Presenter: Amit Bahl, MD, FRCP, FRCR | Bristol Haematology and Oncology Centre, University Hospitals Bristol and Weston NHS Foundation Trust 

Abstract: 20 Multi-centre prospective evaluation of cognitive function in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with abiraterone acetate (AA) or enzalutamide (ENZ): The ACE study.

Mehr Müdigkeit, Depression, Verschlechterung der wahrgenommenen kognitiven Fähigkeiten und langsamere Reaktionszeit

Sowohl AA als auch ENZ sind laut den Studienautoren für die Behandlung von mCRPC zugelassen. Das Verständnis der frühen Auswirkungen dieser Behandlungen auf verschiedene Bereiche der kognitiven Funktion, Depression und Fatigue würde zu einer Optimierung der Behandlungsauswahl führen und die Planung der unterstützenden Pflege in dieser Patientengruppe erleichtern.

Studiendesign

• Die Studie wurde an 12 britischen Zentren durchgeführt, um die Effekte von AA oder ENZ auf kognitive Funktionen und Fatigue bei mCRPC Patienten zu untersuchen.
• Die kognitiven Funktionen wurden zu Beginn der AA- oder ENZ-Behandlung sowie nach 3, 4 und 6 Monaten mit Hilfe des CANTAB Assessment-Instruments erfasst.
• Zu diesen Zeitpunkten wurden auch die von den Patienten berichteten Ergebnisse (PROs) mit den Fragebögen FACT-Cog, FACT-F und PH9-Q erhoben.

Studienergebnisse

• Die Daten von 253 Patienten (141 AA; 112 ENZ) mit einem Durchschnittsalter von 74 Jahren (52-92) wurden analysiert.
• 49% der Patienten hatten zuvor Docetaxel erhalten. Die Stichprobengröße betrug 184 (95 AA; 89 ENZ) nach 3 Monaten und 131 (67 AA; 64 ENZ) nach 6 Monaten.
• Nach Kontrolle der Ausgangssituation gab es keinen Unterschied zwischen AA und ENZ in den mittleren zusammengesetzten kognitiven Leistungen (3 Monate p = .553, 6 Monate p = .198) oder in den einzelnen Komponenten des räumlichen Arbeitsgedächtnisses, der schnellen Informationsverarbeitung oder der räumlichen Informationsverarbeitung.
• Der Unterschied bei der Reaktionszeitaufgabe war jedoch nach 3 Monaten (p = .009) und nach 6 Monaten (p = .037) signifikant.
• Die ANCOVA deutet darauf hin, dass sich der Abstand zwischen ENZ und AA nach 6 Monaten signifikant vergrößert hat, was auf eine geringfügig schlechtere Leistung bei ENZ und eine geringfügig bessere Leistung bei AA zurückzuführen ist.
• Beim Vergleich einzelner Komponenten der PROs, wie z.B. der mittleren Veränderung der Fatigue (FACT-F-Skala) zwischen dem Ausgangswert und den einzelnen Zeitpunkten, zeigte sich eine signifikante Verschlechterung in der ENZ-Gruppe (p < .001), nicht jedoch in der AA-Gruppe, mit einem statistisch signifikanten Unterschied in der mittleren Fatigue zwischen AA und ENZ nach 3 Monaten (p < .001) und nach 6 Monaten (p < .001).
• Der mittlere PHQ-9-Score (für Depression) zeigte in beiden Gruppen ein erhöhtes Depressionsniveau, wobei die Ergebnisse in der ENZ-Gruppe nach 3 Monaten (p = .022) und nach 6 Monaten (p = .020) signifikant schlechter waren als in der AA-Gruppe.
• Die mittlere PCA (wahrgenommene kognitive Leistungsfähigkeit) und CFO (Kommentare anderer) waren in der ENZ-Gruppe nach 3 Monaten (p <.001) und nach 6 Monaten (p <.001) signifikant schlechter, während sich die wahrgenommene kognitive Beeinträchtigung (PCI) nicht signifikant zwischen den Gruppen unterschied.

