Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter).
Oral Abstract Session B: Urothelial Carcinoma
Abstracts LBA 530/531 folgen Samstag 01:15
- Enfortumab vedotin (EV) in combination with pembrolizumab (P) versus chemotherapy in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): Subgroup analyses results from EV-302, a phase 3 global study.
- Cabozantinib plus pembrolizumab as first-line therapy for cisplatin-ineligible advanced urothelial carcinoma (PemCab).
- AMBASSADOR Alliance A031501: Phase III randomized adjuvant study of pembrolizumab in muscle-invasive and locally advanced urothelial carcinoma (MIUC) vs observation.
- Predicting clinical outcomes in the S1314-COXEN trial using a multimodal deep learning model integrating histopathology, cell types, and gene expression.
Presenter: Michiel Simon Van Der Heijden, MD, PhD. Department of Medical Oncology, Netherlands Cancer Institute
Abstract LBA 530 (P) versus chemotherapy in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): Subgroup analyses results from EV-302, a phase 3 global study.
EV+P als möglicher neuer Behandlungsstandard für 1L la/mUC
EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) ist laut den Studienautoren eine offene, randomisierte, globale Phase-3-Studie zum Vergleich von EV+P mit platinbasierter Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung (1L) von Patienten mit la/mUC, unabhängig von Cisplatin-Eignung oder PD-L1-Expressionsstatus.
- In EV-302 zeigte EV+P im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil für die beiden primären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) (Hazard Ratio [HR]: 0,45; P<0,00001) und Gesamtüberleben (OS) (HR: 0,47; P<0,00001) in der Gesamtpopulation der Patienten (Powles ESMO 2023).
Im Folgenden werden die bisher nicht vorgestellten Ergebnisse aus vordefinierten Subgruppenanalysen präsentiert.
Studiendesign
- Patienten mit zuvor unbehandeltem la/mUC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 3-wöchige Zyklen von EV (1,25 mg/kg; Tag 1 und 8; IV) und P (200 mg; Tag 1; IV) oder Gemcitabin mit Cisplatin oder Carboplatin.
- Zu den ausgewählten sekundären Endpunkten gehörten die bestätigte objektive Ansprechrate (cORR), die Dauer des Ansprechens und die Sicherheit.
- Für PFS und OS wurde eine HR zwischen den Behandlungsarmen mittels eines stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells unter Kontrolle der Stratifizierungsfaktoren (Cisplatin-Zulassung, PD-L1-Status [hoch/niedrig], Lebermetastasen [ja/nein]) für jede vordefinierte Subgruppe geschätzt.
Behandlungsergebnisse
- 886 Patienten (EV+P: 442, Chemotherapie: 444) wurden randomisiert; die Ausgangsdaten der Patienten und Krankheitscharakteristika waren zwischen den Gruppen ausgeglichen.
- PFS und OS waren unter EV+P in vordefinierten Untergruppen verlängert, einschließlich Rasse, Cisplatin-Zulassung, PD-L1-Expression, Metastasenlokalisation, Leberbeteiligung und Nierenfunktion.
- Ausgewählte Untergruppendaten, die zuvor nicht für OS präsentiert wurden, sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt. Kaplan-Meier-Kurven für PFS (Lebermetastasen, Cisplatin-Eignung und PD-L1-Status) und OS (Lebermetastasen) sind ebenfalls dargestellt.
Fazit
EV+P verbesserte laut den Studienautoren das Outcome von Patienten mit zuvor unbehandeltem la/mUC im Vergleich zur Chemotherapie signifikant; der OS-Vorteil wurde konsistent in ausgewählten vordefinierten Subgruppen beobachtet, einschließlich solcher, die historisch mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Die Ergebnisse dieser Subgruppenanalysen unterstützen die Ergebnisse der primären Analyse, die EV+P als möglichen neuen Behandlungsstandard für 1L la/mUC identifizieren.
Presenter: Rohit K. Jain, MD, MPH. H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Abstract 539 Cabozantinib plus pembrolizumab as first-line therapy for cisplatin-ineligible advanced urothelial carcinoma (PemCab).
