer Mikroangiopathie.
Bei allen behandelten Patienten trat die Hälfte der Infektionen des Grades 5 bei denjenigen auf, die gleichzeitig CD7 CAR T-Zellen, aber keine SCT-Konsolidierung erhalten hatten.
Die geringe Menge an CD7 CAR T-Zellen behinderte die Expansion der CD5 CAR T-Zellen nicht, und die CD5 CAR T-Zellen dominierten und persistierten bis zum letzten Besuch gut.
Die CD5+ Lymphozyten wurden dezimiert, aber die CD5-Gegenstücke nahmen zu und stammten von CD5-gen-editierten Produkten ab.

Fazit:

Die CD5-CAR-T-Zelltherapie ist hochwirksam bei der Herbeiführung einer vollständigen Remission bei Patienten mit r/r T-ALL. Trotz des offensichtlichen klinischen Ansprechens war laut den Studienautoren die Dauer des Ansprechens bei Patienten, die sich keiner anschließenden SZT unterzogen, begrenzt, und das Risiko einer spät auftretenden schweren Infektion war bei diesen Patienten bemerkenswert, insbesondere bei denen, die auch eine CD7-CAR-T-Therapie erhalten hatten. Eine Kombination aus CD5-CAR-T-Therapie und SCT-Konsolidierung könnte eine praktikable Methode zur Verbesserung der Patientenprognose sein.