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Aggressive lymphoma - Targeted drug therapy

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract: S235 GOLCADOMIDE (GOLCA [CC-99282]), A POTENTIAL FIRST-IN-CLASS ORAL CELMOD™ AGENT, PLUS R-CHOP IN PATIENTS (PTS) WITH UNTREATED AGGRESSIVE B-CELL LYMPHOMA (A-BCL): SAFETY AND 12-MONTH EFFICACY RESULTS
Abstract: S236 FEASIBILITY AND CLINICAL EFFICACY OF ATEZOLIZUMAB CONSOLIDATION IN HIGH RISK DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA: FINAL ANALYSIS OF THE HOVON 151
Abstract: S237 ENGLUMAFUSP ALFA (CD19/4-1BBL) COMBINED WITH GLOFITAMAB IS SAFE AND SHOWS HIGH EFFICACY IN PATIENTS WITH R/R AGGRESSIVE B-NHL: FINAL RESULTS OF THE DOSE-ESCALATION PART OF PHASE1 TRIAL BP41072
Abstract: S238 BIOMARKER-ADAPTED TREATMENT IN HIGH-RISK LARGE B-CELL LYMPHOMA: LONG-TERM FOLLOW-UP OF A NORDIC PHASE II TRIAL
Abstract: S239 FIRST DATA FROM SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB+POLATUZUMAB VEDOTIN, RITUXIMAB, CYCLOPHOSPHAMIDE, DOXORUBICIN, AND PREDNISONE (POLA-R-CHP) FOR FIRST-LINE DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL): EPCORE NHL-5

Marc Hoffmann, Theodoros Vassilakopoulos, Javier Munoz, et al.

Abstract: S235 GOLCADOMIDE (GOLCA [CC-99282]), A POTENTIAL FIRST-IN-CLASS ORAL CELMOD™ AGENT, PLUS R-CHOP IN PATIENTS (PTS) WITH UNTREATED AGGRESSIVE B-CELL LYMPHOMA (A-BCL): SAFETY AND 12-MONTH EFFICACY RESULTS

Hohe Rate dauerhafter CMRs unabhängig von der COO und vielversprechendes 12-Monats-PFS

Bis zu 40 % der Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) erleiden nach einer Chemo-Immuntherapie in der Erstlinie (1L) einen Rückfall, wobei das Risiko bei Patienten mit einem hohen International Prognostic Index (IPI) laut den Studienautoren höher ist. GOLCA baut die Zielproteine Ikaros/Aiolos ab, was zu einer apoptotischen und immunmodulatorischen Wirkung mit bevorzugter Verteilung in den lymphatischen Organen führt. CC-220-DLBCL-001 (NCT04884035) ist eine laufende, offene, multizentrische Phase-1b-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von GOLCA+R-CHOP bei a-BCL. GOLCA+R-CHOP hat bei unbehandeltem a-BCL ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit mit hohen Raten von MRD-Negativität (minimale Resterkrankung) gezeigt.

Vorliegend geht es um die Bereitstellung von Ergebnissen zur Sicherheit und 12-Monats-Wirksamkeit von GOLCA+R-CHOP.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Teilnahmeberechtigt waren Patienten ≥18 Jahre mit ECOG PS ≤2, IPI 0-5 in Teil 1 und 2-5 in Teil 2 und unbehandeltem a-BCL mit messbarer Erkrankung.
Die Patienten wurden mit GOLCA+R-CHOP für ≤6 21-tägige Zyklen (D) oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung/unannehmbarer Toxizität/Studienabbruch behandelt.
Die GOLCA-Dosisstufen (DL) in der Dosis-Eskalationsphase waren 0,2 mg D1-7 (DL-1), 0,4 mg D1-7 (DL1) oder 0,4 mg D1-10 (DL2).
Während der Dosissteigerung wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 zu R-CHOP+GOLCA DL-1 oder DL1 randomisiert.
Der primäre Endpunkt war die Sicherheit von GOLCA bei DL1; die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt.

