Presenter: Syed Muneeb Alam, MD. Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 536 Defining molecular features associated with microsatellite instability and response to immune checkpoint blockade in urothelial carcinoma.

Frühere Zusammenhänge zwischen MSI-Status, TMB und dem Ansprechen auf ICB bei metastasiertem UC bestätigt

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und defekte Mismatch-Reparatur (dMMR) sind laut den Studienautoren mit der Empfindlichkeit gegenüber Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) beim Urothelkarzinom (UC) assoziiert. Der MSI-Status kann diese Sensitivität nur teilweise erklären und die molekularen Charakteristika, die MSI-hoch (MSI-H) UC unterscheiden, sind nicht gut beschrieben.

Studiendesign

• Es wurde eine retrospektive Analyse von UC-Patienten durchgeführt, bei denen eine gezielte Exom-Sequenzierung von bis zu 505 Genen durchgeführt wurde.
• Mit dem zuvor validierten MSIsensor-Score identifizierten die Autoren MSI-H (Score ≥10) und MSI-stabile (MSS) UC-Tumoren (Score <3).
• Die Tumormutationslast (TMB) wurde quantifiziert. Genveränderungen, die in MSI-H-UC angereichert waren, wurden mit der False-Discovery-Methode bewertet, wobei q<0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde.
• Mutationsprozess-Signaturen (MPS) wurden mit COSMIC v3.3 charakterisiert.
• Die Überlebenszeit wurde nach Kaplan-Meier mit Cox proportional hazards analysiert, um das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) auf Basis der molekularen Charakteristika zu bestimmen.

Studienergebnisse

• Gezielte Exom-Sequenzierungsdaten standen für 3.811 UC-Proben zur Verfügung, die 2.608 Patienten repräsentierten, von denen 471 mit UC der oberen Harnwege diagnostiziert worden waren.
• Davon wurden 60 (1,6%) MSI-H Tumoren bei 55 (2,1%) Patienten identifiziert.
• Keimbahntests (n=52) zeigten in 24 Fällen (46,2%) dMMR-Mutationen, am häufigsten MSH2 (59,6%).
• Der mediane MSIsensor-Score betrug 19,8 (IQR 15,5, 27) und der mediane TMB 52,7 Mut/Mb (IQR 39,7, 63,2).
• Auffällige Genveränderungen, die in MSI-H-Tumoren gehäuft auftraten, sind in Tabelle 1 im Originalabstract zusammengefasst.
• Die dominierenden MPS in MSI-H UC waren dMMR (85,0%), APOBEC (8,3%) und Alterung (6,7%).
• MSI-H-Tumoren wiesen einen Cluster mit den dMMR-Mutationssignaturen SBS6 und SBS44 auf.
• Insgesamt wurden 21 MSI-H- und 160 MSS-Patienten, die aufgrund einer metastasierten Erkrankung eine ICB erhielten, für die Überlebenszeitanalyse identifiziert.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,4 Monate (IQR 6,6 bis 58,5).
• MSI-H UC zeigte ein besseres PFS (HR 0,34, 95% CI 0,22-0,55) und OS (HR 0,48, 95% CI 0,28-0,80) nach ICB.
• Bei MSI-H UC gab es keinen Zusammenhang zwischen TMB oder MPS und dem Überleben nach ICB.
• Bei MSS UC war TMB ≥10 mut/mB mit einem verbesserten PFS (HR 0,56, 95% CI 0,40-0,79) und OS (HR 0,71, 95% CI 0,50-1,0) assoziiert.

Fazit

Die gezielte Sequenzierung zeigt laut den Studienautoren unterschiedliche genomische Charakteristika des MSI-H UC. Die Ergebnisse dieser relativ großen klinischen Kohorte von Patienten mit MSI-H UC bestätigen frühere Zusammenhänge zwischen MSI-Status, TMB und dem Ansprechen auf ICB bei metastasiertem UC.

Presenter: Amanda Nizam, MD. Cleveland Clinic

David H Aggen, MD, PhD. Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 538 HER2 and PD-L1 immunohistochemistry (IHC) expression, and HER2 genomic alterations: Associations and clinical outcomes for advanced bladder cancer.

