Bild/Picture ®Thomas Ferber/Oncoletter

EBMT-EHA 6th European CAR T-cell Meeting Best Abstracts

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  • BA1-1 Safety and Feasibility of SLAMF7 CAR-T Cells in Multiple Myeloma
  • BA1-2 Prediction of Outcome After CAR-T for RRMM
  • BA1-3 Multispecific Hybrid T Cell Receptors for Sensitive Targeting of Cancer
  • BA2-1 Combining CAR T cells with Newly Developed STING Agonist
  • BA2-2 Pathophysiology of ICANS Is Mediated by Microglia Activation
  • BA2-3 Clinical Outcomes of Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Follicular Lymphoma (FL) Treated with Tisagenlecleucel: Phase 2 ELARA 3-Year Follow-up
  • BA2-4 Point-of-care–manufactured CD19 CAR T-cell Therapy in Relapsed/Refractory CLL: Euplagia-1
  • BA2-5 TIGIT Blockade in the Academic BCMA CART ARI0002h
  • BA2 6 CAR-T vs. Bispecific in Triple-class Refractory Myeloma: Sequence Matters
  • BA2 7 TCR-T-cell Therapy Combined with MAPKi in Melanoma with CNS Metastases

Presenter: Sophia Danhof (Würzburg, Germany) 

BA1-1  Safety and Feasibility of SLAMF7 CAR-T Cells in Multiple Myeloma

Gezielte Behandlung von SLAMF7 mit CAR-T machbar und sicher

Die derzeit zugelassenen Anti-BCMA-CAR-T-Zellen (CAR-T) haben beim Multiplen Myelom (MM) laut den Studienautoren eine starke Debulking-Aktivität, sind aber häufig nicht heilbar. Zu den Gründen für einen Rückfall gehören Downregulation, Verlust oder Konformationsänderungen des Zielantigens.

Genomische Veränderungen des BCMA-Antigens gehen mit Kopienzahlsteigerungen alternativer Zielantigene, einschließlich SLAMF7, einher. Die hohe und gleichmäßige Expression von SLAMF7 auf MM-Zellen bleibt nach der Behandlung mit Elotuzumab stabil. Außerdem wird SLAMF7 auf hemmenden Bystander-Zellen in der MM-Nische exprimiert, was SLAMF7 gemäss den Autoren zu einem attraktiven CAR-T-Ziel macht.

Studiendesign (EudraCT: 2019-001264-30)

  • Die Autoren haben ein CD28-ko-stimuliertes CAR entwickelt, das ein von Elotuzumab abgeleitetes scFv enthält.
  • Sie haben die First-in-Human-Studie CARAMBA-01 (EudraCT 2019-001264-30) durchgeführt, um die Machbarkeit, Sicherheit und frühe Wirksamkeit von SLAMF7 CAR-T bei rezidiviertem/refraktärem MM zu untersuchen.
  • Die CAR-T wurden mit einer Dornröschen-Transposition hergestellt. Die Patienten erhielten frische SLAMF7 CAR-T mit einem CD4/CD8-Verhältnis von 1:1 an drei verschiedenen europäischen Standorten nach einem 3+3-Dosis-Eskalationsschema.

Baseline

  • Neun Patienten erhielten eine Infusion mit SLAMF7 CAR-T in einer Dosierung von 3x104 - 3x105 /kg Körpergewicht.
  • Die Patienten waren im Median 59 Jahre alt (Spanne: 45-77), 8,2 (Median: 2,8-12,0) Jahre nach der Diagnose und nach 7 (2-12) vorangegangenen Therapielinien.
  • Ein Patient erhielt ein Produkt außerhalb der Spezifikation mit einem Überschuss an CD8+ CAR-T.

Behandlungsergebnisse

  • Bei den untersuchten Dosierungen gab es bei drei Patienten Anzeichen einer Krankheitsstabilisierung.

Verträglichkeit

  • In Übereinstimmung mit der lymphodepletierenden Chemotherapie traten bei allen Patienten hochgradige (CTCAE ≥ Grad 3) Neutropenien auf, jedoch keine langfristigen Zytopenien oder hochgradige Infektionen.
  • Hochgradige Anämie und Thrombozytopenie waren seltene Ereignisse, die bei jeweils einem Patienten auftraten.
  • Ein Zytokinfreisetzungssyndrom der Stufe 1 trat bei drei Patienten auf, ein Patient entwickelte eine ICANS der Stufe 3.

