Presenter: Maha H. A. Hussain, MD, FASCO, FACP. Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University

Abstract 19 BRCAAway: A randomized phase 2 trial of abiraterone, olaparib, or abiraterone + olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) bearing homologous recombination-repair mutations (HRRm).

Abirateron/Prednison + Olaparib gut verträglich und mit längerem PFS

Deleteriöse germinale oder somatische HRRm kommen laut den Studienautoren bei etwa 20% der mCRPC-Patienten vor. Präklinisch hat die PARP-Inhibition Synergieeffekte mit einer AR-gerichteten Therapie gezeigt. BRCAAway ist eine vorselektierte, multizentrische, randomisierte Phase-2-Studie, die die Wirksamkeit eines AR-Inhibitors (i) im Vergleich zu einer PARP-Kombination in der Erstlinienbehandlung von mCRPC-Patientinnen mit Keimbahn und/oder somatischen BRCA1/2- oder ATM-Mutationen untersucht.

Studiendesign (NCT03012321)

• In Frage kamen Patienten mit mCRPC in Erstlinientherapie, die zuvor keine PARPi, ARi oder Chemotherapie für mCRPC und keine Antiandrogene, Bestrahlung oder andere Studienmedikation erhalten hatten.
• Patienten mit inaktivierenden BRCA1/2- und/oder ATM-Veränderungen wurden im Verhältnis 1:1:1 in Arm I Abirateron (1000 mg qd) + Prednison (5 mg bid), Arm II Olaparib (300 mg bid) oder Arm III Olaparib + Abirateron/Prednison randomisiert.
• Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß RECIST 1.1, PCWG3, klinische Beurteilung oder Tod.
• Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechrate (RR) auf die messbare Erkrankung, die PSA-RR und die Toxizität. Die Patienten in den Armen I und II konnten bei Krankheitsprogression wechseln.

Baselie

• 165 in Frage kommende Patienten wurden registriert und einer NGS/Germlin-Testung unterzogen.
• 61 Patienten mit HRRm wurden in die Arme I-III randomisiert. Medianes Alter: 67 Jahre (Bereich 42-85); 55 Weiße, 6 Schwarze;
• Vorbehandlung mit Docetaxel 26% bei mHSPC, Darolutamid/Enzalutamid 3,3% bei nmCRPC;
• Lokalisation der Erkrankung: Knochen n=44, Darm n=12, Lymphknoten n=31, andere n=3;
• medianes Ausgangs-PSA: 14 ng/ml (Bereich 0,15-4,037 ng/ml).
• HRRm-Status: BRCA1 n=3, BRCA2 n=46, ATM n=11, multiple n=1 (33 Keimbahn, 28 somatisch).

Studienergebnisse

• Mediane Zeit (Bereich) von der Randomisierung bis zum letzten Termin bei den noch lebenden Patienten (n=56): 16 (0,8-60), 15 (4,1-36) und 23 (2,9-56) Monate (m) in Arm I, II bzw. III.
• 51 Patienten hatten therapiebedingte AEs, am häufigsten Grad 3: Fatigue n=3, Anämie n=2 und ALT-Erhöhung n=2.
• Das OS ist nicht ausreichend reif mit 3 Todesfällen in Arm I und 2 in Arm II.
• Die Wirksamkeitsergebnisse für die Arme I-III sind in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.
• Bei Progression wechselten 8/19 Patienten von Abirateron zu Olaparib und 8/21 Patienten umgekehrt.
• Mediane (95% KI) PFS nach Crossover zu: Olaparib 8,3 m (5,5, 15), Abirateron 7,2 m (2,8, NR).
• Medianes (95% KI) PFS ab Randomisierung zu: Olaparib 16 m (7,8-25), Abirateron 16 m (11-28).
• RR bis zum Wechsel auf eine andere Therapie: Olaparib 38% und Abirateron 25%.
• PSA-RR bis zum Crossover: Olaparib 50% und Abirateron 63%.

Fazit

Bei mCRPC-Patientinnen mit BRCA1/2- oder ATM-Veränderungen war Abirateron/Prednison + Olaparib laut den Studienautoren gut verträglich und führte zu einem längeren PFS im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein oder nacheinander.