Fazit

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren, dass die zusammengesetzten kognitiven Ergebnisse bei mCRPC-Patienten, die mit AA oder ENZ behandelt wurden, nach 3 und 6 Monaten zwar vergleichbar waren, dass aber die Patienten unter ENZ mehr Müdigkeit, Depression, eine Verschlechterung der wahrgenommenen kognitiven Fähigkeiten und eine langsamere Reaktionszeit im Vergleich zu AA berichteten. Dies ist für die Autoren eine wichtige Überlegung für die Optimierung der Behandlung und die Sicherstellung von Unterstützungsstrategien für die Patienten bei der Anwendung dieser Medikamente, wobei die Bewertung der kognitiven Funktion zu Beginn und im Verlauf der Behandlung zu berücksichtigen ist.

Presenter: Umang Swami, MD, MS | Huntsman Cancer Institute at the University of Utah

Presenter: Himisha Beltran, MD | Dana-Farber Cancer Institute

Abstract: 121 Interim results from a phase 1/2 study of HPN328, a tri-specific, half-life (T1/2) extended DLL3-targeting T-cell engager, in patients (pts) with neuroendocrine prostate cancer (NEPC) and other neuroendocrine neoplasms (NEN).

HPN328 gut verträglich und klinisch wirksam

HPN328 ist ein delta-ähnlicher kanonischer Notch-3-Ligand (DLL3), der laut den Studienautoren auf die Aktivierung von T-Zellen abzielt. HPN328 besitzt drei Bindungsdomänen: Anti-DLL3 für die Bindung an das Zielmolekül, Anti-Albumin für die T1/2-Verlängerung und Anti-CD3 für die Bindung und Aktivierung von T-Zellen. Die Behandlung mit HPN328 führte zu einer robusten und spezifischen Anti-Tumor-Aktivität in präklinischen in vitro- und in vivo-Modellen von DLL3-exprimierenden NEPC.

Studiendesign (NCT04471727)

• Patienten mit rezidiviertem/refraktärem, metastasiertem NEPC, kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) und anderen NSC, die mit DLL3-Expression assoziiert sind, werden rekrutiert.
• Bei anderen NSC als SCLC oder NEPC ist der Nachweis der DLL3-Expression erforderlich, um für die Studie in Frage zu kommen.
• Primäre Ziele sind Sicherheit, maximal verträgliche Dosis (MTD), Bestimmung der empfohlenen Dosis(en) für die Extension (RDE) und Pharmakokinetik (PK).
• Sekundäre Endpunkte sind Immunogenität und Wirksamkeit.
• HPN328 wird wöchentlich oder zweiwöchentlich intravenös verabreicht, wobei in den höheren Dosis-Kohorten der Zieldosis eine Initialdosis vorausgeht.
• Unerwünschte Ereignisse (UE) werden nach CTCAE 5.0 und ASTCT für das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (G) klassifiziert.

Baseline

• Es erhielten 66 Patienten HPN328 als Einzelsubstanz in Zieldosen von 0,015-24 mg in 14 Dosis-Eskalations-Kohorten.
• Zehn (10) Patienten hatten NEPC und 2 hatten kleinzelligen Blasenkrebs (SCBC). Die übrigen Patienten hatten SCLC oder andere NNR.
• Die mediane Anzahl der Vortherapien für alle Patienten betrug 2 (1-6). Die Behandlung wird bei 29 Patienten fortgesetzt, wobei 3 Patienten aus den frühen Eskalationskohorten seit mehr als einem Jahr in der Studie sind.

Verträglichkeit

• Zu den behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die bei mehr als 10% der Patienten auftraten, gehörten CRS (52%), Müdigkeit (35%), Dysgeusie (33%), Übelkeit (17%), Erbrechen und Durchfall (jeweils 14%), Appetitlosigkeit (12%) und Pyrexie (11%).
• Fast alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten nach der ersten Initialdosis und nicht bei nachfolgenden Infusionen auf.
• Die häufigsten ≥ G3-Ereignisse waren Neutropenie (9%) sowie Pneumonie und Anämie (jeweils 5%).
• G3 CRS war eine dosislimitierende Toxizität (DLT) bei 2 Patienten bei einer Anfangsdosis von 2 mg; die anschließende Zieldosis-Eskalation wurde mit einer Anfangsdosis von 1 mg auf 24 mg fortgesetzt, ohne dass weitere DLTs von CRS auftraten;
• die MTD bei der Zieldosis wurde nicht erreicht.