Fazit

Insgesamt liefert die CARAMBA-01-Studie laut den Studienautoren den Grundsatzbeweis, dass die gezielte Behandlung von SLAMF7 mit CAR-T in den untersuchten Dosen machbar und sicher ist. Es wird erwartet, dass die laufende Dosiseskalation und die kombinatorische Antigenausrichtung die klinische Wirksamkeit weiter erhöhen werden.

Presenter: Nico Gagelmann (Hamburg, Germany) 

BA1-2 Prediction of Outcome After CAR-T for RRMM

MyCARe-Modell kann Bestimmung des optimalen Zeitpunktes für die CAR-T-Therapie in patientenspezifischen Untergruppen erleichtern

Obwohl chimäre Antigen-T-Zellen (CAR-T) laut den Studienautoren eine etablierte Therapie für das rezidivierte/refraktäre multiple Myelom (RRMM) sind, gibt es keine etablierten Modelle zur Vorhersage des Behandlungserfolgs, um die Patienten zu identifizieren, die am meisten von der CAR-T-Therapie profitieren könnten.

Studiendesign

  • Dies ist eine internationale retrospektive Beobachtungsstudie, die RRMM-Patienten einschließt, die mit derzeit verfügbaren kommerziellen oder speziell hergestellten Anti-BCMA CAR-T infundiert wurden.
  • Die Autoren beschreiben Merkmale und Ergebnisse in Europa (n=136) und den USA (n=133).
  • Unabhängige Prädiktoren für Rückfall/Progression bildeten ein einfaches Vorhersagemodell (Myeloma CAR-T Relapse model, MyCARe) in der Trainingskohorte (Europa), das extern validiert wurde (US-Kohorte) und in patienten- und behandlungsspezifischen Untergruppen getestet wurde.

Behandlungsergebnisse

  • Die Gesamtansprechrate lag bei 87 % und war in beiden Kohorten vergleichbar, und ein vollständiges Ansprechen wurde in 48 % (Europa) und 49 % (USA) beobachtet.
  • Die mediane Zeit bis zum Rückfall betrug fünf Monate, und bei einem frühen Rückfall <5 Monate nach der Infusion war die Überlebensrate in allen Kohorten schlecht, mit einer 12-Monats-Gesamtüberlebensrate von 30% (Europa) und 14% (USA).
  • Das Vorhandensein einer extramedullären Erkrankung oder einer Plasmazellleukämie, die Lenalidomid-Refraktärität, eine Hochrisiko-Zytogenetik und ein erhöhtes Ferritin zum Zeitpunkt der Lymphodepletion waren unabhängige Prädiktoren für einen frühen Rückfall oder eine Progression.
  • Jedem Faktor wurde 1 Punkt zugeordnet, wodurch das dreistufige MyCARe-Modell entstand:
    • Score 0-1 (geringes Risiko),
    • Score 2-3 (mittleres Risiko) und
    • Score 4 (hohes Risiko).
  • MyCARe stand in signifikantem Zusammenhang mit der unterschiedlichen 5-Monats-Inzidenz von Rückfällen/Progression (p<0,001):
    • 7% bei niedrigem Risiko,
    • 27% bei mittlerem Risiko und
    • 53% bei hohem Risiko.
  • Das Modell wurde in der US-Kohorte validiert und behielt seinen prognostischen Nutzen für das Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (vergleiche Abb. im Originalabstract) und das Gesamtüberleben sowohl in den Trainings- als auch in den Validierungskohorten sowie für die Ergebnisse in allen Untergruppen (Alter, CAR-T-Produkte, Penta-Refraktärstatus) bei.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste Studie, die zeigt, dass die Ergebnisse von Patienten mit RRMM nach einer CAR-T-Therapie in Europa und den USA vergleichbar sind. Das MyCARe-Modell kann die Bestimmung des optimalen Zeitpunktes für die CAR-T-Therapie in patientenspezifischen Untergruppen erleichtern.

Presenter: Sylvain Simon (Seattle, United States)

BA1-3 Multispecific Hybrid T Cell Receptors for Sensitive Targeting of Cancer

Einfaches und verallgemeinerbares ChTCR-Design für ein sensitives und bispezifisches Targeting von Krebs

50-60 % der Patienten erleiden laut den Studienautoren innerhalb eines Jahres nach der CAR-T-Zell-Infusion einen Rückfall. Die Tumorheterogenität ist ein wichtiger Escape-Mechanismus, der zur Ausbreitung von Tumorzellen mit niedrigen/negativen Antigenwerten führt. T-Zell-Therapien, die eine höhere Antigensensitivität und Multispezifität aufweisen, werden benötigt, um die Ergebnisse der Patienten zu verbessern.