Erstmals beschrieben: Inverse Korrelation zwischen HER2-IHC-Expression und PD-L1-CPS-Score

Blasenkrebs (BC) weist laut den Studienautoren eine relativ hohe Rate an Veränderungen des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) auf. Der Zusammenhang zwischen HER2-Mutation/Amplifikation, HER2- und PD-L1-Expression in der Immunhistochemie (IHC) und dem klinischen Outcome bei fortgeschrittenem Blasenkrebs (BC) wurde bisher nicht untersucht.

Studiendesign

• Die Autoren analysierten retrospektiv BC-Proben auf PD-L1- und HER2-IHC-Expression und verglichen HER2-Veränderungen aus der genomischen Profilierung mit der MSK IMPACT-Plattform.
• Die HER2-IHC-Expression wurde als 0, 1+, 2+, 3+ definiert und PD-L1-IHC war der kombinierte Tumor und Immunzellen PD-L1 Expression Score (CPS).
• Eine HER2-Veränderung wurde als pathogene Mutation und/oder Amplifikation definiert.
• Die Autoren untersuchten die paarweisen Assoziationen zwischen HER2-Mutation, PD-L1 und HER2-IHC-Expression bei allen Patienten und deren Assoziationen mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC).
• Die Assoziationsanalysen wurden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest oder dem exakten Fisher-Test durchgeführt.

Studienergebnisse

• Von 202 Patienten mit HER2 IHC hatten 188 MSK IMPACT und 168 PD-L1 CPS.
• Die Gesamtinzidenz der HER2-Veränderung betrug 22,3%, 48,2% hatten einen CPS-Wert von ³10 und die HER2-IHC-Verteilung war 0:18,8%, 1+:29,7%, 2+:33,7% und 3+:17,8%.
• Der CPS-Score korrelierte invers mit der HER2-IHC-Expression (p<0,001).
• Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem CPS-Score und der HER2-Veränderung gefunden (p=0,735).
• HER2-veränderte Tumoren korrelierten stark mit einer hohen HER2-IHC-Expression (p<0,001).
• Allerdings wiesen 41% (n=14/34) der HER2 IHC 3+ Proben keine HER2-Veränderung auf und 17% (n=7/36) der HER2-veränderten Proben hatten eine HER2 IHC-Expression von 0.
• Bei MIBC-Patienten waren HER2-Veränderung und HER2 IHC-Expression (0/1+ vs. 2+/3+) nicht mit dem PFS (p=0,5 bzw. p=0,4) oder OS bei MIBC-Patienten (p=0,84 bzw. p=0,94) assoziiert.
• Ein höherer PD-L1-CPS-Score (>=10 vs. <10) war mit einem besseren PFS bei MIBC-Patienten assoziiert (p=0,03).

Fazit

Diese Studie ist laut den Studienautoren die erste, die eine inverse Korrelation zwischen HER2-IHC-Expression und PD-L1-CPS-Score beschreibt. Darüber hinaus ist die HER2-IHC-Überexpression stark mit der HER2-Amplifikation assoziiert, aber eine Untergruppe von Patienten mit hoher HER2-Proteinexpression könnte durch genomisches Profiling allein übersehen werden. Die HER2-Expression durch IHC oder die HER2-Genomveränderung ist laut den Studienautoren kein prognostischer Marker für MIBC-Patienten in dieser Kohorte. Diese Daten bilden die Grundlage für weitere HER2-orientierte Studien bei fortgeschrittenem Brustkrebs.

Presenter: Michael Basin, MD: SUNY Upstate Medical University

Matthew Nicholas Young, MD, BSc. Barts Cancer Institute

Antonio Cigliola, MD: Medical Oncology Department, IRCCS San Raffaele Hospital

Abstract 535 Urachal (U) and non-urachal (NU) adenocarcinomas (adenoCA) of the bladder: A comparative comprehensive genomic profiling (CGP) study.

Studie unterstreicht Potenzial von CGP zur Personalisierung der Behandlung von Adenozytomen der Harnblase, kann als Grundlage für die Planung klinischer Studien dienen

Obwohl U- und NU-Blasenadenozytome laut den Studienautoren einige histologische Gemeinsamkeiten aufweisen, unterscheiden sie sich hinsichtlich des Entstehungsortes und des optimalen Behandlungsparadigmas. Beide sind relativ resistent gegenüber konventioneller Cisplatin-basierter Chemotherapie und die chirurgische Resektion ist die einzige kurative Option für organbegrenzte Stadien. Ziel dieser Studie ist es, die Unterschiede der genomischen Alterationen (GA) zwischen diesen Tumortypen zu untersuchen, um mögliche therapeutische Ziele zu identifizieren.

