Maria Teresa Bourlon, MD, MSc, MS: Urologic Oncology Clinic, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Abstract 362 Nivolumab plus cabozantinib (N+C) vs sunitinib (S) for previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from 55-month follow-up of the CheckMate 9ER trial.

Ergebnisse sprechen weiterhin für N+C als Standardtherapie für zuvor unbehandeltes aRCC

In der primären Analyse der Phase-3-Studie CheckMate 9ER (mediane Nachbeobachtungszeit: 18,1 Monate) zeigte laut den Studienautoren N+C bei Patienten mit zuvor unbehandeltem aRCC ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) gegenüber S. Die Wirksamkeitsvorteile von N+C gegenüber S blieben mit einem medianen Follow-up von 44,0 Monaten erhalten. N+C behielt die Wirksamkeitsvorteile gegenüber S mit einem medianen Follow-up von 44,0 Monaten bei. Hier berichten die Autoren über die aktualisierte Wirksamkeit bei Intent-to-treat-Patienten (ITT) und nach Risiko des International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) sowie über die Sicherheit bei verlängertem Follow-up.

Studiendesign (NCT03141177)

• Patienten mit aRCC wurden randomisiert zu N 240 mg alle 2 Wochen + C 40 mg QD vs. S 50 mg QD (4 Wochen von 6-wöchigen Zyklen) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität, mit bis zu 2 Jahren N.
• Der primäre Endpunkt war das PFS gemäß RECIST v1.1 durch verblindete unabhängige zentrale Auswertung (BICR).
• Sekundäre Endpunkte waren OS, ORR gemäß RECIST v1.1 mittels BICR und Sicherheit.

Studienergebnisse

• Insgesamt wurden 323 Patienten in N+C und 328 in S randomisiert (ITT).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55,6 Monaten (min 48,1 Monate) betrug das mediane PFS 16,4 vs. 8,4 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,58, 95% CI 0,49-0,70) und das mediane OS 46,5 vs. 36,0 Monate (HR 0,77, 95% CI 0,63-0. 95) mit N+C vs. S.
• Die ORR (95% KI) betrug 55,7% (50,1-61,2) vs. 27,7% (23,0-32,9); 13,6% vs. 4,6% der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen (CR); 6,5% vs. 13,7% hatten eine progrediente Erkrankung (PD).
• Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (TTR) betrug 2,8 (1,0-22,2) vs. 4,3 (1,7-30,4) Monate für N+C vs. S, und die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) (95% KI) betrug 22,0 (18,0-25,2) vs. 15,2 (10,9-19,3) Monate.
• Die Wirksamkeit in den IMDC-Gruppen mit günstigem (FAV) und mittlerem/schlechtem (I/P) Risiko ist in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit

• Unter allen behandelten Patienten (320 Patienten pro Arm) traten bei 97,5% (67,5%) im Vergleich zu 93,1% (55,3%) bei N+C vs. S behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeden Grades (Grad ≥ 3) auf.
• TRAEs aller Grade führten bei 28,1% der Patienten zum Abbruch von N oder C (nur N, 10,0%; nur C, 10,3%; N+C gleichzeitig, 6,6%; N+C nacheinander, 1,3%) und bei 10,9% der Patienten zum Abbruch von S.

Zusätzliche Analysen in Subgruppen von klinischem Interesse werden am Symposium vorgestellt.

Fazit

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55,6 Monaten zeigte die N+C-Behandlung laut den Studienautoren weiterhin einen signifikanten langfristigen Wirksamkeitsvorteil gegenüber der S-Behandlung, und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert. Diese Ergebnisse sprechen weiterhin für N+C als Standardtherapie für zuvor unbehandeltes aRCC.

Nizar M. Tannir, MD, FACP. Department of Genitourinary Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Viktor Grünwald, MD. University Hospital Essen

Abstract 364 Subgroup analyses of efficacy outcomes by baseline tumor size in the phase 3, open-label CLEAR trial.

Ergebnisse unterstützen den Einsatz von L+P in der 1L-Behandlung des aRCC bei Patienten mit kleiner und großer Tumorausgangsgröße

In der primären Analyse der offenen Phase-3-Studie CLEAR zeigte Lenvatinib + Pembrolizumab (L+P) im Vergleich zu Sunitinib (S) laut den Studienautoren statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens (PFS), des Gesamtüberlebens (OS) und der objektiven Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (aRCC) (Motzer NEJM 2021). Die Ergebnisse wurden durch die Ergebnisse der abschließenden vordefinierten Analyse von CLEAR bestätigt (Motzer ASCO 2023).Die Autoren berichten Wirksamkeitsergebnisse in Abhängigkeit von der initialen Tumorgröße im L+P-Arm von CLEAR.

Studiendesign (NCT02811861)

• 1069 therapienaive Patienten mit aRCC und einer klarzelligen Komponente wurden randomisiert (1:1:1) zu L 20 mg PO QD + P 200 mg IV Q3W; oder L 18 mg + Everolimus 5 mg PO QD; oder S 50 mg PO QD (4 Wochen on/2 Wochen off).
• Zu den Stratifizierungsfaktoren gehörten die geografische Region und die prognostische MSKCC-Risikogruppe.
• Die (programmatisch abgeleiteten) IMDC-Risikogruppen werden in dieser Analyse dargestellt.