Studiendesign

  • Die Autoren haben die synthetische Biologie und das Base Editing genutzt, um in T-Zellen einen neuartigen chimären TCR (ChTCR) zu exprimieren, bei dem ein scFv mit dem TRAC fusioniert ist, während der TRBC keine Targeting-Domäne aufweist. Dadurch wird der TCR-Signalapparat aktiviert und eine einzigartige Möglichkeit für bispezifisches Targeting geboten.

Behandlungsergebnisse

  • ChTCR rekapitulierte die TCR-Struktur, bildete eine konventionelle Bullaugensynapse und zeigte eine starke proximale Signalübertragung als Reaktion auf das Zielantigen.
  • ChTCR zeigten in vitro eine überragende Antigensensitivität und verliehen in Mausmodellen eine größere Antitumorwirksamkeit als herkömmliche CARs und HIT-Rezeptoren.
  • Dieses Format bietet eine einzigartige Möglichkeit für ein bispezifisches Targeting durch die Fusion eines weiteren tumorspezifischen scFv an die TRBC-Kette.
    CD22 ist ein interessantes Zielmolekül für die Behandlung von B-Zell-Malignomen. Bispezifische Loop-CARs, die in der Klinik getestet wurden, waren gegen CD22+ Tumorzellen unwirksam, was den Bedarf an neuen Designs deutlich macht.
    Die Autoren testeten CD22-spezifische m971 und 9A8 scFvs - die ein proximales bzw. distales Membranepitop erkennen - im ChTCR-Format.
  • Nur T-Zellen, die ChTCR auf 9A8-Basis exprimieren, konnten eine Immunsynapse auf einer löslichen Doppelschicht bilden und primären T-Zellen Funktionen verleihen, was darauf hindeutet, dass die Gesamtgröße der Immunsynapse für die Entwicklung optimierter ChTCR von Bedeutung ist.
    Die Autoren haben CD19/CD22 bispezifische ChTCRs in primären T-Zellen
    exprimiert, die in der Lage waren, CD19+/-CD22+/- Zielzellen zu erkennen, was eine "echte Bispezifität" beweist.
  • Bi-ChTCR behielten im Vergleich zu monospezifischen ChTCR eine hervorragende Antigensensitivität bei und übertrafen das "Loop CAR"-Design in vitro und in vivo in Antigen-Heterogenitätsmodellen.

Fazit

Die Autoren beschreiben ein einfaches und verallgemeinerbares ChTCR-Design für ein sensitives und bispezifisches Targeting von Krebs.

Presenter: Ugur Uslu (Philadelphia, United States) 

BA2 1 Combining CAR T cells with Newly Developed STING Agonist

i.t.-Verabreichung von IMSA101 verbessert den CART-Transport in den Tumor

Um den therapeutischen Erfolg von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART), die gegen solide Tumore gerichtet sind, zu verbessern, haben die Autoren den kombinierten Einsatz von CART und IMSA101, einem neu entwickelten Agonisten zur Stimulierung von Interferon-Genen (STING), getestet, um die Mikroumgebung des Tumors (TME) vor der Verabreichung der manipulierten T-Zellen zu verändern.

Studiendesign

  • Die Autoren haben zwei Flankentumormodelle mit immunkompetenten C57BL/6-Mäusen erstellt und die Mäuse mit intratumoralem IMSA101 allein, mit intravenösem CART allein oder mit einer Kombination aus beidem behandelt oder die Mäuse als Kontrolle unbehandelt gelassen.
  • Das TME wurde mittels Durchflusszytometrie, Pathologie/IHC und RNA-in-situ-Hybridisierung analysiert.
  • Die RNA wurde aus der intratumoralen CART für Genexpressions- und Signalweganreicherungsanalysen extrahiert, und das Mausserum wurde auf Zytokine untersucht.

Behandlungsergebnisse

  • Der kombinatorische Behandlungsansatz führte in beiden Tiermodellen zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate und induzierte die Bildung von T-Gedächtniszellen und abskopische Effekte in Mäusen, die erneut mit Tumoren konfrontiert wurden, bzw. in einem Zwei-Flanken-Tumormodell.
  • In den Tumoren der mit IMSA101+CART behandelten Mäuse wurden mehr CART- und andere Immunzellen nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass IMSA101 das TME umgestaltet und die Wanderung von Immunzellen in den Tumor unterstützt.
  • Transkriptomanalysen der intratumoralen CART von IMSA101+CART-behandelten Mäusen zeigten Aktivierungs- und Effektor-T-Zell-Signaturen sowie hochregulierte proinflammatorische Zytokinwege, wobei IL-18 in den Analysen der am stärksten hochregulierte Weg war.
  • Mäuse, die entweder mit IMSA101 allein oder in Kombination mit CART behandelt wurden, wiesen höhere IL-18-Konzentrationen im Mausserum auf.
  • Darüber hinaus wurden in den Tumoren der mit IMSA101 behandelten Mäuse erhöhte IL-18-RNA-Spiegel nachgewiesen, was belegt, dass die i.t.-Injektion von IMSA101 die IL-18-Sekretion induziert.
  • In Übereinstimmung damit beeinträchtigte die Behandlung mit IL-18-Rezeptor-Knock-out-CART die Anti-Tumor-Antwort bei Mäusen, die eine Kombinationsbehandlung erhielten, erheblich.

