Schweizer Beiträge am ASCO 2024

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

 

Oral Abstract 9506: Reinhard Dummer: KEYMAKER-U02A Studie

Rapid Oral Abstract 8521: Solange Peters: SGNB6A-001 Studie

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  • Abstract TPS8127: DAREON-8: A phase I, open-label, dose escalation/expansion trial of the DLL3-targeting T-cell engager, BI 764532, combined with first-line (1L) standard of care (platinum, etoposide, and anti-PD-L1 antibody) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung carcinoma (ES-SCLC).
  • Abstract 12129: Deep mapping of the cytokine release syndrome inflammatory continuum: Comprehensive grade-specific profiling and differentiation from sepsis in patients receiving immune checkpoint therapy.
  • Abstract 12067: Incidence of osteonecrosis of the jaw (ONJ) in the randomized non-inferiority phase III trial SAKK 96/12 REDUSE comparing denosumab (DN) administered every 4 weeks (q4w) versus every 12 weeks (q12w).
  • Abstract 8103: Tumor-derived serum proteotypes to predict response to immune therapy in patients with limited disease small-cell lung cancer.
  • Abstract 3155: A randomized, double-blind, study to evaluate the efficacy, pharmacodynamics, safety and immunogenicity of FKS518 proposed biosimilar to denosumab with the originator in postmenopausal women with osteoporosis (LUMIADE-3 study).
  • Abstract 2058: Zotiraciclib for newly diagnosed or recurrent glioblastoma: Updated outcome and biomarker analysis.
  • Abstract 4071: Whole transcriptome analysis to reveal epithelial-mesenchymal transition after neoadjuvant therapy with or without additional anti-EGFR treatment: Subgroup analysis of esophageal squamous cell carcinomas of the SAKK 75/08 and the EORTC AIO POWER study.
  • Abstract 9550: Atezolizumab (A), cobimetinib (C), and vemurafenib (V) in patients (pts) with BRAFV600 mutation–positive melanoma with central nervous system (CNS) metastases (mets): Final results and exploratory biomarker analysis from the phase 2 TRICOTEL study.
  • Abstract 8641: Loss of heterozygosity (LOH) in KEAP1/STK11-mutated lung adenocarcinoma to characterize a new subgroup of hard-to-treat patients with unmet need in the real-world setting.
Presenter: Solange Peters Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland

Abstract TPS8127

DAREON-8: A phase I, open-label, dose escalation/expansion trial of the DLL3-targeting T-cell engager, BI 764532, combined with first-line (1L) standard of care (platinum, etoposide, and anti-PD-L1 antibody) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung carcinoma (ES-SCLC).

Eine Platin/Etoposid-Chemotherapie in Kombination mit Anti-PD-L1-Antikörpern ist laut den Studienautoren der 1L-Standard der Behandlung von Patienten mit ES-SCLC. Die Behandlungsergebnisse sind nach einem Rückfall mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von < 7 % schlecht. Delta-like ligand 3 (DLL3) ist ein Notch-Rezeptor-Ligand, der auf Tumorzellen, nicht aber auf normalen Zellen exprimiert wird. BI 764532 ist ein IgG-ähnlicher T-Zell-Engager (TcE), der gleichzeitig an CD3 auf T-Zellen und DLL3 auf Tumorzellen bindet, was zu einer selektiven, durch T-Zellen vermittelten Lyse von Tumorzellen führt. Eine laufende Phase-I-Studie mit BI 764532 (NCT04429087) bei Patienten mit vorbehandelten DLL3-positiven Tumoren zeigte eine Gesamtansprechrate von 28%, eine Krankheitskontrollrate von 54% und ein überschaubares Sicherheitsprofil. Hier beschreiben die Autoren DAREON-8, eine offene Phase-I-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie von BI 764532 plus SoC als 1L-Therapie bei Patienten mit ES-SCLC.