Baseline:

Bei Redaktionsschluss (2. Januar 2024) wurden 78 Patienten behandelt (n=35 bei DL-1, n=37 bei DL1, n=6 bei DL2). Der Altersmedian lag bei 63 Jahren.
Die meisten Patienten hatten eine Hochrisiko-Erkrankung (82%; definiert als IPI 3-5 oder IPI 1-2 mit ≥1 Läsion mit maximalem Durchmesser ≥7 cm und/oder Screening-LDH ≥1,3 ULN) und DLBCL mit nicht näher bezeichneter Histologie (82%).
Die Ursprungszelle (COO) war bei 51% der Patienten eine Keimzentrum-B-Zelle (GCB) und bei 33% eine nicht-GCB/aktivierte B-Zelle (ABC).
In der Sicherheitspopulation (n=78) lag die mediane relative Dosisintensität für GOLCA- und CHOP-Komponenten bei >90%.

Verträglichkeit:

Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) vom Grad 3/4 traten bei 71 (91%) Patienten auf, am häufigsten Neutropenie (n=68, 87%) und Thrombozytopenie (n=33, 42%);
bei DL1 hatten 2 (5%) Patienten embolische/thrombotische TEAEs vom Grad 3/4.
Schwerwiegende TEAEs traten bei 36 (46%) Patienten auf, am häufigsten febrile Neutropenie (n=15, 19%).

Behandlungsresultate:

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,7 (Spanne: 0,72-18,1) Monaten gab es 72 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt wurde (n=34 bei DL-1, n=33 bei DL1).
Bei DL1 lag die Rate des vollständigen Ansprechens auf den Stoffwechsel (CMR) am Ende der Behandlung (EOT) bei 88 % (n=29); alle 29 Patienten lebten noch und waren zum Zeitpunkt der Datenübermittlung progressionsfrei (Abbildung).
Die EOT-CMR-Rate betrug 89% (n=24) bei HR-Patienten bei DL1 und war bei Patienten mit GCB (n=15, 88%) und Nicht-GCB/ABC (n=9, 82%) Phänotypen ähnlich.
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde nicht erreicht (NR).
Bei DL1 betrug die 12-Monats-DOR-Rate 96% und 95% bei HR-Patienten (n=27).
In der ITT-Population (N=78) war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) NR; die 12-Monats-PFS-Raten betrugen 84% bei DL1 und 75% bei DL-1; 85% bzw. 70% bei HR-Patienten.
Zur Bewertung der EOT-MRD-Negativität werden am Kongress aktualisierte Daten zur zirkulierenden Tumor-DNA mittels PhasED-Seq vorgestellt.

Fazit:

GOLCA bei DL1 mit R-CHOP führte laut den Studienautoren zu einer hohen Rate dauerhafter CMRs unabhängig von der COO und einem vielversprechenden 12-Monats-PFS in der Gesamt- und HR-Population. GOLCA+R-CHOP zeigte ein überschaubares Sicherheitsprofil; die Zugabe von GOLCA zu R-CHOP beeinträchtigte die kurative Behandlung nicht. Diese Daten unterstützen den Beginn der randomisierten Phase-3-Studie GOLSEEK-1 mit GOLCA+R-CHOP gegenüber R-CHOP als 1L-Behandlung bei Patienten mit HR-DLBCL.

Marcel Nijland, Djamila Issa, Harry Koene, et al.

Abstract: S236 FEASIBILITY AND CLINICAL EFFICACY OF ATEZOLIZUMAB CONSOLIDATION IN HIGH RISK DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA: FINAL ANALYSIS OF THE HOVON 151

Signifikante Verbesserung des DFS im Vergleich zu historischen Benchmarks

Die 2-Jahres-Überlebensrate nach einer Behandlung mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) bei Hochrisikopatienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die eine komplette metabolische Remission (CMR) erreichen, beträgt laut den Studienautoren 78 %. Die Checkpoint-Inhibition bei rezidiviertem oder refraktärem (R/R) DLBCL hat zu bescheidenen Ergebnissen geführt. Bei der Erstlinienbehandlung mit R-CHOP in Kombination mit Atezolizumab, einem humanisierten monoklonalen Immunglobulin-G1-Antikörper, der auf PDL-1 abzielt, wurde jedoch eine ermutigende Wirksamkeit festgestellt. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass eine Konsolidierungstherapie mit Atezolizumab nach R-CHOP die minimale Resterkrankung bei CMR-Patienten beseitigen könnte. Ziel ihrer Studie war es, das DFS bei Hochrisiko-DLBCL-Patienten in CMR nach R-CHOP durch eine einjährige Atezolizumab-Konsolidierungstherapie zu verbessern.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Für diese offene, einarmige Phase-II-Studie kamen Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einem DLBCL und einem internationalen prognostischen Index von ≥ 3 in Frage, die nach 6 bis 8 R-CHOP-Zyklen eine CMR erhalten hatten.
Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen oder einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten 1200 mg Atezolizumab in fester Dosierung intravenös alle 21 Tage über 18 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das Überleben nach zwei Jahren.
Ziel war es, das 2-Jahres-DFS von einem historischen Wert ≤ 79 % (El-Galaly TC, JCO2015) auf 86 % oder höher zu verbessern.

