ALL Clinical 1: Immunotherapy: antibodies and CAR-T cells

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S110 WU-CART-007, AN ALLOGENEIC CAR-T CELL TARGETING CD7, IS HIGHLY EFFECTIVE AGAINST RELAPSED/REFRACTORY ( R/R ) T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOMA (T-ALL/LBL)
Abstract: S111 BLINATUMOMAB FOR FIRST LINE TREATMENT IN INTERMEDIATE ANDHIGH RISK DOWN SYNDROME B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA: INITIAL FINDINGS FROM THE ALLTOGETHER1 DS TRIAL
Abstract: S112 BLINATUMOMAB AS CONSOLIDATION IN A PAEDIATRIC PROTOCOLLEADS TO HIGH RATES OF END-CONSOLIDATION MRD NEGATIVITY ANDEXCELLENT OUTCOMES IN AYA ALL – FINAL RESULTS OF THE ALLG ALL09“SUBLIME” STUDY
Abstract: S113 BLINATUMOMAB ADDED TO PREPHASE AND CONSOLIDATION THERAPYIN ADULT B-ALL: A COMPARISON OF THE CONSECUTIVE HOVON-100 AND H-146 STUDIES
Abstract: S114 OBECABTAGENE AUTOLEUCEL IN ADULT RELAPSED/REFRACTORY B CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: SURVIVAL AND POTENTIAL IMPACT OF CAR-T CELL PERSISTENCE AND STEM CELL TRANSPLANTATION IN THE FELIX STUDY

Ibrahim Aldoss, Armin Ghobadi, Shannon Maude, et al.

Abstract: S110 WU-CART-007, AN ALLOGENEIC CAR-T CELL TARGETING CD7, IS HIGHLY EFFECTIVE AGAINST RELAPSED/REFRACTORY ( R/R ) T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOMA (T-ALL/LBL)

Bei stark vorbehandelten R/R T-ALL/LBL-Patienten akzeptables Sicherheitsprofil und Hinweise auf antileukämische Aktivität

R/R T-ALL/LBL sind schwer zu behandelnde maligne Erkrankungen mit wenigen Behandlungsoptionen. WU-CART-007 ist ein auf CD7 abzielendes CAR-T-Zellprodukt mit CRISPR/Cas9-Deletion von CD7 und T-Zell-Rezeptor-alpha-Konstante, um Fratizid zu verhindern und die Verwendung gesunder allogener T-Zellen von Spendern zu ermöglichen (Leedom, et al. ASH 2021). Die Studienautoren berichten über Daten aus dem Phase-2-Teil von WU-CART-007 1001 (NCT04984356), einer Phase-1/2-Studie mit WU-CART-007 bei Patienten (pts) mit R/R T-ALL/LBL.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Im Phase-2-Teil erhielten die Patienten 900 Mio. WU-CART-007-Zellen an Tag 1 nach einer lymphozytenabbauenden Chemotherapie (30 mg/m2/Tag x 4 Tage und Cyclophosphamid 1000 mg/m2/Tag x 3 Tage).
Das Ansprechen auf die Erkrankung wurde am 28. Tag durch eine Untersuchung des Knochenmarks (BM) und ggf. durch ein CT/PET beurteilt.
Komplette Remission (CRc) wurde definiert als Kombination aus CR (BM-Blasten <5% mit absoluter Neutrophilenzahl ≥ 1.000/ μ L und Thrombozytenzahl ≥ 100.000/ μ L) und CRi (CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung) und SUV-Aufnahme < als Leber/Mediastinum bei extramedullärer Erkrankung (EMD).
Die objektive Ansprechrate (ORR) ist definiert als CRc plus partielles Ansprechen (PR; reduzierte Aufnahme im Vergleich zum Ausgangswert bei EMD).
Die Pharmakokinetik wurde mittels ddPCR und Immunphänotypisierung gemessen.

Baseline:

Es wurden 13 Patienten behandelt, das Durchschnittsalter betrug 23 Jahre (Spanne 14-47).
Die Patienten waren mit durchschnittlich 5 Therapielinien (Spanne 1 - 9) stark vorbehandelt; 46% (6/13) hatten eine vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT).
Die Krankheitslast bestand zu Beginn der Behandlung bei 31 % (4/13) aus einer EMD und bei den Patienten mit einer reinen BM-Erkrankung (9/13) im Median zu 78 % aus einer BM-Blast (Spanne 5-95 %).