Fazit

Zusammenfassend haben die Autoren festgestellt, dass die i.t.-Verabreichung von IMSA101 den CART-Transport in den Tumor verbessert, eine intratumorale CART-Aktivierung induziert und die CART-Wirksamkeit erhöht hat, was durch die STING-Agonisten-vermittelte IL-18-Induktion erleichtert wurde.

Presenter: Janaki Manoja Vinnakota (Freiburg, Germany) 

BA2-2 Pathophysiology of ICANS Is Mediated by Microglia Activation

Studie liefert Begründung für Erprobung der TAK1-Hemmung zur Behandlung von durch CD19-CAR-T-Zellen induziertem ICANS

Die Therapie bez. das therapeutische Potenzial der CAR-T-Zelltherapie ist laut den Studienautoren trotz ihres beispiellosen Erfolgs durch Nebenwirkungen begrenzt. Diese reichen vom Zytokinfreisetzungssyndrom bis hin zu schwerer Neurotoxizität. Zur Behandlung des Immunzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) wurden mehrere präklinische Berichte über Xenograft-Mausmodelle veröffentlicht, die jedoch das klinische Szenario nicht vollständig wiedergeben. Die Identifizierung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, die die Neurotoxizität verursachen, und deren gezielte Beeinflussung könnten die durch CAR-T-Zellen ausgelöste Neurotoxizität verbessern.

Studiendesign (NCT05811117)

  • Um die molekularen Mechanismen zu verstehen, haben die Autoren syngene ICANS-Mausmodelle für B-ALL und B-NHL-Malignome entwickelt.
  • Konfokale Bildgebung und Immunhistochemie zeigten die Aktivierung der myeloischen und insbesondere der Mikroglia als Reaktion auf den CD19 CAR-T-Zelltransfer.
  • Mikroarray- und Einzelkern-RNA-Analysen enthüllten die Signalübertragung in Mikroglia, die zur Pathophysiologie von ICANS führt.
  • Die Translocator-Protein-Positronen-Emissions-Tomographie (TSPO-PET) an autopsierten ICANS- und Kontroll-Patientenkohorten zeigte eine Mikroglia-Aktivierung bei den Patienten.

Behandlungsergebnisse

  • Die ICANS-Mausmodelle zeigten eine morphologische und funktionelle Aktivierung der Mikroglia mit erhöhter Expression von TNFα und GM-CSF in Mäusen mit Lymphomen, die CD19-CAR-T-Zellen erhalten hatten, im Vergleich zu den Kontrollen.
  • Mechanistisch gesehen konnten die Autoren eine Aktivierung von p-38 MAPK-Kinasen in Mikroglia feststellen, die aus Mäusen isoliert wurden, die CAR19 CAR-T-Zellen erhalten hatten.
  • Darüber hinaus verbesserte eine pharmakologische TAK1-Hemmung in Kombination mit einer CD19-CAR-T-Zelltherapie synergistisch die Anti-Lymphom-/Leukämie-Wirkung, was zu einem besseren Gesamtüberleben der Mäuse und einer verbesserten neurokognitiven Funktion führte.
  • TSPO-PET- und Imaging-Massenzytometrie-Analysen bei ICANS-Patienten ergaben Anzeichen für eine Aktivierung der myeloischen Zellen, was die In-vivo-Ergebnisse bestätigte.

Fazit

Insgesamt identifizieren die Ergebnisse den TAK1/ p38 MAPK-Weg als Schlüsselvermittler der durch CD19 CAR-T-Zellen ausgelösten ICANS. Die gezielte Beeinflussung dieser Achse verringerte die mit dieser Therapie verbundene Neurotoxizität. Diese Studie liefert laut den Studienautoren eine Begründung für die Erprobung der TAK1-Hemmung in einer klinischen Studie zur Behandlung von durch CD19-CAR-T-Zellen induziertem ICANS.