Studiendesign (NCT06077500,Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Für diese zweiteilige Studie werden Patienten aus ~20 Standorten rekrutiert. In Teil A (Dosiseskalation) erhalten ~30 Patienten eskalierende Dosen von intravenösem BI 764532 (Zieldosis nach Step-in-Dosierung) plus Carboplatin/Etoposid + Atezolizumab.
  • Die Dosiseskalation wird durch ein Bayes'sches logistisches Regressionsmodell mit Überdosierungskontrolle gesteuert.
  • Die Behandlung mit BI 764532 wird für 36 Monate fortgesetzt, bis zum Absetzen der Behandlung oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
  • Das primäre Ziel ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) von BI 764532 und/oder der empfohlenen Dosis für die Erweiterung (RDE)/empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) für BI 764532 plus SoC.
  • Die RDE/RP2D wird durch Bewertungen der Sicherheit, Wirksamkeit und/oder PK bestimmt.
  • Der primäre Endpunkt konzentriert sich auf das Auftreten von dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) im MTD-Evaluierungszeitraum.
  • In Teil B (Dosiserweiterung) erhalten ~30 Patienten BI 764532 in der in Teil A ermittelten RDE/RP2D für 36 Monate, Entzug oder PD und Platin/Etoposid + entweder Atezolizumab oder Durvalumab.
  • Das primäre Ziel von Teil B ist die Bestätigung der Sicherheit und Verträglichkeit von BI 764532 bei der RDE/RP2D plus SoC Tx, gemessen am Auftreten von DLTs während der On-Tx-Periode.
  • Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehören bestätigter ES-SCLC, keine vorherige systemische Behandlung für ES-SCLC und die Eignung für eine Platin/Etoposid-Chemotherapie + Anti-PD-L1-Antikörper.
  • Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehören frühere Behandlungen mit DLL3-gerichteten TcEs, anhaltende, ungelöste Toxizität früherer Behandlungen, Immunschwäche oder systemische Steroid- oder andere immunsuppressive Therapien ≤7 Tage vor der ersten Dosis von BI 764532 sowie signifikante kardio-/zerebrovaskuläre Erkrankungen.
Presenter: Michel Obeid CHUV, Lausanne, Switzerland

Entscheidungsbaum verbessert die diagnostische Genauigkeit bei sepsisähnlichen und unterstützt die optimale Umsetzung von personalisierten Strategien

Die Abgrenzung des Zytokinfreisetzungssyndroms (irCRS) von der Sepsis und dessen Übergang zum kompensatorischen antiinflammatorischen Reaktionssyndrom (irCARS) ist laut den Studienautoren während der ICI-Therapie für eine personalisierte Versorgung von entscheidender Bedeutung.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Die Autoren führten ein umfassendes biologisches und immunologisches Profiling an PBMC und Serum von 38 onkologischen Patienten mit verschiedenen irCRS-Graden durch, einschließlich immunbedingter hämophagozytischer Lymphohistiozytose irHLH (n=9) und Sepsis während der ICI-Behandlung (n=8).

Studienergebnisse

  • Die Ergebnisse zeigen eine dominante Th1-Reaktion bei irCRS.
  • Die frühen Marker von irCRS stiegen mit dem klinischen Schweregrad progressiv an, insbesondere die Werte von CXCL9, CXCL10 und IFN-γ.
  • Beginnend mit dem niedrigen Schweregrad (G) (G1 und 2) wurde eine begleitende irCARS-Reaktion festgestellt, die durch einen anfänglichen Anstieg von IL-1RA und eine signifikante Hochregulierung von IL-10 speziell in G4 gekennzeichnet war.
  • Mit Hilfe von Routine-Biomarkern wurden drei Subcluster mit unterschiedlichen Gesamtüberlebenszeiten (OS) und Zytokinprofilen identifiziert.
  • Cluster 1 (C1, n=7) und Cluster 2 (C2, n=17) wiesen ein 2-Jahres-OS von 100 % bzw. 48,49 % auf (HR=4,025 [95% CI = 1,052-15,39], p=0,0419) und unterschieden sich durch höhere Werte von CCL3/11, CXCL10 und Il-1RA.
  • Cluster 3 (C3, n=3) hatte das niedrigste OS, ein 6-Monats-OS von 0 %, und ein ausgeprägtes biologisches Profil mit den höchsten Werten von CXCL8/12/13, IL1-RA, IL-6, IL-21 und HGF, das sich signifikant von C1 (HR=111,4 [95% CI=6,63-1871], p=0,0011) und C2 (HR=30,04 [95% CI=2,686-335,9], p=0,0256) unterschied.
  • Bei 12 Patienten mit schwerem irCRS (G3 und 4) und Refraktärität gegenüber Steroiden führte die Behandlung mit Tocilizumab (TCZ) zu einer 100%igen Heilung.
  • Bei irHLH-Patienten (n=9) behielten die Cluster ihre prognostische Bedeutung.
  • Auch bei irHLH mit schlechter Prognose (irHLH-Cluster 3, n=3) wurden hohe Werte von CXCL8/12/13, IL-6 und IL-21 festgestellt.
  • 13 Patienten mit sepsisähnlichen Symptomen (irHLH, n=8; oder Sepsis während der ICI, n=5) wiesen unterschiedliche Zytokin- und Immunzellprofile auf.
  • irHLH zeigte erhöhte IL-1-RA-, IL-10-, IL-18-, IFN-γ-, CXCL9/10- und CCL2/3/4-Werte, während die Sepsis durch erhöhte IL-7-Werte gekennzeichnet war.
  • Bei irHLH wurden höhere HLA-DR+/CD38+ Populationen in T-Zellen, Monozyten, DCs und NK-Zellen festgestellt.
  • Bei Neutrophilen wurde während der Sepsis eine signifikante CD62L-Downregulation festgestellt.
  • Der Entscheidungsbaum der Autoren, der Ferritin, EGF, IL-6 und Leukozyten verwendet, unterscheidet irHLH wirksam von Sepsis und G3 irCRS.
  • Hohe CXCL-9-Werte sagten die Diagnose und den Schweregrad von irHLH genauer voraus als der herkömmliche HScore.