Kontrollierbares Toxizitätsprofil und vielversprechende Wirksamkeit als Erstlinientherapie
Pembrolizumab (pem) wurde ursprünglich laut den Studienautoren als Erstlinientherapie für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) zugelassen, die für eine Behandlung mit Cisplatin nicht geeignet waren, sowie für Patienten, die unabhängig vom PD-L1-Status für eine Behandlung mit Platin nicht geeignet waren. Die Rate der Krankheitsprogression (PD) ist bei der Pem-Monotherapie hoch. Cabozantinib (Cabo) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf MET und VEGFR2 abzielt und als Monotherapie oder in Kombination mit einer PD-1-Inhibition bei verschiedenen anderen malignen Erkrankungen zugelassen ist. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Kombination von Pem und Cabo bei Patienten mit therapienaiven mUC sicher und wirksam ist.
Studiendesign (NCT03534804)
- Es handelt sich um eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von pem 200 mg alle 3 Wochen und cabo 40 mg täglich als Erstlinientherapie bei Patienten mit mUC.
- Die wichtigsten Einschlusskriterien waren histologisch nachgewiesene lokal fortgeschrittene oder mUC-Tumoren, ECOG-PS 0-2, Cisplatin-Inadäquatheit (einschließlich der Ablehnung von Cisplatin durch den Patienten), Therapie-Aivität und keine vorherige PD-1/L1-Therapie.
- Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Wichtige sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
- Zu Beginn der Studie wurde eine Sicherheitskohorte von 6 Patienten untersucht.
Behandlungsergebnisse
- Zwischen dem 26. Dezember 2018 und dem 19. April 2023 wurden 36 Patienten rekrutiert, von denen 35 für ein Ansprechen auswertbar waren, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,4 Monaten (95% CI 12,2 - 16,2).
- Das mediane Alter betrug 72,5 Jahre [Spanne 47-82]; 89% der Patienten hatten einen ECOG PS 0-1.
- Ein Ansprechen wurde bei 15 Patienten beobachtet (ORR= 42,8%), darunter ein komplettes Ansprechen bei 5 Patienten (14,3%).
- Eine stabile Erkrankung wurde bei 10 Patienten (28,6%) beobachtet.
- Die Krankheitskontrollrate lag bei 68,5% (25/35). Das mediane PFS betrug 7,7 Monate (95% CI 4,2 - 11,2).
Verträglichkeit
- Bei 52% der Patienten traten therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TUE) auf, die entweder Cabozantinib oder Pembrolizumab zuzuschreiben waren.
- Die häufigsten Grad 1/2 TRAE waren Diarrhö, Anorexie, Dysgeusie, Gewichtsverlust und Übelkeit.
- Vierundvierzig Prozent der Patienten entwickelten Grad 3/4 TRAEs, wobei Hypertonie, Hypophosphatämie, erhöhte Alanin-Transaminase, Diarrhö und Müdigkeit am häufigsten auftraten.
Fazit
Diese neuartige Phase-II-Studie mit pem + cabo zeigte laut den Studienautoren ein kontrollierbares Toxizitätsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit als Erstlinientherapie bei mUC, auch bei Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind.
Presenter: Andrea B. Apolo, MD. Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health
Abstract LBA 531 AMBASSADOR Alliance A031501: Phase III randomized adjuvant study of pembrolizumab in muscle-invasive and locally advanced urothelial carcinoma (MIUC) vs observation.
Ergebnisse unterstützen adjuvante Behandlung mit Pembro als neue Therapieoption
Das muskelinvasive Urothelkarzinom ist laut den Studienautoren eine aggressive Erkrankung mit einer hohen Rezidivrate. Die neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie (NAC) ist die Standardbehandlung für Patienten, die für Cisplatin (Cis) geeignet sind. Viele Patienten sind jedoch nicht Cis-kompatibel oder haben nach NAC und Operation eine persistierende muskelinvasive Erkrankung. Die Autoren untersuchten Pembrolizumab (Pembro) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-MIUC nach chirurgischer Resektion.