Presenter: Catherine Thieblemont (Paris, France) 

BA2-3 Clinical Outcomes of Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Follicular Lymphoma (FL) Treated with Tisagenlecleucel: Phase 2 ELARA 3-Year Follow-up

Hohe Rate dauerhafter Reaktionen mit günstigem Sicherheitsprofil, auch bei Hochrisikopatienten

Die primäre Analyse der Phase-II-Studie ELARA (mFU: 17 Monate) hat laut den Studienautoren hohe Ansprechraten und eine günstige Sicherheit für Tisagenlecleucel bei stark vorbehandelten Patienten mit r/r FL gezeigt. Hier berichten sie über längerfristige Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und explorative Biomarker-Analysen von ELARA nach einer mFU von >3 Jahren.

Studiendesign (NCT03568461)

  • In Frage kommende Patienten mit r/r FL nach ≥2 vorherigen Therapielinien erhielten eine einzige Tisagenlecleucel-Infusion (0,6-6×108 CAR+-Zellen).
  • Die Ausgangscharakteristika und die im Blut zirkulierenden naiven T-Zellen (Tn ) wurden mit dem Ansprechen korreliert.

Behandlungsergebnisse

  • Bis zum 29. März 2023 wurden 97 Patienten infundiert (mFU: 41 Monate).
  • Bei Studienbeginn waren 68 % der Patienten doppelt refraktär, 65 % hatten eine ausgedehnte Erkrankung (>7 cm oder 3 Läsionen >3 cm), und bei 63 % war die Krankheit innerhalb von 2 Jahren fortgeschritten (POD24).
  • Zu den Komorbiditäten gehörten Herzerkrankungen (9%), Diabetes (9%) und Niereninsuffizienz (5%).
  • Die hohe Rate an dauerhaftem Ansprechen und Überleben wurde bei 94 Patienten beibehalten, die für die Wirksamkeit ausgewertet werden konnten (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
  • In der POD24-Untergruppe (n=61) betrugen das 36-monatige PFS und OS 50 % und 83 % im Vergleich zu 59 % und 81 % bei Patienten ohne POD24 (n=33) (vergleiche Abbildung im Originalabstract).
  • Die Persistenz des CAR-Transgens wurde bis zu 1290 Tage lang beobachtet.
  • Bei Patienten ohne POD24 war die mediane in-vivo CAR-Expansion höher und die Persistenz länger als bei Patienten mit POD24.
  • Hohe Ausgangswerte von zirkulierenden CD8+ Tn Zellen (>2,14% der gesamten T-Zellen) waren mit einem verlängerten PFS und DOR verbunden.
  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet.
  • Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren das Zytokinfreisetzungssyndrom (20 % [Lee-Grading]), Lungenentzündung (11 %) und febrile Neutropenie (8 %).
  • Achtzehn Patienten starben während der Studie (Krankheitsprogression, n=8; UE, n=9; Euthanasie, n=1).

Fazit

Bei Patienten mit r/r FL wurde nach ≥3 Jahren Tisagenlecleucel-Infusion laut den Studienautoren eine hohe Rate dauerhafter Reaktionen mit günstigem Sicherheitsprofil erzielt, auch bei Hochrisikopatienten. Korrelative Analysen deuten darauf hin, dass ein höherer Ausgangswert an CD8+ Tn  Zellen (>2,14%) mit besseren klinischen Langzeitergebnissen verbunden ist.

Presenter: Natalia Tovar (Barcelona, Spain) 

BA2-4 Point-of-care–manufactured CD19 CAR T-cell Therapy in Relapsed/Refractory CLL: Euplagia-1

PoC-Herstellung mit einer medianen Venenverweilzeit von nur 7 Tagen machbar

Laut den Studienautoren wurde ein innovatives, dezentralisiertes und automatisiertes Point-of-Care (PoC)-Herstellungsmodell entwickelt, um 7 Tage nach der Apherese frische autologe chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) zu verabreichen.

Studiendesign

  • Euplagia-1 (CTIS:2022-501686-47-00) ist eine laufende Phase-(Ph)1/2-Studie der von PoC hergestellten Anti-CD19/4-1BB-CAR-T-Therapie (GLPG5201), die als Frischprodukt bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL, einschließlich Richter-Transformation (RT), verabreicht wird.

Baseline

  • Ab dem 06. September 2023 wurde allen 15 für Ph1 geplanten Patienten ein frisches Produkt in der Dosisstufe (DL) 1 (35×106 CAR+ T-Zellen, n=6) oder DL2 (100×106 CAR+ T-Zellen, n=9) infundiert.
  • Die mittlere Venenverweildauer betrug 7 Tage (Bereich 7-14); 13 von 15 Patienten (80 %) wurden innerhalb der angestrebten 7 Tage infundiert.