Verträglichkeit:

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von ≥ Grad (G) 3 wurden bei 10/13 (77%) Patienten beobachtet.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 13/13 (100 %) Patienten auf; die meisten (69 %; 9/13) hatten CRS-Ereignisse des Grades G1-2; vier (31 %) Patienten hatten Ereignisse des Grades G ≥ 3, die mit Steroiden (75 %), Tocilizumab (100 %) und Anakinra (25 %) behandelt wurden.
Bei je einem Patienten (8%) wurde ein Ereignis mit Immuneffektorzellen-assoziierter Neurotoxizität (G1) und hämophagozytischer Lymphohistiozytose (G3) gemeldet.
Schwere (≥ G3) Infektionen wurden bei 38 % (5/13) beobachtet, darunter Sepsis bei 23 % (3/13), Leberinfektionen/-virämie, Otitis externa, Pilzpneumonie bei jeweils 1 Patienten (8 %).
Es wurde keine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit oder anhaltende T-Zell-Aplasie (Lymphozyten < 0,2×109/L, die > 6 Wochen andauern, ohne dass eine Erkrankung vorliegt) beobachtet.
Zwei G5-Ereignisse traten auf: Sepsis aufgrund einer Pilzinfektion, die nicht auf WU-CART-007 zurückgeführt werden kann, und Multiorganversagen im Zusammenhang mit G3 CRS und schnell fortschreitender T-ALL am Tag 7 nach der Infusion.

Behandlungsresultate:

Die ORR und CRc unter den auswertbaren Patienten betrug 91% (10/11) bzw. 82% (9/11; 2 CR, 7 CRi); unter den Patienten mit CR/CRi erreichten 71% (5/7 der ausgewerteten Patienten) eine minimale Resterkrankung (MRD) ohne Ansprechen.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,7 Monaten (m) befinden sich 6/11 Patienten nach 1,3 bis 4,3 m in kontinuierlicher CR.
Drei Patienten unterzogen sich in Remission einer allo-HSCT und befinden sich nach 3,3, 3,3 und 4,2 m in kontinuierlicher CR.
Die Expansion der CAR-T-Zellen erreichte an Tag 10 im peripheren Blut ihren Höhepunkt (im Median 227.555 Kopien/ μ g DNA) und hielt bei 3 untersuchten Patienten bis Tag 56 an (im Mittel 23.115 Kopien/ μ g DNA).
Keiner der untersuchten Patienten entwickelte neue Anti-HLA- oder Anti-Arzneimittel-Antikörper gegen das CAR-Konstrukt.

Fazit:

WU-CART-007 hat bei stark vorbehandelten R/R T-ALL/LBL-Patienten laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheitsprofil und Hinweise auf eine antileukämische Aktivität gezeigt. Eine Folgestudie bei R/R T-ALL/LBL, die pädiatrische Patienten < 12 Jahre und eine MRD-Kohorte einschließt, soll in Q4 2024 beginnen.

Angus Hodder, Amy Kirkwood, Inge van der Sluis, et al.

Abstract: S111 BLINATUMOMAB FOR FIRST LINE TREATMENT IN INTERMEDIATE ANDHIGH RISK DOWN SYNDROME B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA: INITIAL FINDINGS FROM THE ALLTOGETHER1 DS TRIAL

Ersatz von Konsolidierungs-Chemotherapieblöcken durch Blinatumomab bei DS B-ALL mit beeindruckender Aktivität