Fazit:

Die Autoren haben eine Reihe von Biomarkern identifiziert, die mit dem OS assoziiert sind. CXCL9 erweist sich als überlegener Marker und übertrifft den HScore. Die erfolgreiche Behandlung mit TCZ unterstreicht gemäss den Autoren die Bedeutung gezielter Interventionen. Ihr Entscheidungsbaum verbessert die diagnostische Genauigkeit bei sepsisähnlichen Symptomen und hilft bei der Unterscheidung zwischen irCRS, irHLH und Sepsis. Dies unterstützt die optimale Umsetzung von personalisierten Strategien.

Presenter: Roger Von Moos, Department of Medical Oncology, Kantonsspital Graubuenden, Chur, Switzerland

Abstract 12067

Incidence of osteonecrosis of the jaw (ONJ) in the randomized non-inferiority phase III trial SAKK 96/12 REDUSE comparing denosumab (DN) administered every 4 weeks (q4w) versus every 12 weeks (q12w).

Verabreichung von DN q12w reduziert das Risiko von ONJ und/oder Zahninfektionen erheblich

ONJ ist eine bekannte Nebenwirkung von knochenverändernden Medikamenten, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann. Es ist laut den Studienautoren bekannt, dass das Risiko einer ONJ mit der Dauer der Behandlung zunimmt und Raten von bis zu 10 % erreichen kann. Hier berichten sie über die ONJ-Raten in einer randomisierten, nicht unterlegenen Phase-3-Studie, in der die optimale Dosis von DN untersucht wurde.

Studiendesign (NCT02051218, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Patienten mit metastasiertem Brustkrebs (mBC) oder metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) (geplant N=1380) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten nach einer dreimonatigen Induktionsphase mit Anwendung q4w (Arm A) versus q12w (Arm B) DN.
  • Die Inzidenz von ONJ ist ein wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie (NCT02051218).
  • Eine orale Inspektion zu Studienbeginn sowie vor jeder Anwendung von DN war obligatorisch.
  • Bei Patienten mit Risikofaktoren für ONJ wurde ein prophylaktischer Besuch beim Zahnarzt empfohlen.
  • In diese vorläufige Sicherheitsanalyse wurden Daten von Patienten einbezogen, die mindestens eine Dosis DN erhalten hatten und mindestens ein Jahr vor dem Cut-off der Daten (11. Dezember 2023) randomisiert worden waren.
  • Da die Unterscheidung zwischen ONJ und Zahninfektion schwierig sein kann, berichten die Autoren auch über dieses Ergebnis.

Baseline Behandlungsergebnisse Verträglichkeit

  • Es wurden 1271 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren analysiert.
  • Während der 3-monatigen Induktionsphase trat bei 2/1271 Patienten eine ONJ auf.
  • In Arm A erlitten 48/575 (8,3%), in Arm B 32/561 (5,7%) Patienten eine ONJ.
  • Die Zeit bis zur ersten ONJ und/oder Zahninfektion unterscheidet sich deutlich, mit einem klaren Vorteil für den 3-monatigen Arm (HR 0,67; 95% CI 0,48-0,93).
  • Einzelheiten sind der Tabelle zu entnehmen.

Fazit:

Die beobachtete ONJ-Rate von 8,3 % steht laut den Studienautoren im Einklang mit der Literatur für Patienten, die Denosumab q4w über zwei Jahre erhielten (mBC: 6,0 %, mCRPC: 8,2 %). Die Verabreichung von DN q12w reduziert das Risiko von ONJ und/oder Zahninfektionen erheblich. Die numerische Differenz der Ereignisse zum Standardarm sowie die Zeit bis zur ersten ONJ und/oder Zahninfektion ist mit einer Risikoreduktion um 33% klinisch relevant. Die Wirksamkeitsdaten für den primären Endpunkt Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis werden mit Spannung erwartet.

Presenter: Krisztian Homicsko University Hospital Lausanne (CHUV) and Lausanne University, Lausanne, Switzerland

Abstract 8103

Tumor-derived serum proteotypes to predict response to immune therapy in patients with limited disease small-cell lung cancer.