Verträglichkeit

  • Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren vom Grad 1-2; die meisten Ereignisse vom Grad ≥3 waren hämatologischer Natur (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
  • Es wurden keine Fälle von Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad ≥3 oder Immuneffektorzell-assoziiertem Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) gemeldet.
  • Eine dosislimitierende Toxizität trat auf (Neutropenie Grad 4).

Behandlungsergebnisse

  • Von den Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte (n=14), sprachen 13 an (objektive Ansprechrate [ORR] 93%).
  • Ein durch Bildgebung bestätigtes vollständiges Ansprechen (CR) wurde bei acht Patienten beobachtet (CR-Rate [CRR] 57 %).
  • ORR und CRR betrugen 83 % und 50 % bei DL1 bzw. 100 % und 63 % bei DL2 (vergleiche Abbildung im Originalabstract).
  • In der RT-Untergruppe sprachen alle in DL2 behandelten Patienten (n=6) an (ORR 100%, CRR 67%). DL2 wurde als die empfohlene Ph2-Dosis (RP2D) ausgewählt.
  • Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 10/13 (77 %) Patienten ein anhaltendes Ansprechen: die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 6 Monate, Spanne 1-15).

Fazit

Die Daten von 15 Patienten, die in die Phase 1 von Euplagia-1 aufgenommen wurden, zeigen laut den Studienautoren, dass die PoC-Herstellung mit einer medianen Venenverweilzeit von nur 7 Tagen machbar war. Es traten keine ICANS oder CRS Grad ≥3 auf. Die Wirksamkeitsdaten waren ermutigend, mit einer besten ORR von 93% und einer CRR von 57%; alle RT-Patienten am RP2D sprachen an (ORR 100%). Ph2-Expansionskohorten werden eingeleitet.

Presenter: Aina Oliver-Caldes (Barcelona, Spain) 

BA2-5 TIGIT Blockade in the Academic BCMA CART ARI0002h

Blockade von TIGIT in ARI0002h-Zellen zeigte bescheidene Verbesserung

Das Multiple Myelom (MM) ist laut den Studienautoren trotz der guten Ergebnisse, die mit CAR-T-Zellen, die auf BCMA abzielen, erzielt wurden, nach wie vor unheilbar. Eine gestörte T-Zell-Persistenz aufgrund von Erschöpfung ist einer der wichtigsten CAR-T-Resistenzmechanismen, wobei Checkpoint-Inhibitor-Rezeptoren (PD-1, TIGIT) eine entscheidende Rolle spielen. TIGIT und seine Liganden (PVR und Nectin-2) werden bei MM exprimiert, wo die Blockade von TIGIT die T-Zell-Funktion erfolgreich wiederbelebt. Das akademische BCMA-CART, ARI0002h, zeigte gemäss den Autoren vielversprechende Ergebnisse in einer zulassungsrelevanten klinischen Studie für rezidiviertes/refraktäres (RR) MM. Studien, die an Patientenproben durchgeführt wurden, zeigen jedoch erhöhte Erschöpfungsmarker am Tag 28 (Oliver-Caldes, Lancet Oncol, 2023, ASH Meeting, 2023). Daher stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die Blockierung von TIGIT die Wirksamkeit von ARI0002h verbessern könnte.

Studiendesign

  • Die Autoren haben TIGIT mit drei Strategien blockiert:
    • (1) Hinzufügen eines Anti-TIGIT-Antikörpers (Ab) auf ARI0002h,
    • (2) Umwandlung von ARI0002h in ein CAR-T der Generation 4th , das ein TIGIT-blockierendes scFv, genannt ARITIGIT, absondert, und
    • (3) Knocking-out (KO) von TIGIT auf T-Zellen mittels CRISPR/Cas9 (vergleiche Abbildung 1A im Originalabstract).
  • Für jede Strategie wurden die In-vitro-Wirksamkeit, das Entzündungsprofil sowie die In-vivo-Wirksamkeit und -Persistenz verglichen.
  • Zu den verwendeten Tumorzelllinien gehörten ARP-1 und U266.
  • Die Autoren erzeugten mit CRISPR/Cas9 editierte Zellen unter Verwendung von zwei Leit-RNAs, T52 und T45.