Studienergebnisse

• Die 2 SCBC-Patienten hatten bestätigte partielle Reaktionen (PR).
• Von den 10 NEPC-Patienten hatten 3 von 6 unbestätigte PRs mit mindestens einer bildgebenden Untersuchung.
• HPN328 zeigte eine lineare PK mit einem dosisproportionalen Anstieg der Exposition und einer medianen T1/2 von 71 Stunden.
• Ein vorübergehender Anstieg der Zytokine bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung und eine T-Zell-Aktivierung wurden beobachtet.

Fazit

HPN328 war laut den Studienautoren gut verträglich und klinisch wirksam. Die Bestimmung der MTD, Dosiseskalation und Dosisoptimierung sind im Gange. Aktualisierte Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit, einschließlich der kürzlich rekrutierten NEPC- und SCBC-Patienten, werden am Symposium vorgestellt.

Presenter: Jim C. Hu, MD | Weill Cornell Medicine

Abstract: 261 Randomized trial of transperineal versus transrectal prostate biopsy to prevent infection complications.

Transperineale Prostatabiopsie ohne Antibiotikaprophylaxe als neuer Versorgungsstandard zur Früherkennung

Die transrektale Prostatabiopsie in Vollnarkose ist in den USA und weltweit laut den Studienautoren die vorherrschende Methode zur Erkennung von Prostatakrebs. Neuere Entwicklungen ermöglichen die Durchführung der Prostatabiopsie durch die Dammhaut (transperineal) unter örtlicher Betäubung. Dieser saubere perkutane Zugang bietet potenzielle Vorteile gegenüber dem kontaminierten transrektalen Zugang. Die vergleichende Evidenz ist jedoch begrenzt.

Studiendesign (NCT04815876)

• In einer multizentrischen, randomisierten Studie wurden Patienten mit Verdacht auf ein Prostatakarzinom einer transperinealen Biopsie ohne Antibiotikaprophylaxe versus einer transrektalen Biopsie mit gezielter Prophylaxe zugeteilt.
• Primärer Endpunkt war die Infektion nach der Biopsie, sekundäre Endpunkte waren Harnverhalt, signifikante Blutung, Krebsnachweis und eine numerische Bewertungsskala (0-10) für biopsiebedingte Schmerzen und Unwohlsein während 7 Tagen nach der Biopsie.

Studienergebnisse

• Es wurden 658 Teilnehmer randomisiert, von denen 567 (86%) in die Analyse der Behandlungsabsicht eingeschlossen wurden.
• Neunundsiebzig Männer verweigerten die Teilnahme.
• Es traten keine transperinealen gegenüber 4 (1,4 %) transrektalen Biopsieinfektionen auf (adjustierte Differenz -1,4 %; 95 % Konfidenzintervall -3,2, 0,3; P=0,059).
• Die Raten anderer Komplikationen waren sehr niedrig und je nach Methode ähnlich.
• Wichtig für die Autoren ist, dass die Entdeckung von klinisch relevantem Krebs ähnlich war (53% transperineal vs. 50% transrektal, adjustierte Differenz 2,0%; 95% CI -6,0, 10; p=0,6).
• Teilnehmer mit transperinealer Biopsie hatten mehr periprozedurale Schmerzen (0,6 adjustierte Differenz [0-10 Skala] 95% CI 0,2, 0,9; p=0,002), aber der Effekt war klein und verschwand nach 7 Tagen.

Fazit

Die transperineale Biopsie ist laut den Studienautoren gut verträglich, beeinträchtigt die Krebsfrüherkennung nicht und reduziert wahrscheinlich das Infektionsrisiko ohne Antibiotikaprophylaxe. Insgesamt unterstützen die Ergebnisse die transperineale Prostatabiopsie ohne Antibiotikaprophylaxe als neuen Versorgungsstandard zur Früherkennung des Prostatakarzinoms mit Vorteilen für das Antibiotic Stewardship pro Patient und Population sowie für die Gesundheitskosten. Schließlich erleichtert die zweistufige Einwilligungserklärung die Rekrutierung für chirurgisch randomisierte Studien, wie die relativ niedrige Rate an Studienabbrechern zeigt

Presenter: Scott E. Eggener, MD | Center for Data Intensive Science at the University of Chicago