Kinder mit Down-Syndrom-ALL (DS-ALL) haben aufgrund der doppelten Herausforderung der Krankheitsresistenz und der höheren behandlungsbedingten Mortalität (TRM) schlechtere Behandlungsergebnisse, was den Bedarf an innovativen Strategien unterstreicht. Blinatumomab, ein CD3-/CD19-gerichteter bispezifischer T-Zell-Engager, verbessert die Ergebnisse bei rezidivierter/refraktärer B-Vorläufer-ALL (B-ALL) und hat sich laut den Studienautoren als vielversprechend in der Erstlinienbehandlung von Kindern und Erwachsenen erwiesen. Hier berichten sie über die ersten Ergebnisse der prospektiven internationalen ALLTogether1 DS-Studie der Phase 2, in der Blinatumomab als Chemotherapie-Ersatz bei Kindern und jungen Erwachsenen mit DS B-ALL getestet wird.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen am Ende des ersten Zyklus von Blinatumomab keine MRD mehr nachweisbar war. Sekundäre Endpunkte waren Toxizität, Inzidenz von Rückfällen, Tod aufgrund eines Rückfalls, Tod in kompletter Remission und Versagen der Protokolltherapie.
In Frage kamen Patienten mit DS, die in das ALLTogether1-Protokoll aufgenommen wurden, im Alter von 0 bis 25 Jahren, mit neu diagnostizierter CD19-positiver B-ALL, die am Ende der Induktion (EOI) mittels Durchflusszytometrie oder molekularer Ig/TCR-Techniken eine minimale Resterkrankung (MRD) aufwiesen.
Bei den Patienten wurde die Konsolidierungschemotherapie durch zwei 28-tägige (D) Blöcke von Blinatumomab ersetzt, wobei das Ansprechen mittels Durchfluss-/Molekulartechniken bei D15/D28 Zyklus 1 und D28 Zyklus 2 bewertet wurde.
Die Ergebnisse wurden mit DS B-ALL-Patienten aus der UKALL-Studie 2011 (Ghorashian et al., 2018) verglichen, die zum Zeitpunkt des EOI MRD-positiv waren (Wirksamkeitskohorte, n = 33), sowie mit Patienten mit Toxizitätsdaten, die anstelle von Blinatumomab ein Chemotherapieschema erhielten, das in etwa dem entsprach, das die Patienten bei UKALL 2011 erhalten hätten (Schema B/C, Toxizitätskohorte, n = 22).

Behandlungsresultate:

33 Patienten wurden in die Studie aufgenommen (21. März - 23. Dezember), die Patientenmerkmale sind in Abbildung 1 im Originalabstract beschrieben.
Bei 13/33 (39 %) der Patienten traten CTCAE-Toxizitätsereignisse des Grades (G) 3/4 auf, deutlich weniger als die 17/22, die bei der Konsolidierung in UKALL 2011 beobachtet wurden (77,3 %, p = 0,0057).
Obwohl die Gesamtzahl der unerwünschten Ereignisse zurückging, traten bei 6/33 (18 %) Krampfanfälle auf (4=G2, 1=G3, 1=G4 (Abbildung 1)), obwohl die meisten (29/33) prophylaktisch Levetiracetam erhielten (im Vergleich zu 1/22 aus UKALL 2011).
Krampfanfälle traten häufiger bei Patienten >10 Jahre auf (5/9, 56 %) als bei Patienten <10 Jahre (1/24, 4,2 % p=0,003).
Fünf Patienten brachen die Therapie ab: 2 vor der MRD-Bewertung am Ende von Zyklus 1 (Krampfanfälle N=2) und 3 danach (virale Pneumonitis N=1, Krampfanfälle N=2).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten (IQR: 6,4-22,1) waren 31/33 (91 %; 95 % CI: 79,8-99,3) Patienten am Ende von Zyklus 1 MRD-unauffindbar.
Bei der letzten Nachuntersuchung waren keine Ereignisse (Tod/Rückfall/Sekundärkrebs) aufgetreten.

Fazit:

Der Ersatz von Konsolidierungs-Chemotherapieblöcken durch Blinatumomab bei DS B-ALL zeigte laut den Studienautoren eine beeindruckende Aktivität, wobei die MRD-Clearance-Raten derzeit deutlich über unserer vordefinierten Rate von 61 % liegen. Obwohl sich das allgemeine Toxizitätsprofil im Vergleich zur UKALL-Konsolidierung 2011 verbessert hat, bedeutet die erhöhte Rate von Krampfanfällen bei Patienten über 10 Jahren, dass die Autoren nun eine frühere und höhere Dosierung von Levetiracetam erproben. Bislang haben sie seit Beginn der Blinatumomab-Behandlung keine TRM und auch keine Rückfälle festgestellt. Es sind laut den Studienautoren noch weitere Patienten und Nachbeobachtungen erforderlich, um zu beurteilen, ob diese vielversprechenden Ergebnisse zu einem verbesserten EFS und OS führen und ob unsere geänderten neuroprotektiven Maßnahmen einen Nutzen bringen.