Baseline:

Es wurden 109 Patienten eingeschlossen. Bei der Diagnose lag das Durchschnittsalter bei 64 Jahren (Interquartilsbereich (IQR) 54-70), wobei 64 Patienten (59 %) männlich waren.
Bei 87 Patienten (80 %) lag eine Erkrankung im Stadium IV vor, und 69 (63 %) hatten ein hohes intermediäres Risiko.
Bei der zentralen pathologischen Untersuchung wurde in 106 Fällen (97 %) bestätigt, dass es sich um ein DLBCL handelte, in 2 Fällen (2 %) um ein indolentes follikuläres Lymphom und in 1 Fall (1 %) um ein noduläres, lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom.
Die meisten Patienten (95 %) erhielten 6 Zyklen R-CHOP21, wobei 36 % eine ZNS-Prophylaxe erhielten.
Die durchschnittliche Anzahl der verabreichten Atezolizumab-Zyklen betrug 14 (Spanne 1-18).

Behandlungsresultate:

Insgesamt schlossen 64 % (70 Patienten) den gesamten Behandlungszyklus ab.
Gründe für den Abbruch der Behandlung mit Atezolizumab waren unerwünschte Ereignisse (17 %), ein Rückfall (10 %), Tod (2 %) und die Entscheidung des Patienten (6 %).
Die mediane Dauer der Nachbeobachtung der noch lebenden Patienten betrug 36,4 Monate (Spanne 0,7-59,8).
Insgesamt wurden 15 (14 %) Rückfälle beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Rückfall betrug 9,2 Monate (Spanne 0,4-47,1).
Zwei Rezidive traten im Gehirn und Auge zu Beginn der Konsolidierungstherapie auf.
Das 2-Jahres-DFS betrug 87,9 % (90 % CI 81,5-92,1 %) und erfüllte damit das primäre Ziel der Studie (Abbildung 1).
Das 2-Jahres-OS für die gesamte Studienpopulation betrug 96,3 % (90 % KI 91,7-98,3).
Von den 15 beobachteten Rückfällen waren nur 2 der 4 in der Studie verzeichneten Todesfälle auf ein Lymphom zurückzuführen.
Die beiden anderen Todesfälle standen in keinem Zusammenhang mit einem Lymphom (ein Fall COVID-19, ein Fall unbekannt).
Von den Patienten, die einen Rückfall erlitten, erhielten dreizehn eine Salvage-Chemotherapie, und 10 von ihnen (77 %) erreichten eine zweite CMR.
Nur einer dieser 10 Patienten erlitt ein zweites Rezidiv und unterzog sich anschließend einer CART-Therapie.

Verträglichkeit:

Von 109 Patienten traten bei 86 (79 %) mindestens eine unerwünschte Wirkung auf. Insgesamt wurden 257 unerwünschte Ereignisse (UE) gemeldet: 193 (75%) Grad 2, 53 (21%) Grad 3 und 7 (3%) Grad 4.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen (n=65, 25 %), Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes (n=24, 9 %) und Erkrankungen des Nervensystems (n=22, 9 %).
Es gab 22 unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESI): 17 (77%) Grad 1-2, 5 (23%) Grad 3-4.
Zu den häufigsten AESI gehörten Endokrinopathie (n=10, 45%) und okuläre Toxizitäten (n=3, 14%).
Die mediane Dauer der AESI betrug 2,7 Monate (IQR 0,7-11,3).
Die AESI verschwand bei 18 (82 %) Patienten.