Presenter: Neeraj Agarwal, MD, FASCO. Huntsman Cancer Institute at the University of Utah

Presenter: Christophe Hennequin, MD, PhD. Department of Radiation Oncology, Saint-Louis Hospital

Abstract LBA259 Long-term results of dose escalation (80 vs 70 Gy) combined with long-term androgen deprivation in high-risk prostate cancers: GETUG-AFU 18 randomized trial.

Dosiseskalierte RT in Kombination mit Langzeit-ADT: Wirksam, sicher und erhöht bcPFS-Rate, spezifisches Überleben und OS

Die Strahlentherapie (RT) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) verbessert laut den Studienautoren das Überleben von Patienten mit Adenokarzinom der Prostata. Eine Strahlentherapie mit einer Dosis von 80 Gy wird im Allgemeinen gut vertragen, aber Toxizitäten des Grades 3-4 treten signifikant häufiger auf als bei einer Dosis von 70 Gy. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die ADT die RT-bedingte Toxizität erhöht. Daher wollten die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosiseskalation in Kombination mit einer Langzeit-ADT bei Hochrisikopatienten mit Prostatakarzinom untersuchen.

Studiendesign (NCT00967863)

• Die von Unicancer gesponserte GETUG-AFU 18-Studie ist eine randomisierte Phase-III-Studie.
• In Frage kamen Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinom (cT3-T4 oder PSA < 20 ng/ml oder Gleason-Score ≥ 8-10) und negativem Lymphknotenstatus im CT oder MRT.
• Die Patienten wurden randomisiert einer dosis-eskalierten RT (80 Gy) oder einer konventionellen Dosis (70 Gy) mit 3 Jahren ADT in beiden Armen zugeteilt.
• Die Randomisierung (1:1) erfolgte stratifiziert nach pelviner Lymphknotendissektion (PLND; ja oder nein) und Einrichtung.
• Eine pelvine Bestrahlung (46 Gy) wurde bei allen Patienten durchgeführt, außer bei Patienten mit negativer PLND.
• Der primäre Endpunkt ist das biochemische oder klinische progressionsfreie Überleben (bcPFS) nach 5 Jahren gemäß ASTRO-Phoenix-Definition.
• Sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben (OS), akute und späte Toxizität (CTCAE v3) und Lebensqualität.

Studienergebnisse

• 505 Patienten wurden zwischen Juni 2009 und Januar 2013 in die Studie eingeschlossen.
• Die Hauptmerkmale der Population waren ein mittleres Alter von 70,6 Jahren (Bereich 52-80);
• 268 (53,1%) Patienten mit einem Gleason-Score ≥ 8; ein mittlerer PSA-Wert von 13,8 ng/ml (0,4-109,9); 62,3% der Patienten mit cT3 und 16,4% mit PLND.
• Bei den wichtigsten prognostischen Faktoren gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Das bcPFS war in der Gruppe mit dosisreduzierter RT signifikant besser als in der Gruppe mit konventioneller RT (HR = 0,56, [95% CI, 0,40-0,76], p = 0,0005).
• Das 5-Jahres bcPFS betrug 91,4% (95% CI, 87,0-94,4) bzw. 88,1% (95% CI, 83,2-91,6),
• das 7-Jahres bcPFS 88,1% (95% CI, 83,1-91,7) bzw. 79,2% (95% CI, 73,1-84,0) in der Gruppe mit dosisreduzierter bzw. konventioneller RT.
• Es zeigten sich signifikante Unterschiede im prostatakrebsspezifischen Überleben (HR = 0,48 [95 % KI, 0,27-0,83], p = 0,0090) und im Gesamtüberleben (HR = 0,61 [95 % KI, 0,44-0,85], p = 0,0039).
• Für das bcPFS wurden keine prognostischen Faktoren identifiziert.
• Hinsichtlich der Spättoxizitäten gab es mit 78,2% bzw. 76,1% ≥Grad 2 Toxizität für die dosisreduzierte RT und die konventionelle RT keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

Fazit

Dosiseskalierte RT in Kombination mit Langzeit-ADT ist laut den Studienautoren wirksam und sicher und erhöht nicht nur die bcPFS-Rate, sondern auch das spezifische Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinom, ohne die Langzeittoxizität zu erhöhen.