Matthew Greenwood, Shane Gangatharan, Michael Osborn, et al.

Abstract: S112 BLINATUMOMAB AS CONSOLIDATION IN A PAEDIATRIC PROTOCOL LEADS TO HIGH RATES OF END-CONSOLIDATION MRD NEGATIVITY AND EXCELLENT OUTCOMES IN AYA ALL – FINAL RESULTS OF THE ALLG ALL09 “SUBLIME” STUDY

Signifikant höhere Rate an MRDneg-Remissionen

Pädiatrisch inspirierte Therapieschemata haben die Ergebnisse bei der ALL von AYA verbessert, doch sind die Ergebnisse im Vergleich zu Kindern aufgrund der schlechteren Behandlungstoleranz und der einzigartigen Biologie der ALL von AYA weiterhin schlechter. Die frühere ALL06-Studie der Autoren hat gezeigt, dass ein BFM-basiertes Protokoll bei Patienten im Alter von 15-39 Jahren in einem ähnlichen Zeitrahmen wie bei Kindern angewendet werden kann, mit einem geschätzten 3-Jahres-DFS von 72,8% und einem 3-Jahres-OS von 74,9%. Bei ALL06 waren nur die MRD am Tag 79 (Endkonsolidierung) und der BMI≥30kg/m2 mit dem DFS und OS verbunden.

Blinatumomab, ein bispezifischer T-Zell-Engager, ist laut den Studienautoren wirksam bei rezidivierter/refraktärer und MRD-positiver CD19+ Prä-B ALL. In der Phase-II-Studie SUBLIME" der Australasian Lymphoma and Leukaemia Group (ALLG) ALL09 wurde die zytotoxische Therapie in der Konsolidierung und Rekonsolidierung durch Blinatumomab ersetzt, um das Ansprechen auf die MRD am Ende der Konsolidierung (Tag 79) und die Behandlungsergebnisse bei der AYA ALL zu verbessern. Wir berichten hier über die Endergebnisse von ALL09.

Das primäre Ziel der ALL09-Studie bestand darin festzustellen, ob der Ersatz der Standardkonsolidierung im ALL06-Protokoll durch Blinatumomab im Vergleich zur ALL06-Kohorte zu verbesserten MRDneg-Raten nach Tag 79 führt.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

De novo CD19+ Ph-negative ALL-Patienten im Alter von 15-39 Jahren waren teilnahmeberechtigt.
ALL09 ersetzte die Standardtherapie mit Cyclophosphamid, Cytarabin und 6MP durch 1 x 28-tägige Zyklen von Blinatumomab in der Konsolidierung und Rekonsolidierung, war aber in allen anderen Phasen der Therapie mit ALL06 vergleichbar.
Die MRD mittels RQ-PCR (Sensitivität ≥10-4) an Tag 33 und Tag 79 des Protokolls I wurde anhand der EuroMRD-Kriterien ermittelt.
Die Stratifizierung für eine Hochrisikotherapie basierte auf Diagnose- und Behandlungsansprechkriterien vor einer allogenen Transplantation (SCT), wenn ein geeigneter Spender zur Verfügung stand, oder dem Verbleib im Protokoll, wenn kein Spender zur Verfügung stand.
Es wurden Genomstudien durchgeführt, die jedoch keinen Einfluss auf die Behandlung hatten.
Das unerwünschte (AR) bzw. Standard (SR) genomische Risiko wurde anhand moderner Klassifizierungsmethoden ermittelt.
Das primäre Ziel wurde anhand eines zweistufigen Simon-Designs an einer modifizierten Intention-to-treat-Population (mITT) getestet, die aus allen ITT-Patienten bestand, die 1. am Tag 36 mit Blinatumomab begannen und 2. am Tag 79 eine informative MRD aufwiesen.