Fazit:

Die Konsolidierungstherapie mit Atezolizumab führte laut den Studienautoren bei Patienten mit Hochrisiko-DLBCL zu einer signifikanten Verbesserung des DFS im Vergleich zu historischen Benchmarks. Die bemerkenswerte 2-Jahres-OS-Rate von 96,3 % gehört zu den besten Ergebnissen, die bei Hochrisiko-DLBCL beobachtet wurden, wobei die Mehrheit der Patienten beim Rückfall eine chemosensitive Erkrankung aufweist.

Franck Morschhauser, Giuseppi Gritti, Michael Dickinson, et al.

Abstract: S237 ENGLUMAFUSP ALFA (CD19/4-1BBL) COMBINED WITH GLOFITAMAB IS SAFE AND SHOWS HIGH EFFICACY IN PATIENTS WITH R/R AGGRESSIVE B-NHL: FINAL RESULTS OF THE DOSE-ESCALATION PART OF PHASE1 TRIAL BP41072

Kombination eines T-Zell-Engagers mit einem bispezifischen antikörperähnlichen Fusionsprotein: Starkes kostimulatorisches Signal

Glofitamab (anti-CD20xCD3) hat laut den Studienautoren eine signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (r/r B-NHL) gezeigt und ist nach mindestens zwei vorherigen Behandlungslinien zugelassen. Die Kombination von Glofitamab mit Englumafusp alfa, einem antikörperähnlichen Fusionsprotein, das gleichzeitig gegenCD19 auf B-Zellen und 4-1BB auf T-Zellen gerichtet ist, hat in präklinischen Modellen eine starke Synergie gezeigt. Die Autren stellen die endgültigen Daten zur Dosiseskalation von BP41072 vor, einer Phase-1b-Studie zur Kombination von Englumafusp alfa mit Glofitamab bei Patienten mit r/r B-NHL nach mindestens einer vorherigen Behandlung. Hierbei ist BP41072 (NCT04077723) eine erste Studie am Menschen, in der die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik/Dynamik und vorläufige Aktivität von Englumafusp alfa in Kombination mit Glofitamab untersucht wird.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

Patienten mit r/r B-NHL erhielten in den Zyklen 1/2 nach einer einmaligen Obinutuzumab-Dosis (1000 mg) eine Step-up-Dosierung von Glofitamab (2,5/10/30 mg).
Eine Woche später begannen die Patienten mit Englumafusp alfa und erhielten beide Wirkstoffe am selben Tag ab C3D1 Q3W.
Beide Wirkstoffe wurden intravenös mit einer festen Behandlungsdauer (maximal 12 Zyklen) verabreicht.
Die Dosis-Eskalation wurde mit einem mCRM EWOC durchgeführt.

Baseline:

Beim CCOD waren 134 Patienten mit r/r B-NHL eingeschlossen, von denen 83 Patienten ein aggressives r/r B-NHL (behandelt wie oben beschrieben) aufwiesen, darunter 60 diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL), 18 transformierte follikuläre Lymphome (trFL), 3 transformierte andere indolente NHL und 2 FL Grad 3B.
Die Dosis von Englumafusp alfa reichte von 0,35 bis zu 75 mg, wobei die maximal verträgliche Dosis nicht erreicht wurde.
Die Patienten waren im Median 63 Jahre alt, zu 41 % weiblich, zu 47 % ECOG 1 und überwiegend im Krankheitsstadium IV (50,6 %).
Die Patienten hatten im Median 3 vorherige Behandlungslinien (Bereich 1-8) und waren zu 19,3 % primär refraktär, und 49,4 % hatten eine vorherige CAR-T-Zelltherapie erhalten.

Verträglichkeit:

Bei den 134 sicherheitsrelevanten Patienten (alle Histologien) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, 55,2 %), Anämie (32,1 %), COVID-19 (26,9 %) und Neutropenie (25,4 %).
Ereignisse des Grades 5 wurden bei 9 (6,7 %) Patienten gemeldet (im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, n=3).
Eine Pneumocystis-jirovecci-Pneumonie des Grades 5, die mit Glofitamab zusammenhing, wurde als dosislimitierende Toxizität eingestuft (n=1).
CRS-Ereignisse waren meist Grad 1 (48,5% der Patienten). Ereignisse vom Grad 2 traten bei 13,4 % der Patienten auf, Ereignisse vom Grad 3 bei einem einzigen Patienten.
CRS war meist auf die ersten beiden Glofitamab-Dosen (2,5mg/10mg) beschränkt, nur 7 (5,2%) Patienten hatten CRS (alle Grad 1) im Zusammenhang mit Englumafusp alfa allein.
Es wurden keine additiven oder synergistischen Sicherheitssignale infolge der Kombination von Englumafusp alfa mit Glofitamab festgestellt.