Behandlungsergebnisse

  • Das Anti-TIGIT-Ab verbesserte die In-vitro-Wirksamkeit von ARI0002h- und untransduzierten (UT) T-Zellen (vergleiche Abbildung 1B im Originalabstract), wobei keine Unterschiede in der Produktion von Entzündungszytokinen festgestellt wurden.
  • Unerwarteterweise konnten die Autoren auch in vivo keine Unterschiede feststellen (vergleiche Abbildung 1C im Originalabstract).
  • Beim Vergleich von ARI0002h mit ARITIGIT konnten die Autorenin vitro nur bei U266-Zellen (vergleiche Abbildung 1D im Originalabstract), die eine höhere PVR-Ligandenexpression aufweisen, Unterschiede feststellen.
  • In vivo schritt die MM-Erkrankung in beiden Gruppen gleichermaßen voran.
  • Wurden die Mäuse jedoch erneut mit Tumorzellen konfrontiert, um ein Rückfallmodell zu simulieren, kontrollierte ARITIGIT die Krankheit etwas besser als ARI0002h (vergleiche Abbildung 1E im Originalabstract).
  • Unter Berücksichtigung von TIGIT KO wurden in vitro keine Unterschiede beobachtet (vergleiche Abbildung 1F im Originalabstract).
  • Allerdings zeigten KO-ARI0002h-Zellen (T45&T52) im Vergleich zu ARI0002h-Zellen einen Trend zu einer besseren In-vivo-Krankheitskontrolle (vergleiche Abbildung 1G im Originalabstract).

Fazit

Die Blockade von TIGIT in ARI0002h-Zellen zeigte laut den Studienautoren eine bescheidene Verbesserung der Wirksamkeit und eine bessere Leistung in einem Rückfallmodell.

Presenter: Borja Puertas (Salamanca, Spain) 

BA2-6 CAR-T vs. Bispecific in Triple-class Refractory Myeloma: Sequence Matters

CAR-T und BiAbs beim TCR-Myelom wirksam

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) und bispezifische monoklonale Antikörper (BiAbs) haben sich beim refraktären Dreifachklassen-Myelom (TCR) laut den Studienautoren als wirksam erwiesen. Allerdings gibt es keine Studien, die die Wirksamkeit beider Therapien vergleichen, und die Autorenhaben keine Informationen über die optimale Reihenfolge.

Studiendesign

  • Retrospektive Beobachtungsstudie, die TCR-Patienten einschließt, die mit CAR-T und BiAbs behandelt wurden.

Baseline

  • Es wurden 73 Patienten eingeschlossen, von denen 36 mit CAR-T und 37 mit BiAbs (gegen BCMA bei 23, GPRC5D bei 11 und FcRH5 bei 3 Patienten) behandelt wurden.
  • Die Patienten in der CAR-T-Gruppe waren jünger, hatten weniger extramedulläre Erkrankungen und waren im Vergleich zur BiAbs-Gruppe weniger vorbehandelt (vgl. Tabelle).

 

CAR-T
(N=36)

BiAbs
(N=37)

P-Wert

Alter, Median (Bereich)
>70 Jahre, n (%)

59 (36-76)
4 (11.1)

64 (42-82)
13 (35.1)

NS
0.015

Extramedulläre Erkrankung beim Rezidiv, n (%)

7 (19.4)

17 (45.9)

0.009

Zytogenetisches Hochrisiko bei Rückfall, n (%)

12 (33.3)

12 (33.3)

NS

Vorbehandlungen, Median (Bereich)
>3 Vorbehandlungen, n (%)

3 (2-6)
11 (30.5)

4 (2-7)
25 (67.6)

0.003
0.002

Penta-Klasse ausgesetzt, n (%)

22 (61.1)

23 (62.2)

NS

Penta-Klasse refraktär, n (%)

6 (16.7)

11 (29.7)

NS

ASCT, n (%)

32 (88.9)

28   75.7)

NS

 

Behandlungsergebnisse

  • CAR-T führte zu einem signifikant höheren partiellen (PR) oder besseren Ansprechen als BiAbs (91,1 % 56,8 %, P<0,001) und zu einem numerisch überlegenen kompletten Ansprechen oder besser (65,7 % vs. 46,0 %; P=0,092).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,7 Monaten wurden keine Unterschiede beim progressionsfreien Überleben (PFS) zwischen der CAR-T- und der BiAbs-Gruppe festgestellt (16,6 10,8 Monate; P=0,090).
  • Das Gesamtüberleben (OS) war jedoch in der CAR-T-Gruppe (49,2 Monate) deutlich länger als in der BiAbs-Gruppe (22,6 Monate) (P=0,021) (vergleiche Abbildung 1A im Originalabstract).
    Achtunddreißig Patienten konnten nach der Progression gerettet werden.
  • Die Abfolge CAR-T gefolgt von BiAbs führte zu einer höheren PR oder besser (87,5 %) und einem verlängerten PFS2 (22,9 Monate) (vergleiche Abbildung 1B im Originalabstract) im Vergleich zu Patienten der CAR-T-Gruppe, die mit anderen Schemata gerettet wurden (50,0 % und 12,4 Monate), und zu Patienten der BiAbs-Gruppe, unabhängig von der verwendeten Rettungstherapie (BiAbs: 33,0 % und 8,4 Monate; und andere Schemata: 28,6 % und 8,1 Monate).