Behandlungsresultate:

55 Patienten wurden aufgenommen, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 739 (638-932) Tagen.
Das Durchschnittsalter betrug 25 (16-39) Jahre. 54,5 % waren männlich.
Bei der Vorstellung war der ÖRK in 91 % <100 x 109/L, 7,3 % hatten Anzeichen einer extramedullären Erkrankung und 5,5 % eine Erkrankung des ZNS. N=4 hatten t(4;11).
Eine morphologische CR wurde bei 100% der n=52 Patienten erreicht, die am Tag 79 auswertbar waren.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen von M/HR1 nach Protokoll betrug 84 (77-134) Tage, wobei 82,7 % der ALL09-Patienten bis zum Tag 94 eine CR erreichten, gegenüber 96 (78-139) Tagen und 45 % der ALL06-Patienten (HR 2,19 [95%CI:1,47-3,27], p<0,001 bzw. p<0,001).
Genomische Ergebnisse lagen bei 45 Patienten vor (39/45 mit einem MRD-Marker) - 73 % waren AR.
Es gab 5 Rückfälle und 4 Todesfälle (n=1 behandlungsbedingt) mit einem 2-Jahres-DFS von 86,2% (95%CI, 71,5-93,6) und einem OS von 90% (95%CI, 75-96) in der ITT-Kohorte.
34,6 % wurden einer HR-Therapie zugeführt, davon n=11 einer SCT.
Die mITT-Kohorte bestand aus 48 Patienten an Tag 79.
MRDneg an Tag 79 verbesserte sich von 60 % bei ALL06 auf 70,8 % in der mITT-Kohorte von ALL09 (p=0,025).
Das 2-Jahres-DFS und OS lag in der MRDneg-Kohorte an Tag 79 bei 100 %.
5/5 Rückfälle stammten aus der AR-Kohorte, darunter 3/3 TCF3r pts 1/5 hypodiploid und 1/7 PAX5alt (Abb. 1).

Fazit:

Die Substitution von Blinatumomab in der Konsolidierung eines BFM-basierten Protokolls war laut den Studienautoren mit einer signifikant höheren Rate an MRDneg-Remissionen am Tag 79 und einer schnelleren Progression in die nächste Protokollphase verbunden als ihr vorheriges ALL06-Protokoll, zusammen mit einem ausgezeichneten 2-Jahres-DFS und OS ohne bisher verzeichnete Ereignisse in der MRDneg-Kohorte am Tag 79. Die Autoren planen, diese Plattform in einer größeren Studie weiterzuführen und gleichzeitig neue Therapien in HR-Blöcken einzuführen, um die MRDneg-Raten bei denjenigen zu verbessern, die bereits vor der SCT mit Blinatumomab behandelt wurden.

Eske van Baalen, Patrycja Gradowska, Mar Bellido, et al.

Abstract: S113 BLINATUMOMAB ADDED TO PREPHASE AND CONSOLIDATION THERAPYIN ADULT B-ALL: A COMPARISON OF THE CONSECUTIVE HOVON-100 AND H-146 STUDIES

Günstiges Ergebnis im Vergleich zur vorangegangenen H-100-Studie

Die Autoren haben kürzlich erste Ergebnisse der HOVON(H)-146-Studie vorgelegt, in der die Zugabe von Blinatumomab (Blina) in der Vorphase, nach der Konsolidierung1 und nach der Intensivierung2 bei der ALL bei Erwachsenen untersucht wurde. Bei 51/56 (91 %) der Patienten wurde nach der ersten (Blinatumomab-)Konsolidierung eine MRD beobachtet, und das 2-Jahres-EFS wurde auf 64 % geschätzt (≤60 Jahre 71 % und >60 Jahre 47 %), nach einer medianen FU von 17,6 Monaten (Rijneveld, Abstract P366, EHA 2022).

Hier vorliegend wurden die Ergebnisse nach einer medianen FU von 43 Monaten (33-62 Monate) aktualisiert. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse mit dem Standardarm der vorangegangenen H-100-Studie mit einer medianen FU von 70 Monaten verglichen, bei der dasselbe Backbone ohne Blina verwendet wurde.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Die H-146-Studie war eine einarmige Phase-II-Studie für neu diagnostizierte CD19+ ALL-Patienten (einschl. Ph+) im Alter von 18-70 Jahren.