Behandlungsresultate:

Bei allen untersuchten Dosierungen betrugen die Raten des vollständigen Ansprechens (CRR) und des besten Gesamtansprechens (BORR) 57 % und 67 % für alle r/r B-NHL-Patienten (2L+, N= 83).
Die entsprechenden Ergebnisse für CAR-T-naive Patienten (2L+, N=41) betrugen 66%/73% und 77%/77% für alle CAR-T-naiven Patienten, die nur eine vorherige Therapie erhalten hatten (N=13).
Die Serumkonzentrationen von Patienten, die mindestens eine Dosis Englumafusp alfa erhalten hatten und bei denen mindestens eine quantifizierbare pharmakokinetische (PK) Messung durchgeführt wurde, wurden in eine Populations-PK-Analyse einbezogen.
Bei den getesteten mittleren Dosen liegt die klinische PK innerhalb des in vivo wirksamen Dosisbereichs von Englumafusp alfa.
Pharmakodynamisch gesehen beobachteten die Autoren eine Expansion von aktivierten und Gedächtnis-CD8+-T-Zellen sowie eine begrenzte Expansion von terminal differenzierten PD1+-CD8+-T-Zellen im Blut, die mit der Vertiefung der ctDNA-Antwort im Laufe der Zeit einherging.

Fazit:

Dies sind die ersten klinischen Daten, die zeigen, dass die Kombination eines T-Zell-Engagers mit einem bispezifischen antikörperähnlichen Fusionsprotein, das ein starkes kostimulatorisches Signal liefert, bei Patienten mit B-NHL sicher und wirksam ist. Eine Studie zur Dosisausweitung ist derzeit im Gange.

Sirpa Leppä, Judit Jørgensen, Leo Meriranta, et al.

Abstract: S238 BIOMARKER-ADAPTED TREATMENT IN HIGH-RISK LARGE B-CELL LYMPHOMA: LONG-TERM FOLLOW-UP OF A NORDIC PHASE II TRIAL

Intensivierte Immunchemotherapie bei Hochrisiko-LBCL mit günstigem Ergebnis

Das Überleben von Patienten mit großzelligen Hochrisiko-Lymphomen (LBCL), insbesondere von Patienten mit biologischen Risikofaktoren, ist als Reaktion auf eine R-CHOP-Immunchemotherapie laut den Studienautoren suboptimal. Die nordische multizentrische Phase-II-Studie LBC-06 untersuchte die Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer an das biologische Risiko angepassten Behandlungsstrategie bei jungen Patienten mit Hochrisiko-LBCL. Die primäre Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten ergab, dass die Stratifizierung nach biologischen Risikofaktoren durchführbar, die Sicherheit und Wirksamkeit ermutigend und mit unserer früheren LBC-05-Studie vergleichbar ist, mit 3-Jahres-Überlebensraten von 79% und 90%.

Hier stellen die Autoren eine aktualisierte Analyse der klinischen Ergebnisse und biologischen Korrelate für das Überleben nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten vor.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

In Frage kamen Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren mit primärem LBCL mit hohem Risiko (altersbereinigter internationaler Prognoseindex (aaIPI) ≥2 und/oder ortsspezifische Risikofaktoren für einen Rückfall im zentralen Nervensystem).
Die Behandlung bestand aus zwei Zyklen R-CHOP und hochdosiertem Methotrexat (HD-Mtx) und je nach den biologischen Risikofaktoren entweder aus vier zusätzlichen Kursen von zweiwöchentlichem R-CHOP mit Etoposid (R-CHOEP-14; keine biologischen Risikofaktoren) oder vier Kursen von DA-EPOCH-R (biologische Risikofaktoren).
Darüber hinaus erhielten alle Patienten eine Behandlung mit R und HD-Cytarabin.
Die biologische Hochrisikogruppe bestand aus Patienten mit mindestens einem der folgenden Faktoren: C-MYC-Translokation, C-MYC- und BCL2-Translokation (Doppeltreffer), 17p/TP53-Deletion, immunhistochemisch definierte Koexpression von MYC und BCL2, P53+ und/oder CD5+.
Die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) wurde als explorativer Biomarker zu mehreren Zeitpunkten analysiert.