Fazit

Diese Studie zeigte laut den Studienautoren, dass CAR-T und BiAbs beim TCR-Myelom wirksam sind. CAR-T führte im Vergleich zu BiAbs zu einem stärkeren Ansprechen ohne klinische Auswirkungen auf das PFS. Die CAR-T-Gruppe wies jedoch ein besseres OS auf, was zeigt, wie wichtig die Behandlungssequenz ist und wie nützlich BiAbs nach CAR-T sein könnten. Die Identifizierung von Sequenzierungsansätzen stellt gemäss den Autoren den neuen ungedeckten medizinischen Bedarf bei Patienten dar, die nach einer neuen Immuntherapie einen Rückfall erleiden.

Presenter: Friederike Schmitz (Bonn, Germany)

BA2-7 TCR-T-cell Therapy Combined with MAPKi in Melanoma with CNS Metastases

Anwendung von IMA203 TCR-T-Zellen bei stark vorbehandeltem Melanom mit aktiven ZNS-Metastasen klinisch handhabbar

T-Zell-Rezeptor (TCR)-T-Zell-Therapien haben laut den Studienautoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Es gibt jedoch nur wenige Daten über Patienten mit fortgeschrittenen ZNS-Metastasen, die eine TCR-T-Zelltherapie allein oder in Kombination mit einer BRAF-/MEK-Hemmung (MAPKi) erhalten.
Fallbericht:

  • Die Autoren berichten hier über eine 31-jährige Patientin mit fortgeschrittenem Melanom und aktiven ZNS-Metastasen, die am Universitätsklinikum Bonn mit der TCR-T-Zelltherapie IMA203 gegen PRAME in Kombination mit MAPKi behandelt wurde.
    Seit der Erstdiagnose im Jahr 2017 erlitt der Patient unter der Behandlung (Interferon-alpha, MAPKi, Immun-Checkpoint-Inhibition und Strahlentherapie) mehrere Rückfälle und wurde schließlich in die IMA203-Studie aufgenommen.
  • In der Folge führten mehr als 40 ubiquitäre ZNS-Metastasen (4,5-18,6 mm groß) zum Ausschluss aus der Studie.
  • In Ermangelung alternativer Therapieoptionen unterzog sich die Patientin im Jahr 07/2023 einem individuellen Heilungsversuch mit dem Zellprodukt IMA203.
  • Die Behandlung mit MAPKi wurde aufgrund zahlreicher unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit dem Medikament zunächst pausiert.
  • Am Tag +2 nach der IMA203-Infusion wurde bei der Patientin eine Progression der ZNS-Metastasen mit beginnender Herniation festgestellt.
  • MAPKi wurde zusammen mit kurzzeitig verabreichtem Dexamethason erneut verabreicht, was zu einer raschen Besserung der neurologischen Symptome und einem deutlichen Rückgang der ZNS-Metastasen führte.
  • IL-2 wurde analog zum Studienprotokoll verabreicht. Am Tag +11 wurde die Patientin entlassen und zeigte am Tag +43 einen signifikanten Tumorrückgang und am Tag +94 ein bis dahin stabiles Ergebnis.

Fazit

Hier zeigen die Autoren zum ersten Mal, dass die Anwendung von IMA203 TCR-T-Zellen bei einem stark vorbehandelten Melanompatienten mit aktiven ZNS-Metastasen klinisch handhabbar und potenziell auch im ZNS ohne neue Toxizitäten wirksam ist. Die anfängliche Tumorprogression wurde auf die MAPKi-Pause und nicht auf die Behandlung mit TCR-T-Zellen zurückgeführt. Darüber hinaus scheint die gleichzeitige Verabreichung von MAPKi mit IMA203 TCR-T-Zellen machbar und möglicherweise von Vorteil zu sein. Letztendlich können die Autoren jedoch nicht unterscheiden, ob das Ansprechen des Tumors auf die IMA203 TCR-T-Zelltherapie, den Neustart der MAPKi-Behandlung oder die Kombination aus beidem zurückzuführen ist.

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