Abstract 11512 Phase II trial, multicenter, first line paclitaxel-avelumab treatment for inoperable angiosarcoma.

Avelumab plus Paclitaxel für Patienten mit inoperablem Angiosarkom wirksam

Angiosarkome sind sehr seltene Tumoren vaskulären oder lymphatischen Ursprungs, die sich laut den Studienautoren durch eine klinische Heterogenität in Bezug auf Erscheinungsbild und Verhalten auszeichnen. Bei vielen Patienten ist eine chirurgische Resektion aufgrund der Lokalisation und/oder des raschen Fortschreitens der Erkrankung nicht möglich, auch wenn die Erkrankung lokalisiert ist. Außerdem hat die konventionelle zytotoxische Chemotherapie bei Angiosarkomen nur eine begrenzte Wirkung gezeigt. Die Autoren führen eine prospektive Phase-II-Studie durch, um die Wirksamkeit und Toxizität von Paclitaxel plus Avelumab als Erstlinientherapie für inoperable Angiosarkome zu untersuchen.

Studiendesign (NCT03512834, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Es wurden Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Angiosarkom, die keine systemische Behandlung erhalten hatten, in die Studie aufgenommen.
• Paclitaxel (80 mg/m² ) wurde an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus intravenös infundiert, und Avelumab (10 mg/kg) wurde zweiwöchentlich intravenös verabreicht.
• Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung fortgesetzt, je nachdem, was zuerst eintrat.
• Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Sicherheitsprofil.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt wurden 32 Patienten (21 Männer, 11 Frauen) in die Studie aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 63,5 Jahren (Spanne 27 bis 82 Jahre).
• Die ORR lag bei 50,0 % (n = 16), darunter ein vollständiges Ansprechen.
• Das mediane OS und PFS betrugen 14,5 (95% CI, 9,4 bis 24,6) bzw. 6,0 (95% CI, 5,4 bis 9,5) Monate.
• Von den Patienten, die mindestens eine Behandlungsdosis erhielten (n = 33), wurden bei 90,9 % (n = 30) unerwünschte Ereignisse (UE) jeglichen Grades gemeldet, und bei 12,1 % (n = 4) traten schwere UE auf, darunter ein Todesfall.
• Die häufigsten hämatologischen/nicht-hämatologischen SARs waren Neutropenie (n = 13, 39,4 %) bzw. Schmerzen (n = 12, 36,4 %).
• Febrile Neutropenie, Neutropenie und Aspiration wurden bei jeweils zwei Patienten (6,1 %) gemeldet.

Fazit:

Avelumab plus Paclitaxel für Patienten mit inoperablem Angiosarkom war laut den Studienautoren wirksam und hat ein tolerierbares Sicherheitsprofil. Weitere Translationsstudien und Phase-III-Studien sind erforderlich, um Wirksamkeit und Sicherheit eindeutig zu bestimmen.

Abstract 11513 Cemiplimab in locally advanced and/or metastatic secondary angiosarcomas (CEMangio): A phase II clinical trial.

Cemiplimab mit vielversprechender Effektivität bei sekundären Angiosarkomen

Angiosarkome (AS) sind seltene und aggressive Gefäßsarkome, die laut den Studienautoren in primäre (de novo; pAS) und sekundäre AS (sAS) unterteilt werden können. Die Prognose von lokal fortgeschrittenen und metastasierten AS ist sehr schlecht und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. sAS weisen Ähnlichkeiten mit kutanen Plattenepithelkarzinomen auf, bei denen der Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) Cemiplimab beeindruckende Ergebnisse zeigte. Die stark von T-Zellen infiltrierte Mikroumgebung des Tumors und die häufigen Mutationen der DNA-Schadensreaktion bei sAS deuten auf eine Anfälligkeit für ICI hin. Aufgrund dieser Tumoreigenschaften und anekdotischer Berichte über das Ansprechen auf ICI bei UV-assoziierter sekundärer AS wurde eine klinische Studie mit Cemiplimab bei sAS konzipiert.