Behandlungsresultate:

Von den 123 in Frage kommenden Patienten wurden 61 (50 %) in eine biologische Hochrisikogruppe eingestuft.
In der gesamten Studienpopulation kam es bei 27 (22 %) Patienten zu einem Therapieversagen und bei 12 Patienten zum Tod.
Neun Patienten brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab, 5 hatten eine primär refraktäre Erkrankung, 12 erlebten ein Fortschreiten des Lymphoms während der Nachbeobachtung, darunter zwei ZNS-Ereignisse, und 2 indolente Lymphome.
Ein Patient starb an einer anderen Krankheit.
Die Ereignisse führten zu einer 5-Jahres-FFS von 75 % und einem OS von 89 %.
In einem vorgeplanten historischen Vergleich zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Überleben von Patienten mit biologischem Hochrisiko, die mit DA-EPOCH-R(LBC-06) im Vergleich zu R-CHOEP-14 (LBC-05)-basierten Regimen behandelt wurden (5-Jahres-OS 88% vs. 74%, p= 0,109; Abb. 1A).
In der Untergruppe mit aaIPI3 wurde jedoch ein besseres Überleben nach DA-EPOCH-R beobachtet (5-Jahres-OS 93% vs. 62%, p=0,044; Abb. 1B).
Hohe ctDNA-Werte vor der Behandlung (Abb. 1C), eine per FISH ermittelte 17p/TP53-Deletion und TP53-Mutationen im Plasma führten zu einem schlechteren OS, während das Ergebnis von Patienten mit anderen Risikofaktoren, einschließlich Doppelhit-Lymphomen, mit dem von Patienten ohne Risikofaktoren vergleichbar war.
Im Gegensatz dazu korrelierte eine rasche Beseitigung der ctDNA-Spiegel nach zwei Behandlungszyklen mit einem günstigen Überleben, und eine ctDNA-Negativität am Ende der Therapie (minimale Resterkrankung (MRD); Abb. 1D) kennzeichnete die geheilten Patienten und löste die falsche PET-Restpositivität auf.

Fazit:

Eine intensivierte Immunchemotherapie führt laut den Studienautoren bei Patienten mit Hochrisiko-LBCL zu einem günstigen Ergebnis. Patienten mit aaIPI3 und biologischen Risikofaktoren können von dem DA-EPOCH-R-basierten Regime profitieren. Eine intensivierte Behandlung kann die negativen Auswirkungen von biologischen Risikofaktoren außer TP53-Aberrationen, hoher ctDNA-Belastung und/oder MRD-Positivität überwinden.

David Lavie, Abraham Avigdor, Irit Avivi, et al.

Abstract: S239 FIRST DATA FROM SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB+POLATUZUMAB VEDOTIN, RITUXIMAB, CYCLOPHOSPHAMIDE, DOXORUBICIN, AND PREDNISONE (POLA-R-CHP) FOR FIRST-LINE DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL): EPCORE NHL-5

Daten günstig im Vergleich zu pola-R-CHP allein und anderen TX-Therapien

Pola-R-CHP verbesserte laut den Studienautoren die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) als Erstlinienbehandlung (1L) bei DLBCL. Epcoritamab (epcor), ein subkutaner bispezifischerCD3xCD20-Antikörper, hat seine Sicherheit und Wirksamkeit bei 1L DLBCL in Kombination mit R-CHOP bewiesen und ist in den USA, Europa, Japan und anderen Regionen als Monotherapie für rezidivierten oder refraktären DLBCL nach ≥2 Linien systemischer Therapie zugelassen. Die Kombination von Epcor mit antineoplastischen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen kann den Patienten einen größeren klinischen Nutzen bieten. Die Autoren berichten über die Sicherheit und die Antitumoraktivität bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL, die mit epcor + pola-R-CHP aus der Phase-1b/2-Studie EPCORE NHL-5 (NCT05283720) behandelt wurden.

Hierbei ging es um die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von epcor + pola-R-CHP bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL.