Potenzielle neue Biomarker und Ziele für eine präzise adjuvante Immuntherapie bei SCLC und darüber hinaus

In der klinischen Studie STIMULI (NCT02046733) wurde laut den Studienautoren die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab (IPI/NIVO) nach einer Standard-Chemoradiotherapie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs mit begrenzter Erkrankung (LD-SCLC) untersucht. Die Studie zeigte keine Verbesserung des primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei nicht ausgewählten Patienten. Der Zugang zu Tumorproben ist bei LD-SCLC nach einer Chemoradiotherapie schwierig; daher haben die Autoren Serum- und Vollblut-RNA-Proben als Biomarker analysiert, um die Patienten nach ihrem klinischen Nutzen zu stratifizieren.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Mit einem semiquantitativen Proteomik-Assay (SomaScan) analysierten die Autoren mehr als 7000 Proteine.
  • Außerdem erstellten sie ein Profil der Vollblut-RNA, die vor und nach der Chemoradiotherapie gesammelt wurde, und führten Bulk RNA Barcoding und Sequenzierung (BRBseq) durch.
  • Die Autoren analysierten 131 Serumproben, von denen eine die Qualitätskontrolle nicht bestand. 119 Vollblut-Paxgene-RNA vor und 124 nach der Chemoradiotherapie wurden ebenfalls analysiert.
  • Sie führten ein unüberwachtes hierarchisches Clustering der Protein- und RNA-Proben durch und definierten differentiell exprimierte Proteine/Transkripte und die Anreicherung von Signalwegen in spezifischen Clustern.
  • Es wurde auch eine RNA-Dekonvolution mit CibersortX durchgeführt sowie arüber hinaus organspezifische Alterungsvorhersagen anhand von Serumproteomik unter Verwendung der orange Python-Pipeline.

Studienergebnisse

  • Die Autoren identifizierten fünf Patienten-Proteotyp-Cluster.
  • Unerwarteterweise korrespondierten die Proteotypen mit drei Arten von klinischen Resultaten.
  • Die Cluster 1, 3 und 4 waren mit einem mangelnden Nutzen der Immuntherapie verbunden.
  • Bei Patienten in Cluster 2 verbesserte sich das Ergebnis der Immuntherapie (HR: 0,436 CI: 0,1976 bis 0,9078, p: 0,0272) und sie profitierten wahrscheinlich am meisten davon.
  • Im Gegensatz dazu hatten die Patienten in Gruppe 5 eine geringere Überlebensrate (HR: 5,53, CI: 1,261 bis 24,28, p: 0,0234).
  • Diese Patienten könnten einen Hyperprogressionsphänotyp unter Immuntherapie darstellen.
  • Eine proteinbasierte Signalweganalyse zeigte, dass bei Patienten in Cluster 1 die TGF𝛽- und IL-6-Signalwege hochreguliert waren, während Patienten in Cluster 5 den Komplementweg aktivierten.
  • Darüber hinaus zeigte eine vorläufige Analyse der Organalterung, dass die Patientengruppen auch mit einer unterschiedlichen Immunalterung verbunden sein könnten.
  • Zusammengenommen deuten die Prototypen der Autoren auf unterschiedliche proteomische Zustände der zugrunde liegenden Reaktionen der Patienten hin.
  • Im Gegensatz zu den Proteindaten führte die RNA-Analyse nicht zu Ergebnisvorhersagen.
  • Die Autoren haben die Proteinsignaturen mit Einzelzell-RNAseq-Daten von SCLC verglichen und festgestellt, dass diese Proteine möglicherweise aus den Tumoren stammen.

Fazit:

Proteotypen, die auf einer groß angelegten Proteomanalyse beruhen, könnten sowohl den Nutzen als auch das Fehlen einer IPI/NIVO-Therapie bei kleinzelligem Lungenkrebs mit begrenzter Erkrankung vorhersagen. Die Cluster geben auch Aufschluss über die unterschiedliche Aktivierung von Signalwegen und könnten laut den Studienautoren als potenzielle neue Biomarker und Ziele für eine präzise adjuvante Immuntherapie bei SCLC und darüber hinaus dienen.

Presenter: Jouliana Sadek Fresenius Kabi, Lake Zurich, IL

Abstract 3155

A randomized, double-blind, study to evaluate the efficacy, pharmacodynamics, safety and immunogenicity of FKS518 proposed biosimilar to denosumab with the originator in postmenopausal women with osteoporosis (LUMIADE-3 study).

Therapeutische Gleichwertigkeit von FKS518 und dem Originalpräparat nachgewiesen

Biosimilars können laut den Studienautoren den Zugang der Patienten zu einer Behandlung verbessern. FKS518 ist ein Biosimilar-Kandidat von Denosumab, einem RANKL-Inhibitor, der bei Patienten mit Knochenmetastasen bestimmter solider Tumoren und bei multiplem Myelom eingesetzt wird. Zur Feststellung der Biosimilarität werden vergleichende Studien in der empfindlichsten Patientenpopulation durchgeführt, um festzustellen, ob es klinisch bedeutsame Unterschiede gibt. LUMIADE-3 wurde konzipiert, um die Sicherheit und Wirksamkeit von FKS518 im Vergleich zum Originalpräparat bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (PMO) zu untersuchen.