Studienergebnisse

• Die Patienten wurden je nach Ausgangsgröße des Tumors in 4 Kategorien eingeteilt: ≤Q1 (34,72 mm), >Q1 - ≤Q2 (60,06 mm), >Q2 - ≤Q3 (108,56 mm) und >Q3 (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
• Bei Patienten mit einer Ausgangsgröße von ≤Q1 gehörten 40,7% bzw. 58,0% zu den Subgruppen mit günstigem bzw. intermediärem + schlechtem IMDC-Risiko.
• Bei Patienten mit einem Ausgangswert >Q3 waren 6,3% bzw. 93,8% in der Gruppe mit günstigem bzw. intermediärem + schlechtem IMDC-Risiko.
• Medianes OS, PFS, ORR, komplettes Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) und Beinahe-CR (PR mit maximaler Tumorschrumpfung ≥75%) nach Kategorien der initialen Tumorgröße sind in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Fazit

In der CLEAR-Studie wurde laut den Studienautoren eine klinisch signifikante Wirksamkeit von L+P bei Patienten mit aRCC unabhängig von der Ausgangs-Tumorgröße beobachtet. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von L+P in der 1L-Behandlung des aRCC bei Patienten mit kleiner und großer Tumorausgangsgröße.

Cristiane Decat Bergerot, PhD, BS, MS. Oncoclinicas

Enrique Grande, MD, PhD. Medical Oncology Department, MD Anderson Cancer Center Madrid

Reuben Ben-David, MD. Icahn School of Medicine At Mount Sinai

Abstract 499 Longitudinal tumor-informed ctDNA assay and patient outcomes in testicular cancer.

klinische Nomogramm entwickelt, das den ctDNA-Status und andere klinisch-pathologische Faktoren berücksichtigt

Serum-basierte Tumormarker (AFP, LDH und b-hCG), die standardmäßig bei Hodenkrebspatienten eingesetzt werden, weisen laut den Studienautoren keine ausreichende Sensitivität und Spezifität für den Nachweis einer molekularen Resterkrankung (MRD) auf. Obwohl zirkulierende Tumor-DNA (ct-DNA) ein vielversprechender prognostischer Biomarker bei einer Vielzahl von malignen Erkrankungen ist, wurde ihr klinischer Nutzen bei Hodenkrebs noch nicht ausreichend untersucht. In dieser Studie wird der Nutzen des longitudinalen ctDNA-Monitorings für die MRD-Erkennung bei Patienten mit Hodenkarzinom untersucht.

Studiendesign

• Retrospektive ctDNA-Analysen wurden mit einem personalisierten, tumorinformierten ctDNA-Assay (SignateraTM bespoke mPCR-NGS-Assay) durchgeführt.
• Die ctDNA wurde während des MRD-Fensters [1-12 Wochen nach Orchiektomie] und des Beobachtungsfensters [>12 Wochen nach Orchiektomie, post-adjuvanter Chemotherapie (ACT) oder retroperitonealer Lymphknotendissektion (RPLND)] analysiert.
• Die Korrelation zwischen dem ctDNA-Status und dem Outcome der Patienten (ereignisfreies Überleben (EFS)) wurde ausgewertet.
• Das ereignisfreie Überleben (EFS) wurde definiert als das Intervall vom Zeitpunkt der radikalen Orchiektomie bis zum Auftreten eines radiologischen Rezidivs oder eines Hinweises auf eine Rest-/Persistenzerkrankung nach Abschluss der ACT oder RPLND.
• Es wurde ein klinisches Nomogramm entwickelt, um das klinische Ergebnis auf der Grundlage von Alter, Stadium, Histologie, Vorhandensein von STMs und ctDNA während des Beobachtungsfensters vorherzusagen.
• Dieses Punktesystem berechnet die 1 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit, wobei die Patienten Punkte zwischen 0-200 erhalten.

Studienergebnisse

• Insgesamt wurden 145 Plasmaproben von 35 Patienten mit Hodenkarzinom im Stadium I-III gesammelt (%Stadium I/II/III: 66/23/11; %Seminom/Nichtseminom: 49/51).
• Postoperativ wurden 43% (15/35) nachbeobachtet, 23% (8/35) erhielten eine ACT, 8,6% (3/35) erhielten eine RPLND und 26% (9/35) erhielten eine RPLND und eine ACT.
• Das mittlere Alter der Kohorte betrug 34 Jahre (IQR: 29-42) mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten (IQR: 6,5-18,7).
• 91,6% (11/12) der Patienten im Stadium I und 100% der Patienten im Stadium II/III (3/3) wiesen vor der Orchiektomie (N=15) ctDNA auf.
• Während des MRD- (N=22) und Surveillance-Fensters (N=27) hatten Patienten mit positivem ctDNA-Befund ein signifikant schlechteres EFS als Patienten mit negativem Befund (MRD: HR 7,2, 95% CI: 1,4-36,7, p=0,017 und Surveillance: HR 11,8, 95% CI: 2,3-59,1, p=0,003).
• Die multivariate Regressionsanalyse während der Nachbeobachtung zeigte, dass die ctDNA-Positivität zu jedem Zeitpunkt der einzige Faktor war, der signifikant mit einem schlechten EFS im Vergleich zu anderen klinisch-pathologischen Merkmalen wie Alter, Stadium, Histologie und erhöhten STMs assoziiert war (p=0,015).