Studiendesign (alle Abbildungen vgl. Originalabstract):

EPCORE NHL-5 ist eine laufende, mehrarmige, offene, globale Studie.
In Arm 3 hatten die Patienten neu diagnostiziertes CD20+DLBCL (DLBCL nicht anderweitig spezifiziert, hochgradiges B-Zell-Lymphom [HGBL] mit MYC und BCL-2 und/oder BCL-6-Translokationen [double/triple-hit] oder follikuläres Lymphom [FL] Grad 3B) mit ECOG PS 0-2 und IPI-Score 2-5.
Alle Patienten wurden in 21-tägigen Zyklen (C) behandelt und erhielten epcor + pola-R-CHP bis C6, dann 2 C epcor-Monotherapie.
EPCOR wurde in C1 in einer Step-up-Dosierung verabreicht, gefolgt von vollen Dosen (48 mg) QW während C2-4 und Q3W währendC5-8.
Zusätzliche CRS-Maßnahmen waren Prednison (n=17) oder Dexamethason (n=20).
G-CSF oder pegyliertes G-CSF wurde 1-2 Tage nach Doxorubicin, Cyclophosphamid und Pola während C1-6 verabreicht.
Eine ZNS-Prophylaxe war erlaubt.
Zu den wichtigsten Endpunkten zählten DLTs, vom Prüfer bewertetes Ansprechen (ORR/CR), Zeit bis zum Ansprechen (TTR) und Sicherheit.

Behandlungsresultate:

Bis zum 28. November 2023 erhielten 37 Patienten epcor + pola-R-CHP: 51 % weiblich; mittleres Alter 64 Jahre; DLBCL, n=34; HGBL, n=1; FL Grad 3B, n=1.
Es wurden keine DLTs beobachtet. Bei 27 Patienten, die auf die Therapie ansprachen, betrug die ORR 100%, wobei 89% der Patienten eine CR erreichten (n=24; Tabelle).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,8 Monate (95% CI: 4,8, 8,6).
Die mediane TTR und die Zeit bis zur CR betrugen 2,7 Monate (Bereich: 1,3-3,3) bzw. 2,8 Monate (Bereich: 1,3-6,7).

Verträglichkeit:

Therapiebedingte Nebenwirkungen (TEAEs) sind in der Tabelle zusammengefasst.
Zwei (5%) Patienten brachen epcor aufgrund einer AE ab; 3 (8%) Patienten brachen pola-R-CHP aufgrund einer AE ab.
Die häufigsten SARs vom Grad 3-4 waren Neutropenie (65%), Anämie (14%) und Leukopenie (11%).
Ein Patient hatte eine tödliche TEAE (septischer Schock), die nicht mit epcor in Verbindung gebracht wurde.
Das CRS war niedriggradig (32 % G1, 16 % G2) und trat hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis auf (C1D15).
CRS-Ereignisse traten bei 6/17 Patienten (35 %; 3 G2) und 12/20 Patienten (60 %; 3 G2) auf, die prophylaktisch Dexamethason bzw. Prednison erhielten.
Alle CRS bildeten sich zurück, mit einer mittleren Zeitspanne von 2 Tagen (Bereich: 1-6).
Es wurde keine ICANS beobachtet.
Bei einem Patienten trat eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) G4 auf, die sich zurückbildete, und der Patient schloss die Behandlung ab.

Pharmakodynamie-kinetik:

Die Biomarker-Analyse ergab pharmakodynamische Profile, die mit der Wirkungsweise von epcor übereinstimmen, einschließlich vorhersehbarer Erhöhungen der Zytokinspiegel nach der ersten vollen Dosis (IFN-gamma, IL-2, IL-6).
Vorläufige pharmakokinetische Profile und Expositionen von EPCOR waren vergleichbar mit denen anderer Kombinationstherapien und der Monotherapie. Die Nachbeobachtung ist im Gange. Weitere Daten werden vorgestellt.

Fazit:

Epcor + pola-R-CHP zeigte bei neu diagnostiziertem DLBCL eine hohe ORR- und CR-Rate in allen Untergruppen bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Die Daten sind laut den Studienautoren günstig im Vergleich zu pola-R-CHP allein und anderen TX-Therapien in diesem Setting und sprechen für eine weitere Untersuchung dieser Kombination. Weitere Daten, einschließlich MRD, werden vorgestellt.