Presenter: Karen E. Hoffman, MD, MHSc, MPH. The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Abstract 260 Patient-reported health-related quality of life (HRQoL) in the randomized FORMULA-509 trial of salvage radiotherapy and 6 months of GnRH agonist with either bicalutamide or abiraterone acetate plus prednisone (AAP) and apalutamide (Apa) after radical prostatectomy (RP).

after

Die Zugabe von AAP/Apa verbesserte die onkologischen Ergebnisse - ohne Unterschied in den Hormonspiegeln

Die randomisierte FORMULA-509-Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass bei Patienten mit einem PSA-Wert >0,5 nach RP, die eine Salvage-Bestrahlung und eine sechsmonatige Behandlung mit einem GnRH-Agonisten erhalten hatten, die zusätzliche Gabe von AAP und Apa das metastasenfreie Überleben im Vergleich zu Bicalutamid verbesserte. Wir stellen hier die Ergebnisse der von den Patienten berichteten gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) vor.

Studiendesign

• Validierte Fragebögen wurden zu Studienbeginn, bei Therapieende und 1 Jahr nach Therapieende ausgefüllt.
• Die Patienten füllten den EPIC-26, den PROMIS Fatigue und den Saint Louis University Mental Status Exam (SLUMS) aus.
• EPIC-26 wird auf einer Skala von 0 bis 100 bewertet, wobei 100 eine bessere Funktion anzeigt.
• PROMIS Fatigue wird mit einem standardisierten T-Score bewertet, wobei eine höhere Punktzahl eine stärkere Müdigkeit anzeigt. SLUMS wird mit Werten von 0 bis 30 bewertet, wobei 27 bis 30 als normal, 21 bis 26 als leichte neurokognitive Störung und 20 oder weniger als Demenz interpretiert werden.
• Die Werte zwischen den Behandlungsgruppen wurden mittels t-Test verglichen.

Studienergebnisse

• 345 Patienten wurden randomisiert (172 Bicalutamid; 173 AAP/Apa).
• Die Ansprechraten zu Studienbeginn, am Ende der Behandlung und nach einem Jahr betrugen 96%, 80% und 70% für EPIC-26, 95%, 79% und 67% für PROMIS Fatigue und 96%, 80% und 70% für SLUMS.
• Vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung zeigten beide Arme klinisch signifikante Abnahmen im Hormonbereich von EPIC-26 (mediane Veränderung -15 Bicalutamid; -15 AAP/Apa) und eine Zunahme von PROMIS Fatigue (mediane Veränderung 6 Bicalutamid; 7,4 AAP/Apa).
• Von Behandlungsende bis 1 Jahr nach der Behandlung verbesserte sich die von den Patienten angegebene HRQoL sowohl für die EPIC-26-Hormonfunktion (Bicalutamid median: 95, Ende: 75, 1 Jahr: 90; AAP/Apa initial: 95, Ende: 75, 1 Jahr: 90) als auch für die Fatigue (Bicalutamid median initial: 43,1, Ende: 48,6, 1 Jahr: 46,0; AAP/Apa initial: 43,1, Ende: 51,0, 1 Jahr: 46,0).
• Der mediane SLUMS-Score lag zu Studienbeginn (27 Bicalutamid; 27 AAP/Apa), am Ende der Behandlung (28, 28) und 1 Jahr nach der Behandlung (27, 27) im Normbereich.
• Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen in Bezug auf die von den Patienten angegebene Hormonfunktion, Fatigue oder den mentalen Status am Ende der Behandlung (p=0,40; 0,78 bzw. 0,41) und 1 Jahr nach der Behandlung (p=0,78; 0,89 bzw. 0,76).

Fazit

Die Zugabe von AAP/Apa verbesserte laut den Studien autoren die onkologischen Ergebnisse, ohne einen nachweisbaren Unterschied in den von den Patienten angegebenen Hormonspiegeln zu verursachen.

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