Studiendesign
- Die AMBASSADOR-Studie ist eine offene, randomisierte Phase-III-Studie, in die Patienten mit histologisch gesichertem MIUC der Blase, des oberen Harntraktes oder der Harnröhre eingeschlossen wurden, die (1) bei einer Operation (radikale Zystektomie, Nephrektomie Nephrektomie, Nephroureterektomie oder Ureterektomie) nach NAK oder (2) ≥ pT3 und/oder pN+ oder Randsaum+ bei der Operation ohne NAK hatten und die entweder nicht für eine Cis-Therapie in Frage kamen oder eine adjuvante Cis-basierte Therapie ablehnten.
- Die Patienten wurden ≥4 bis 16 Wochen nach der Operation registriert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Pembro 200 mg alle 3 Wochen für 1 Jahr oder Beobachtung (Obs) zu erhalten.
- Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach pathologischem Stadium, zentral getestetem PD-L1-Status und vorheriger NSCLC.
- Die beiden primären Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) mit einer angestrebten Stichprobengröße von 739 Patienten, wobei 387 DFS- und 320 OS-Ereignisse für die finale Analyse erforderlich waren.
- Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Bewertung von DFS und OS bei PD-L1-positiven und -negativen Patienten sowie die Bewertung der Sicherheit. Wir stellen hier die Zwischenergebnisse zu DFS und OS vor.
Behandlungsergebnisse
- Zwischen 09/2017 und 08/2021 wurden insgesamt 702 PTS randomisiert, bevor die Studie aufgrund der FDA-Zulassung von Nivolumab für MIUC-PTS vorzeitig beendet wurde: 354 PTS im Pembro-Arm und 348 PTS im Obs-Arm; 13,0% bzw. 21,6% schieden im Pembro- bzw. Obs-Arm ohne Ereignis aus der Studie aus.
- 74 Patienten (21%) in der Obs-Gruppe erhielten einen Immun-Checkpoint-Inhibitor.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,3 Monate (mos) für DFS und 36,9 mos für OS.
- Der Endpunkt DFS (basierend auf 319 Ereignissen, die für die Zwischenanalyse benötigt wurden) lag über der Effizienzgrenze.
- Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 29,0 Monate (95% Konfidenzintervall (CI) 21,8 - nicht auswertbar (NE)) für Pembro und 14,0 Monate (95% CI 9,7-20,20) für Obs (Hazard Ratio (HR) 0,69 [95% CI 0,55-0,87]; p=0,0013).
- In der Zwischenanalyse (n = 257 Ereignisse) betrug das mediane OS 50,9 Monate (95% KI 43,9-NE) mit Pembro und 55,8 Monate (95% KI 53,3-NE) mit Obs (HR 0,98 [95% KI 0,76-1,26]; p=0,88).
- Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3+ traten bei 48,4% bzw. 31,8% der Patienten in der Pembro- bzw. Obs-Gruppe auf.
Fazit
Die adjuvante Pembro-Behandlung führte laut den Studienautoren bei Hochrisiko-MIUC-Patienten nach radikaler Operation zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des DFS im Vergleich zur Obs-Behandlung. Der Endpunkt OS könnte durch die Gabe eines Checkpoint-Inhibitors im Obs-Arm beeinflusst worden sein. Pembro war gut verträglich und zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Diese Ergebnisse unterstützen die adjuvante Behandlung mit Pembro als neue Therapieoption für MIUC-Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Weitere Folgestudien zum endgültigen DFS/OS, PD-L1-Untergruppen und ctDNA-Analysen sind im Gange.
Presenter: Bishoy Morris Faltas, MD. Weill Cornell Medicine
Abstract 533 Predicting clinical outcomes in the S1314-COXEN trial using a multimodal deep learning model integrating histopathology, cell types, and gene expression.