Die Behandlung basierte auf einem pädiatrisch inspirierten Protokoll, wie es in der H-100-Studie angewandt wurde, jedoch mit reduzierten Dosen von Anthrazyklinen, MTX, Etoposid und Asparaginase für Patienten, die ≥40 Jahre alt waren.
In der Präphase wurden 10 Tage Steroide verabreicht, kombiniert mit 14 Tagen Blina ab Tag 5. In der Konsolidierungs- bzw. Intensivierungsphase wurden zwei 4-wöchige Blina-Kurse hinzugefügt.
Toxizitäten erforderten eine Änderung des Protokolls mit Dosisanpassungen von Anthrazyklinen, Asparaginase und Dexamethason.
AlloHSCT wurde Patienten mit mittlerem und hohem Risiko angeboten (definiert als WBC >30x10E9/L, Hochrisiko-Zytogenetik, späte CR oder MRD+ nach Konsolidierung).

Baseline:

Einundsiebzig Patienten wurden eingeschlossen (mittleres Alter 53 Jahre, 18-70). Pro Altersgruppe: 22 Patienten ≤ 40 Jahre, 29 Patienten 40-60 Jahre und 20 Patienten >60 Jahre.
Mindestens ein Hochrisikofaktor lag bei 55/71 (77 %) Patienten vor.
Siebzig Patienten erhielten die vollständige erste Behandlung mit Blina (8 mit Unterbrechung).

Verträglichkeit:

CRS Grad 3 wurde während der Präphase bei 15/71 (21 %) Patienten festgestellt, ICANS Grad 3 bei 2/71 Patienten. Höhere Grade wurden nicht festgestellt.
Fünfzehn Patienten brachen das Protokoll vor der ersten Blina-Konsolidierung wegen refraktärer Erkrankung (n=8), Toxizität (n=5) und Tod (n=2) ab.

Behandlungsresultate:

Nach der ersten (Blina-)Konsolidierung erreichten 56/59 (95%) Patienten eine CR und 51/56 (91%) eine MRD-.
Eine frühe CR nach der Präphase (Tag 20) wurde bei 41/71 (58 %) erreicht, von denen 46 % (19/41) eine MRD- erreichten.
Die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug 57 % (Standardfehler (SE) ± 6 %) (≤40 Jahre: 61 % SE ± 14 %, 40-60 Jahre: 64 % SE ± 9 % und >60 Jahre: 40 % SE ± 11 %).
Die kumulative Inzidenz von Rückfällen betrug 13%, SE ± 4%.
Insgesamt starben 18 (25 %) Patienten, von denen 11/18 an Toxizität und 7 an Progression starben.
Das OS nach 4 Jahren betrug 76% SE ± 5% (≤40y: 86% SE ± 7%, 40-60y: 86% SE ± 6% und >60y: 50%SE ± 11%) (Abbildung 1).
Bei Patienten mit Ph+ ALL (n=26) betrug das 4-jährige EFS 68% SE ± 13% und das OS 85% SE ± 7%.
Bei Ph-ALL betrugen EFS und OS nach 4 Jahren 49% SE ± 8% bzw. 70% SE ± 7%.
26 Patienten unterzogen sich einer alloHSCT und 12 Patienten erhielten eine Erhaltungstherapie.
Ein Vergleich mit der H-100-Studie mit der gleichen intensiven Behandlung (ohne Blina) für Patienten ≤40 Jahre ergab ein 4-Jahres-OS von 86 % in der aktuellen gegenüber 74 % in der früheren Studie, während das 4-Jahres-EFS in beiden Studien auf 61 % geschätzt wurde.
Für Patienten >40 Jahre beträgt die 4y-OS 71 %, während sie in der H-100-Studie 51 % betrug, für die 4y-EFS lauten die Daten wie folgt: 54 % in H-146 gegenüber 43 % in H-100.

Fazit:

Die Hinzufügung von Blina zur frühen Präphase und zur Konsolidierung der Chemotherapie deutet laut den Studienautoren auf ein günstiges Ergebnis im Vergleich zur vorangegangenen H-100-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter B-ALL hin, insbesondere bei Patienten im Alter von >40 Jahren. Bei Patienten im Alter von über 60 Jahren traten mehr Nebenwirkungen auf. Die Toxizitäten machten eine Anpassung der Chemotherapiedosis erforderlich, woraufhin gemäss den Autoren keine weiteren wesentlichen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Substitution der Chemotherapie durch Blina, insbesondere bei Ph+ und älteren Patienten, ist für die Autoren ein wichtiger nächster Schritt, der derzeit erforscht wird.