Studiendesign

• Insgesamt wurden 133 U- und 328 NU-AdenoCA aus formalinfixierten, paraffineingebetteten Gewebeproben von klinisch fortgeschrittenen Blasentumoren analysiert.
• Zur Bewertung aller GA-Klassen wurde eine Hybrid-Capture-basierte CGP durchgeführt.
• Die genomische Abstammung und die Gensignaturen, einschließlich der somatischen Keimbahnspezifität, wurden durch eine algorithmusbasierte Analyse der Sequenzierungsdaten bestimmt.
• Die Tumormutationslast (TMB) wurde auf der Basis von mindestens 0,8 Mbp sequenzierter DNA bestimmt, und die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) wurde an mindestens 1500 Loci bewertet.
• Alle p-Werte waren zweiseitig und die Korrektur multipler Hypothesentests wurde mit der Benjamini-Hochberg-Methode durchgeführt, um die Falscherkennungsrate zu berechnen.

Studienergebnisse

• Die Geschlechterverteilung war bei U adenoCA ähnlich (M: 50,4%; W: 49,6%), während bei NU adenoCA mehr Männer diagnostiziert wurden (M: 63,4%; W: 36,6%).
• Das Durchschnittsalter war in beiden Gruppen ähnlich (60 bzw. 62 Jahre in U und NU).
• Die häufigsten GA in der U- und NU-Kohorte waren TP53 (86,5% vs. 81,1%) und KRAS (34,6% vs. 27,7%).
• GA, die für kolorektale Adenokarzinome charakteristisch sind, wie SMAD4 und GNAS, waren in U häufiger als in NU (28,6% vs. 16,5% für SMAD4, p=0,069; 18% vs. 8,8% für GNAS, p=0,071).
• Umgekehrt waren Mutationen, die für Urothelkarzinome typisch sind, darunter TERT und RB1, bei NU adenoCA vorherrschend (14,7% vs. 0,77% für TERT, p<0,01; 9,2% vs. 2,3% für RB, p=0,071).
• Bemerkenswert für die Autoren ist, dass sowohl U als auch NU adenoCA eine zielgerichtete GA für PIK3CA (7,5% vs. 7,9%) und ERBB2 (6,8% vs. 7,6%) aufweisen.
• Biomarker, die mit einem potenziellen Nutzen von Anti-PD(L)1 in Verbindung gebracht wurden, waren selten.
• Diese Tumoren waren im Allgemeinen MSI-stabil, hatten eine niedrige TMB (2,61 vs. 3,48 Mut/Mb für U bzw. NU) und wiesen selbst bei einem niedrigen Cut-off von > 1% nicht häufig eine PD-L1-Expression auf (5 Fälle bei U vs. 4 bei NU).
• Die Verteilung der genomischen Abstammung war ähnlich mit einer EUR-Häufigkeit von 66% bei U-Patienten und 68% bei NU-Patienten.
• Die genomischen Signaturen waren ähnlich mit einer Mischung aus APOBEC- (25/50%) und MMR-Signaturen (75/36%) in beiden Tumortypen.

Fazit

U- und NU-Adenokarzinome zeigen laut den Studienautoren bemerkenswerte Unterschiede in der GA, während PIK3CA und ERBB2 als potentielle therapeutische Targets identifiziert wurden. Vermutete Biomarker für das Ansprechen auf Anti-PD(L)1 waren ungewöhnlich. Einschränkungen sind das Fehlen klinischer Daten, die Heterogenität der Tumoren und der retrospektive Charakter der Studie. Diese Studie unterstreicht gemäss den Autoren das Potenzial von CGP zur Personalisierung der Behandlung von Adenozytomen der Harnblase und kann als Grundlage für die Planung klinischer Studien für diese Tumoren dienen.