Ergebnisse ebnen Weg für die KI-gestützte Entwicklung von Präzisionstherapien für MIBC
Die genaue Vorhersage des Ansprechens auf eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) ist laut den Studienautoren entscheidend für die Optimierung der Behandlungsergebnisse bei muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC). Die Autoren stellen ein modernes multimodales Deep-Learning-Modell vor, das darauf abzielt, das Ansprechen auf NAC aus verfügbaren H & E-Bildern und molekularen Daten vorherzusagen.
Studiendesign (NCT02177695)
- Die Autoren haben ein graphenbasiertes multimodales Deep-Learning-Modell (GMLF) entwickelt, das drei Arten von Daten aus der klinischen Studie S1314-COXEN integriert:
- 1) Neuronale Einbettungen aus 182 vollständigen Slides (WSI), die mit der ResNet50-Architektur generiert wurden.
- 2) Zelltypen basierend auf Morphologie, einschließlich Krebszellen, nekrotischen Zellen, Immunzellen und Stromazellen, und ihre räumliche Position in der Mikroumgebung des Tumors, extrahiert aus den WSIs mit Hilfe des HoVer-Net Frameworks, einem mehrfach verzweigten neuronalen Faltungsnetzwerk zur Vorhersage von Zelltypen.
- 3) RNA-Expressionsdaten auf Patientenebene, abgeleitet aus 1.071 Genexpressionsvektoren.
- Der Datensatz wurde zufällig aufgeteilt in 80% für das Modelltraining mit 5-facher Kreuzvalidierung und 20% für die interne Validierung.
Behandlungsergebnisse
- Der Datensatz umfasste 182 WSIs von 180 Patienten, die randomisiert entweder mit Gemcitabin-Cisplatin oder mit Methotrexat-Vinblastin-Adriamycin-Doxorubicin-Cisplatin in hoher Dosierung behandelt wurden.
- Von allen Patienten zeigten 30,8% ein komplettes pathologisches Ansprechen (pT0 nach radikaler Zystektomie).
- Das GMLF-Modell erreichte eine AUROC von 0,7417 ± 0,1021 für die Vorhersage, ob ein Patient ein komplettes pathologisches Ansprechen auf NAC in einer 5x-CV zeigen würde.
- Bei einer 80/20 Aufteilung von Training und Validierung ergab das Modell ein AUROC von 0,7236.
- Interessanterweise für die Autoren unterstreicht ihr Modell den Beitrag der räumlichen Information, die aus den WSIs gewonnen wird.
- Bei der Auswahl der besten Architektur für den histologischen Zweig erzielte das Slidegraph+-Framework, ein auf einem neuronalen Graphen basierendes Modell, ein AUROC von 0,6938 ± 0,0565 und übertraf damit deutlich die Modelle auf Patch-Ebene, die das zweitbeste AUROC von 0,5572 ± 0,1793 erzielten.
- Die Analyse der additiven Shapley-Erklärung (SHAP) ergab, dass der RNA-Expressionszweig mit einer mittleren SHAP-Größe von 0,13 den größten Einfluss hatte, gefolgt von den neuronalen Einbettungen mit 0,12.
- Die SHAP-basierte Interpretation identifizierte die wichtigsten exprimierten Gene, die die Vorhersagbarkeit des Modells beeinflussen, darunter TP63.
- Die Gensatzanalyse identifizierte die einflussreichsten Pfade für die Vorhersage der Reaktion, einschließlich der basalen Differenzierung und der Anreicherung von Myofibroblasten (p-Wert < 0,05).
Fazit
Das interpretierbare GMLF-Modell der Autoren sagt das Ansprechen auf NAC bei Patienten mit MIBC durch die Integration von Standard-H&E-Bildern und RNA-Expressionsdaten genau voraus. Ihre Modellinterpretationen zeigten nicht nur die Bedeutung der einzelnen Modalitäten, sondern deckten auch die histopathologischen, zellulären und molekularen Grundlagen des Ansprechens auf NAC bei MIBC auf. Diese Ergebnisse ebnen den Weg für die KI-gestützte Entwicklung von Präzisionstherapien für MIBC.