Studiendesign (NCT04934072, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • In eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, zweiarmige Studie wurden Patientinnen im Alter von 55 bis 85 Jahren mit bestätigtem postmenopausalem Status und einem T-Score der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule (LS-BMD) von ≤ -2,5 und ≥ -4,0, gemessen durch zentrale Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA), aufgenommen.
  • Probanden mit einer früheren Osteoporose-Behandlung, die das Risiko einer kumulativen Wirkung erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnte, wurden ausgeschlossen.
  • Die Patienten wurden randomisiert und erhielten drei Verabreichungen von 60 mg. In Woche 52 wurden die Patienten, die Denosumab-Originalpräparat erhielten, erneut randomisiert, um ihre Behandlung fortzusetzen oder für die dritte Dosis zu FKS518 zu wechseln.
  • Diejenigen, die FKS518 erhielten, erhielten weiterhin FKS518. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung des LS-BMD-DXA-Wertes in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert.
  • Für den Vergleich der beiden Behandlungen wurde eine Kovarianzanalyse verwendet, und zur Beurteilung der Gleichwertigkeit wurden zwei separate einseitige Tests bei Alpha=0,05 durchgeführt.
  • Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die prozentuale Veränderung der BMD am Oberschenkelhals und an der gesamten Hüfte gegenüber dem Ausgangswert.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt wurden 553 Patienten zu FKS518 (n= 276) oder dem Originalpräparat (n= 277) randomisiert.
  • Sowohl in der FKS518- als auch in der Originalpräparat-Gruppe war in Woche 52 ein klinisch relevanter Anstieg der LS-BMD zu verzeichnen.
  • Die Ergebnisse belegten die therapeutische Äquivalenz: Die untere Grenze des 90 %-KI für Nicht-Unterlegenheit (-0,05) lag über -1,45, und die obere Grenze des 90 %-KI für Nicht-Überlegenheit (1,20) lag unter 1,45.
  • Alle sekundären Ziele wurden erreicht. In Woche 52 wurde zwischen den beiden Gruppen eine ähnliche prozentuale Veränderung der BMD am Oberschenkelhals und an der gesamten Hüfte gegenüber dem Ausgangswert festgestellt.
  • Bei 374 Patienten (67,6 %) traten unerwünschte Ereignisse auf, die sich aus der Behandlung ergaben: 185 (66,8 %) in der FKS518-Gruppe und 189 (68,5 %) in der Gruppe mit dem Originalpräparat.
  • Die Sicherheitsbewertung ergab keine nennenswerten Unterschiede zwischen der FKS518-Gruppe und der Gruppe mit dem Originalpräparat.

Fazit:

Die Autoren konnten die therapeutische Gleichwertigkeit von FKS518 und dem Originalpräparat nachweisen. Die Sicherheitsdaten zeigten ähnliche Sicherheitsprofile für die Gruppen von FKS518 und dem Originalpräparat. Die Ergebnisse dieser Studie ergänzen die Gesamtheit der Belege für die Ähnlichkeit von FKS518 als vorgeschlagenes Biosimilar zum Originalpräparat Denosumab, einem RANKL-Inhibitor, der bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren eingesetzt wird.

Presenter: Michael Weller Department of Neurology and Brain Tumor Centre, University Hospital and University of Zurich

Abstract 2058

Zotiraciclib for newly diagnosed or recurrent glioblastoma: Updated outcome and biomarker analysis.

Klinische Aktivität von Zotiraciclib als Einzelwirkstoff bei Rezidiven gering

Bei der Behandlung neu diagnostizierter Glioblastome hat es in den letzten Jahrzehnten kaum Fortschritte gegeben, und die Behandlungsstandards für rezidivierende Glioblastome sind laut den Studienautoren nach wie vor schlecht definiert. Der multizyklinabhängige Kinaseinhibitor Zotiraciclib (TG02) setzt kurzlebige Überlebensproteine wie c-MYC und MCL-1 außer Gefecht, die bei Glioblastomen überexprimiert sind. Als Wirkmechanismus wird eine spezifische Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 9 vermutet.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • EORTC 1608 war eine nicht-randomisierte, multizentrische Phase-Ib-Studie mit drei parallelen Gruppen (A, B, C) bei neu diagnostiziertem Glioblastom oder anaplastischem Astrozytom vom Isocitratdehydrogenase-Wildtyp.
  • In den Gruppen A und B wurde die maximal verträgliche Dosis (MTD) von Zotiraciclib bei älteren Patienten in Kombination mit Strahlentherapie allein (Gruppe A) oder Temozolomid allein (Gruppe B), stratifiziert nach O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-Promotor-Methylierungsstatus, bestimmt.
  • In Gruppe C untersuchten wir die Wirksamkeit von TG02 als Monotherapie beim ersten Rezidiv mit dem primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten (PFS-6).
  • Die Tumorexpression von CDK-9, c-MYC und MCL-1 wurde durch Immunhistochemie bestimmt. Tumorbezogene extrazelluläre Vesikel wurden gemäß den Richtlinien der Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles 2018 (MISEV2018) quantifiziert.