Fazit

Dies ist die erste Studie, die longitudinale tumorinformierte ctDNA-Tests zur Beurteilung des Patientenoutcomes und des Krankheitsstatus verwendet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die tumorinformierte ctDNA-Analyse ein vielversprechender Biomarker für das Überleben von Patienten mit Hodenkrebs sein könnte. Die Autoren haben daher das erste klinische Nomogramm entwickelt, das den ctDNA-Status und andere klinisch-pathologische Faktoren berücksichtigt, um die Patientenergebnisse zu stratifizieren.

Rebecca Hassoun, MD Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center

Robert A Huddart, PhD, MBBS, FRCR, MRCP. Section of Radiotherapy and Imaging, Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Foundation Trust

Abstract 501 Evaluating prognostic models for stage I seminoma within the randomised trial of imaging and surveillance in seminoma testis (TRISST).

Tumorgröße als bester Prädiktor für ein Rezidiv

Die Prognose des Seminoms im Stadium I ist laut den Studienautoren ausgezeichnet. Die meisten Patienten werden durch eine Orchiektomie geheilt, und bei den 15-20 %, die einen Rückfall erleiden, ist die Salvagetherapie in der Regel erfolgreich (Überlebensrate nahezu 100 %). Die adjuvante Behandlung mit Carboplatin senkt das Rezidivrisiko, kann aber junge Patienten unnötig langfristigen Gesundheitsrisiken aussetzen. Eine effektive und zuverlässige Risikostratifizierung könnte den Einsatz der adjuvanten Therapie steuern und möglicherweise die Überwachungsintensität für die Patienten mit dem geringsten Risiko reduzieren.

Die Autoren haben Daten aus einer multizentrischen Phase-III-Studie im Vereinigten Königreich verwendet, um prognostische Faktoren für das Wiederauftreten eines Seminoms im Stadium I zu evaluieren, einschließlich der Validierung eines kürzlich von der European Association of Urology (EAU) vorgeschlagenen Modells (1).

Studiendesign

• TRISST verwendete ein randomisiertes, faktorielles Design, um die zeitliche Planung der Bildgebung (3 vs. 7 Scans) und die Modalität (MRT vs. CT) bei der Nachsorge von Männern zu evaluieren, die sich einer Orchidektomie wegen eines Seminoms im Stadium I unterzogen hatten (n=669).
• In dieser sekundären Analyse wurde eine Modellauswahl verwendet, um eine multivariate Cox-Regression an die TRISST-Daten anzupassen, um Faktoren zu untersuchen, die die Zeit bis zum Rezidiv vorhersagen, einschließlich: Alter, Größe der Tumormasse, Rete Testis Invasion (RTI), T-Stadium, lymphovaskuläre Invasion (LVI), Seite des Tumors und Tumormarker (LDH, β-HCG).
• Das endgültige Modell wurde verwendet, um die Kohorte in Risikogruppen einzuteilen. Das Rezidivrisiko wurde ebenfalls anhand der prognostischen Gruppen der EAU geschätzt.

Studienergebnisse

• Basierend auf den TRISST-Daten waren Tumorgröße ≥4cm und pT3 mit dem höchsten Risiko assoziiert (multivariate Hazard Ratio für ≥4cm vs <2cm: HR=4,00, 95% Konfidenzintervall 2,00-8,01; pT3 vs pT1: HR=3,89, 1,77-8,57).
• Bei Patienten mit einem oder beiden dieser Merkmale (24% der Kohorte) betrug die 5-Jahres-Rezidivrate 22,0%.
• Die Gruppen mit mittlerem Risiko (Alter<30 Jahre und/oder 2-4cm und/oder pT2) und niedrigem Risiko (Alter≥30 Jahre, <2cm und pT1) hatten 5-Jahres-Rezidivraten von 12,0% bzw. 2,3%.
• Das EAU-Modell passte gut zu den TRISST-Daten (C-Index=0,62); 66%, 33% und 2% fielen in die EAU-Gruppen mit sehr niedrigem, niedrigem und hohem Risiko mit 5-Jahres-Rezidivraten von 10,1%, 16,1% und 45,5%.

Fazit

Beim Seminom im Stadium I ist das Rezidivrisiko bei der Mehrzahl der Patienten, die nach der Orchiektomie eine Überwachungstherapie erhalten, gering. Die Tumorgröße erwies sich laut den Studienautoren als bester Prädiktor für ein Rezidiv. Das hier validierte Prognosemodell der EAU identifiziert eine kleine Gruppe (>5cm, mit RTI und LVI) mit besonders hohem Risiko, die von einer adjuvanten Therapie profitieren kann.