Claire Roddie, Eleni Tholouli, Karamjeet S. Sandhu, et al.

Abstract: S114 OBECABTAGENE AUTOLEUCEL IN ADULT RELAPSED/REFRACTORY B CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: SURVIVAL AND POTENTIAL IMPACT OF CAR-T CELL PERSISTENCE AND STEM CELL TRANSPLANTATION IN THE FELIX STUDY

Anhaltende CAR-T-Zell-Persistenz und die B-Zell-Aplasie waren mit einem verbesserten EFS ohne weitere Konsolidierung nach Obe-Cel verbunden

Obe-cel ist ein autologes CAR-T-Zellprodukt mit einem schnell ablaufenden CD19-Binder, der laut den Studienautoren die Immuntoxizität abschwächen und die Expansion/Persistenz verbessern soll. Die gepoolten Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-Ib/II-Studie FELIX (NCT04404660) zu Obe-cel bei Erwachsenen mit R/R B-ALL wurden kürzlich vorgestellt (Roddie C et al. Blood 2023;142[Suppl 1]:222). Hier werden OS und EFS bei allen mit obe-cel behandelten Patienten sowie die Auswirkungen der CAR-T-Zell-Persistenz und der konsolidierenden SCT bei pts in Remission berichtet.

Studiendesign (NCT04404660, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit R/R B-ALL wurden in die Studie aufgenommen.
Die CAR-T-Produkte wurden in einem automatisierten Verfahren hergestellt (Roddie C et al. Blood 2023;142[Suppl 1]:222).
Die Patienten erhielten je nach Bedarf eine Überbrückungstherapie und unterzogen sich einer Lymphodepletion (Fludarabin, 4×30mg/m² ; Cyclophosphamid, 2×500mg/m² ), gefolgt von obe-cel Split-Dose-Infusionen an den Tagen 1 und 10 auf der Grundlage der Leukämiebelastung vor der Lymphodepletion mit einer Zieldosis von 410×10⁶ CAR-T-Zellen.

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt wurden 127/153 (83%) der eingeschriebenen Patienten infundiert.
Beim Screening lag das Durchschnittsalter der Patienten bei 47 Jahren;
42%/31%/44% hatten zuvor eine Blinatumomab/Inotuzumab Ozogamicin/allogene SCT erhalten;
der Median der Blastenbelastung im Knochenmark lag bei 36% (Bereich: 0-100).
Bei Redaktionsschluss betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16,6 Monate (Spanne 3,7-36,6 Monate).
Die Gesamtrate der kompletten Remission oder kompletten Remission mit unvollständiger Erholung der Blutkörperchen bei den infundierten Patienten betrug 78 %.
Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wurden 17/99 (17 %) während der Remission einer konsolidierenden SCT unterzogen; alle 17 (100 %) befanden sich in einer MRD-negativen Remission (≤10^–4 leukämische Blasten), und 10/17 (59 %) zeigten vor der SCT eine CAR-T-Zell-Persistenz.
Der Verlust der CAR-T-Zell-Persistenz war mit einem 2,9-fachen Risiko für einen Rückfall oder Tod verbunden, verglichen mit Patienten, die eine anhaltende CAR-T-Zell-Persistenz aufwiesen.
Bei Patienten, die eine Erholung der B-Zellen erlebten, war das Risiko für einen Rückfall oder Tod 1,7-mal höher als bei Patienten ohne Erholung der B-Zellen.
Nach 12 Monaten betrug die EFS-Rate 50 % und 43 % mit bzw. ohne Zensierung für konsolidierende SCT oder neue Therapien; die OS-Rate betrug 61 % und 59 % mit bzw. ohne Zensierung für SCT.

Fazit:

Die anhaltende CAR-T-Zell-Persistenz und die B-Zell-Aplasie waren laut den Studienautoren mit einem verbesserten EFS ohne weitere Konsolidierung nach Obe-Cel verbunden. Bei der aktuellen Nachbeobachtung verbesserte eine konsolidierende SCT für Patienten in MRD-negativer Remission nach Obe-Cel weder das EFS noch das OS.