Verträglichkeit:

  • Die wichtigsten Toxizitäten von Zotiraciclib waren Neutropenie, gastrointestinale Störungen und Hepatotoxizität.
  • Die MTD betrug 150 mg zweimal wöchentlich in Gruppe A (wöchentlich) oder zweimal wöchentlich im Wechsel in Gruppe B.

Behandlungsergebnisse:

  • Das PFS-6 in Gruppe C betrug 6,7 %. Die Tumorexpression von c-MYC und MCL-1 war mäßig kreuzkorreliert.
  • Hohe Proteinkonzentrationen von MCL-1 waren mit einem schlechteren Überleben verbunden.
  • Der Gehalt an tumorbedingten extrazellulären Vesikeln im Blut korrelierte mit dem mittels MRT bestimmten Tumorvolumen und stieg von der Ausgangslage bis zum Wiederauftreten an.

Fazit:

Zotiraciclib weist eine überlappende Toxizität mit alkylierenden Wirkstoffen auf, die den Eckpfeiler der medizinischen Behandlung des Glioblastoms bilden. Die klinische Aktivität von Zotiraciclib als Einzelwirkstoff bei Rezidiven war laut den Studienautoren gering. Die Rolle von c-MYC und MCL-1 als therapeutische Ziele und der diagnostische Wert von extrazellulären Vesikeln im peripheren Blut bei Glioblastomen bedürfen weiterer Untersuchungen.

Presenter: Alexander Rheinhard Siebenhuener Clinic for Hematology und Onkology, Hirslanden Zürich AG, and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK), Zürich, Switzerland

Abstract 4071

Whole transcriptome analysis to reveal epithelial-mesenchymal transition after neoadjuvant therapy with or without additional anti-EGFR treatment: Subgroup analysis of esophageal squamous cell carcinomas of the SAKK 75/08 and the EORTC AIO POWER study.

Gezielte Beeinflussung der EMT könnte ein molekularer Weg sein, um das vollständige Ansprechen nach neoadjuvanter RCTX bei ESCC zu verbessern

Bei lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC) wurde laut den Studienautoren ein Trend zu höheren pathologischen Ansprechraten und einer längeren Zeit bis zum Therapieversagen beobachtet, wenn die Anti-EGFR-Behandlung mit einer Radio-Chemotherapie (RCTX) kombiniert wurde (Studie SAKK 75/08 und andere). Im Gegensatz dazu ist die Wirkung einer Anti-EGFR-Behandlung in Verbindung mit einer Chemotherapie (CTX) unklar, da bei fortgeschrittenen Patienten kein Überlebensvorteil festgestellt wurde (EORTC-AIO-POWER-Studie). Da eine perfekte Unterscheidung und Auswahl von Untergruppen mit dem größten Nutzen für eine Anti-EGFR-Behandlung (AB) fehlt, haben die Autoren den Vorhersagewert der gesamten transkriptomischen Genexpressionsanalyse (WTGE) an Biopsiegewebe untersucht.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • 50 prätherapeutische, in Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete Proben von ESCC-Patienten aus der SAKK 75/08-Studie wurden auf den Effekt von RCTX mit und ohne Anti-EGFR-AB untersucht.
  • Außerdem wurden 26 historische Kontrollen von primär resezierten ESCC-Patienten im gleichen Tumorstadium analysiert.
  • Für das fortgeschrittene Stadium analysierten die Autoren 28 zusätzliche prätherapeutische Biopsien und verglichen die Gruppen von CTX mit CTX plus AB.
  • Die HTG EdgeSeq-Methode wurde für NGS-basierte WTGE verwendet. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde anhand der histopathologischen Rückbildung des Tumors bei lokalisierter Erkrankung und des klinischen Verlaufs beurteilt.
  • Das Ansprechen auf die Behandlung bei fortgeschrittener Tumorerkrankung wurde anhand des klinischen Verlaufs der stabilen Erkrankung und des teilweisen Ansprechens im Vergleich zu Nichtansprechern bewertet.