Presenter: Matt D. Galsky, MD, FASCO. Tisch Cancer Institute, Division of Hematology and Medical Oncology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Abstract 632 Oral APL-1202 in combination with tislelizumab as neoadjuvant therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC): Interim analysis of ANTICIPATE phase II trial.

Wirksamkeit und Sicherheit der neoadjuvanten Therapie mit APL-1202 plus Tislelizumab sprechen für weitere Evaluierung

APL-1202 (Nitroxolin) ist laut den Studienautoren  ein reversibler, oral verfügbarer MetAP2-Inhibitor mit antiangiogener und antitumoraler Aktivität. Neoadjuvante Antikörper gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1) als Monotherapie führen bei einer Untergruppe von Patienten mit MIBC zu einem pathologisch kompletten Ansprechen. Die Kombinationstherapie von APL-1202 und PD-1-Antikörpern zeigt synergistische Effekte in verschiedenen Krebsmodellen, darunter auch Blasenkrebs. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass APL-1202 in Kombination mit Tislelizumab, einem humanisierten IgG4-Anti-PD-1-Antikörper, eine wirksame neoadjuvante Therapie bei MIBC darstellen könnte.

Studiendesign (NCT04813107)

• Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie für Patienten mit neu diagnostiziertem MIBC, bei denen eine radikale Zystektomie (RZ) geplant ist und die für eine Cisplatin-haltige neoadjuvante Chemotherapie nicht in Frage kommen oder diese abgelehnt haben.

• In Frage kommende Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder Gruppe 1 (APL-1202 plus Tislelizumab) oder Gruppe 2 (Tislelizumab) zugeteilt, wobei die Randomisierung nach der PD-L1-Expression stratifiziert wird.

• Die neoadjuvante Therapie wird über 3 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht.

• Der primäre Endpunkt ist die Rate an pathologischen Komplettansprechen (pCR, pT0N0).

• Es wird ein 2-stufiges Design nach Simon verwendet mit geplanten Zwischenanalysen nach 18 auswertbaren Patienten in Gruppe 1 und 14 auswertbaren Patienten in Gruppe 2.

Studienergebnisse

• Es wurden 42 Patienten eingeschlossen und die Ergebnisse von 32 auswertbaren Patienten für Phase 1 des 2-stufigen Designs berichtet.

• Die radikale Zystektomie wurde bei 18/18 Patienten in Gruppe 1 und bei 13/14 Patienten in Gruppe 2 durchgeführt; ein Patient konnte wegen Krankheitsprogression nicht operiert werden und 10 Patienten lehnten die radikale Zystektomie ab.

• Von den 32 auswertbaren Patienten hatten 11/18 (61%) bzw. 10/14 (72%) cT2, 6/18 (33%) bzw. 2/14 (14%) cT3 und 1/18 (6%) bzw. 2/14 (14%) cT4a in Gruppe 1 bzw. 2.

• Die PD-L1-Expression wurde mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay bestimmt; 8/18 (44%) der Patienten in Gruppe 1 und 7/14 (50%) in Gruppe 2 waren positiv.

• Das pathologische Ansprechen ist in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) wurden bei 17 (94,4%) Patienten in Gruppe 1 und 11 (78,6%) in Gruppe 2 berichtet;

• die häufigsten (≥ 10%) TEAE mit CTCAE-Grad ≥ 3 waren Anämie (4, 22,2%), verminderte Lymphozytenzahl (3, 16,7%) in Gruppe 1 und Darmverschluss (3, 21,4%) in Gruppe 2.

• Bei 3 (16,7%) Patienten in Gruppe 1 (akute Nierenschädigung, Anämie, Leberfunktionsstörung) und 2 (14,3%) Patienten in Gruppe 2 (Immunhyperthyreose, COVID-19) führten die unerwünschten Ereignisse zum Abbruch der Behandlung.

Fazit

Die pCR-Raten lagen sowohl in Gruppe 1 (APL-1202 plus Tislelizumab) als auch in Gruppe 2 (Tislelizumab) über den Schwellenwerten, die eine Erweiterung auf Stufe 2 des zweistufigen Designs auslösen. Wirksamkeit und Sicherheit der neoadjuvanten Therapie mit APL-1202 plus Tislelizumab sprechen laut den Studienautoren für eine weitere Evaluierung dieser neuartigen Therapie.