Studienergebnisse

  • Erstens konnte die NGS-basierte WTGE keine signifikanten Unterschiede in den Expressionsmustern zwischen ansprechenden und nicht-ansprechenden ESCC-Patienten aufzeigen, unabhängig von den Behandlungsprotokollen und EGFR AB sowohl bei lokalisierter als auch bei fortgeschrittener Erkrankung.
  • Zweitens wurden jedoch beim Vergleich zwischen Biopsien vor der Behandlung und Resttumorgewebe nach der Behandlung 781 hochregulierte und 623 herunterregulierte Gene entdeckt, die mit Muskelprozessen und dem epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) bei der lokalisierten Erkrankung in Verbindung stehen.
  • EMT-Gene waren auch in Resttumoren nach neoadjuvanter RCTX im Vergleich zur primären Resektion in einer unabhängigen Kontrollkohorte angereichert.
  • Zusätzlich durchgeführte immunhistochemische Studien zeigten eine geringere Anzahl von ZEB-1-positiven ESCC in einer unabhängigen Sammlung von Tumoren, die mit neoadjuvanter RCTX behandelt wurden, im Vergleich zur primären Resektion.

Fazit:

Die gesamten transkriptomischen Genexpressionsanalysen der Autoren deuten darauf hin, dass EMT an der Reaktion auf neoadjuvante Protokolle einschließlich EGFR-gerichteter Therapien beteiligt ist. Die gezielte Beeinflussung der EMT könnte laut den Studienautoren ein molekularer Weg sein, um das vollständige Ansprechen nach neoadjuvanter RCTX bei ESCC zu verbessern.

Research Funding: Krebsliga Schaffhausen

Presenter: Reinhard Dummer University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland

Abstract 9550

Atezolizumab (A), cobimetinib (C), and vemurafenib (V) in patients (pts) with BRAFV600 mutation–positive melanoma with central nervous system (CNS) metastases (mets): Final results and exploratory biomarker analysis from the phase 2 TRICOTEL study.

Kombination A + C + V zeigte klinische intrakranielle Aktivität bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom mit ZNS-Metastasen

Die Ergebnisse der Primäranalyse der Phase-2-Studie TRICOTEL zeigten laut den Studienautoren eine intrakranielle Aktivität der Dreierkombination aus A + C + V bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom mit ZNS-Metastasen (1). Hier berichten die Autoren über endgültige Analyseergebnisse und explorative Biomarker-Analysen für Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom in der Triplett-Kombinationskohorte von TRICOTEL.

Studiendesign (NCT03625141, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Die teilnahmeberechtigten Patienten waren ≥18 Jahre alt und hatten ein Melanom, im MRT bestätigte ZNS-Metastasen von ≥5 mm in ≥1 Dimension und keine vorherige systemische Behandlung einer metastasierten Erkrankung.
  • Die Patienten erhielten A (840 mg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus) + C (60 mg einmal täglich für 21 Tage, 7 Tage Pause) + V (720 mg zweimal täglich), außer in Zyklus 1, in dem A nicht verabreicht wurde.
  • Tumorgewebe und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), die zu Studienbeginn (Zyklus 1, Tag 1) entnommen wurden, sowie ctDNA zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung (PD) wurden mittels Sequenzierung der nächsten Generation auf Mutationen untersucht.
  • Das Tumorgewebe wurde mit einer für MelArray programmierten Pipeline profiliert, und die ctDNA wurde auf der Grundlage des genetischen Profils des Gewebes gemessen.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt wurden 65 Patienten in die Triplett-Kombinationskohorte aufgenommen.
  • Bei der abschließenden Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 12,4 Monate.
  • Gemäß der Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC) betrug die intrakranielle ORR (bestätigt durch Bewertungen im Abstand von ≥4 Wochen) 38 % (95 % CI, 27-51) und das mediane intrakranielle PFS 5,1 Monate (95 % CI, 3,7-6,9) (Tabelle).
  • Das mediane OS betrug 13,4 Monate (95 % KI, 10,7-16,9).
  • Seit der primären Analyse wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
  • In den ctDNA-Ausgangsproben von 60 Patienten (5 Patienten wurden nicht berichtet) wurden Mutationen nachgewiesen, die eine hohe Prävalenz von NF1-, NRAS- und GNAI2-Mutationen aufwiesen;
  • im Vergleich zum Tumorgewebe wurden in der ctDNA zu Studienbeginn 11 zusätzliche BRAF-Mutationen nachgewiesen.
  • Bei der PD wurden in der ctDNA erworbene AKT1-Mutationen nachgewiesen.
  • Das mediane OS verkürzte sich bei Patienten mit >2 gegenüber ≤2 mutierten MAPK-Signalweg-Genen in der ctDNA bei Studienbeginn (9,1 vs. 14,5 Monate; Hazard Ratio, 2,0 [95% CI, 1,0-3,7]; p<0,05).
  • Im Tumorgewebe waren die Ausgangsmutationen in PIK3C2A und PLEKHG4 bei Non-Respondern angereichert, während RAD51B-Mutationen bei Respondern angereichert waren.

Fazit:

Die Kombination A + C + V zeigte laut den Studienautoren klinische intrakranielle Aktivität bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom mit ZNS-Metastasen. Explorative Biomarker-Analysen in dieser kleinen Kohorte belegen das Vorhandensein von ctDNA bei Patienten mit Melanom und ZNS-Metastasen und geben Aufschluss über Mutationen, die mit dem Ansprechen und der Resistenz auf die Dreierkombination verbunden sind. 1. Dummer R et al, Lancet Oncol 2023.

Presenter: Louisa Hempel Department of Medical Oncology and Hematology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland

Abstract 8641

Loss of heterozygosity (LOH) in KEAP1/STK11-mutated lung adenocarcinoma to characterize a new subgroup of hard-to-treat patients with unmet need in the real-world setting.

KEAP1/LOH-Mutationen. Eine neue Untergruppe von schwer zu behandelnden genetischen Veränderungen

Jüngste Forschungsergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass der Verlust der Heterozygotie (LOH) bei KEAP1/STK11-mutierten Lungenadenokarzinomen (LUAD) einen neuen immunologischen und biologisch aggressiven Subtyp darstellen könnte, der auf die derzeitigen Standardbehandlungsoptionen nicht anspricht. Derzeit gibt es nur wenige Daten über die klinischen Auswirkungen von LOH bei KEAP1/STK11-Ko-Veränderungen in der Praxis.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Es wurden Patienten mit LUAD und mit FoundationOne CDx nachgewiesenen Mutationen in einem der Gene KEAP1, STK11 und KRAS in die Studie aufgenommen.
  • Die klinischen Daten, einschließlich des Gesamtüberlebens (OS), der Dauer des Ansprechens auf die verschiedenen Behandlungslinien (DOR) und des progressionsfreien Überlebens (rwPFS) in der realen Welt entsprechend den Behandlungslinien, wurden bei den Patienten, die eine informierte allgemeine Zustimmung erteilt hatten, retrospektiv bewertet.
  • Multivariate Cox-Regressionsmodelle umfassten Patientenmerkmale, ausgewählte Zwei-Wege-Interaktionen, OS, LOH, PD-L1-Status und rwPFS für Patienten mit STK11-, KEAP1- und KRAS-Mutationen.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt wurden 104 Patienten eingeschlossen, davon 63 (60,6 %) Männer mit einem Durchschnittsalter von 64,4 Jahren [Spanne: 38-90]).
  • 23 (22,1%) Patienten mit STK11/KEAP1/KRAS-Mutationen, 15 (14,4%) Patienten mit KEAP1/LOH-Mutationen, 10 (10,4%) Patienten mit STK11/KRAS-Mutationen und sechs (5,8%) Patienten mit STK11/KEAP1.
  • In der Untergruppe mit KEAP1/LOH-Mutationen betrug das mediane OS (mOS) 14 Monate (ms), in der Untergruppe mit KEAP1/KRAS-Mutationen lag das mOS bei 13 ms.
  • Über alle Gruppen hinweg betrug das mOS 14 ms.
  • Im Vergleich zu Keynote 189 mit einem PFS von 8,8 ms war das rwPFS für die erste Behandlungslinie (rwPFS1) bei Patienten mit KEAP1/LOH-Status und KRAS/STK11-Mutationen mit 3,5 ms bzw. 3 ms kürzer.
  • Zusätzlich wurden DOR und rwPFS für weitere Behandlungslinien nach PD-L1- und TMB-Status sowie nach den Behandlungslinien, die die Patienten erhielten, analysiert.

Fazit:

Patienten mit STK11/KEAP1/KRAS-Mutationen oder mit LOH wiesen laut den Studienautoren ein mOS auf, das unter dem liegt, was derzeit aufgrund historischer Daten für metastasierte LUAD erwartet wird, mit einer schlechteren Prognose und einem kürzeren rwPFS1 für die Untergruppe von KEAP1/LOH, KEAP1/KRAS und KRAS/STK11. Überraschenderweise war der Prozentsatz der Patienten, die gleichzeitig Mutationen von Interesse trugen, in der analysierten Population viel höher als zuvor beschrieben, was die Bedeutung eines breiten NGS-Panels unterstreicht, das auch STK11- und KEAP1-Mutationen umfasst. Die auf realen Daten basierenden Erkenntnisse der Autoren deuten darauf hin, dass zusätzlich zu den bereits bekannten STK11/KEAP1/KRAS-Mutationen KEAP1/LOH-Mutationen eine neue Untergruppe von schwer zu behandelnden genetischen Veränderungen darstellen. Diese Patienten stellen eine Untergruppe dar, die mit primärer Therapieresistenz assoziiert ist, was einen neuen ungedeckten Bedarf an maßgeschneiderten therapeutischen Strategien aufzeigt. Darüber hinaus unterstreichen die Daten der Autoren den Nutzen einer vorgelagerten Panel-Sequenzierung, einschließlich STK11/KEAP1-Mutationen und LOH, zur Identifizierung von Patienten, bei denen ein entsprechender Bedarf besteht.

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