Studiendesign (NCT04873375, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In dieser prospektiven, einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der ICI Cemiplimab 350 mg iv 3-wöchentlich bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem sAS untersucht.
• Unter Verwendung eines zweistufigen Simons-Designs wurden insgesamt 18 Patienten eingeschlossen.
• Der primäre Endpunkt ist die beste Gesamtansprechrate (BORR) nach 24 Wochen Cemiplimab-Behandlung.
• Zu den sekundären Endpunkten gehören die mediane Zeit bis zum Ansprechen (mTTR), die Dauer des Ansprechens (mDOR), das progressionsfreie Überleben (mPFS) und das Gesamtüberleben (mOS) sowie translationale Biomarker für das Ansprechen.
• Die Tumormutationslast (TMB) und die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) werden mit Hilfe der Sequenzierung TruSight Oncology 500" (Illumina) untersucht (n = 16).
• Bei Proben mit hoher TMB (≥10 Mutationen / Megabase (Mb)) wird die Mutationssignatur analysiert.

Behandlungsergebnisse:

• Zum Stichtag waren alle 18 geplanten Patienten eingeschlossen (12 RT-sAS, 3 UV-sAS, 3 Stewart Treves sAS).
• Cemiplimab wurde bei 10 Patienten (55,6%) als Erstlinientherapie, bei 6 Patienten (33,3%) als Zweitlinie und bei 2 Patienten (11,1%) als Drittlinie eingesetzt.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,0 Monate.
• Die BORR lag nach 24 Wochen bei 27,8 %, wobei bei 4 Patienten (2 RT-sAS und 2 UV-sAS) ein partielles Ansprechen (PR) und bei einem RT-sAS ein komplettes Ansprechen (CR) erreicht wurde.
• Ein Patient mit einer PR nach 24 Wochen (UV-AS) entwickelte eine CR.
• Bei beiden Patienten ist die CR noch nicht abgeschlossen.
• Die mTTR betrug 2,6 Monate (Bereich 1,2-5,4) und die mDOR 6,2 Monate (Bereich 0,43-N/A).
• Das mPFS lag bei 4,1 Monaten (95% CI 1,2-6,4) und das mOS wurde nicht erreicht.
• Das Toxizitätsprofil war wie erwartet.
• Drei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von ICI-bedingter Toxizität ab (1 Patient mit Hepatitis Grad 3, 1 Patient mit Hepatitis Grad 4 und 1 Patient mit Dermatitis Grad 2).
• Ein hoher TMB-Wert wurde bei 3 Patienten mit UV-sAS beobachtet, die alle eine Einzelbasen-Substitutionssignatur 7a aufwiesen, die mit UV-Schäden verbunden ist.
• Die 2 Patienten mit der höchsten TMB (60 und 125 mut/Mb) zeigten nach 24 Wochen PR als BORR.
• Keiner der Patienten wies MSI auf. Die Ergebnisse der zusätzlichen Biomarker werden auf der ASCO-Tagung vorliegen.

Fazit:

Cemiplimab zeigt laut den Studienautoren eine vielversprechende Effektivität bei sekundären Angiosarkomen.

Abstract 11516 Reshaping the tumor microenvironment of cold soft-tissue sarcomas with anti-VEGFR targeted therapy: A Phase 2 Trial of Regorafenib combined with avelumab.

Kombination von Regorafenib und Avelumab zeigt eine deutliche Mobilisierung der Antitumor-Immunität

Die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gesteuerte Angiogenese ist ein entscheidender Faktor für die Schaffung einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung. Etwa 80 % der Weichteilsarkome (STS) zeichnen sich laut den Studienautoren durch eine "kalte" Mikroumgebung aus, in der keine tertiären lymphatischen Strukturen (TLS) vorhanden sind. Während die Wirksamkeit der Blockade des VEGF-Signalwegs und der PD-1/PD-L1-Achse bei verschiedenen Tumorarten nachgewiesen wurde, sind ihre Auswirkungen auf "kalte" STS noch unerforscht. Diese Studie zielt darauf ab, die synergistische Wirkung der Anti-Angiogenese- und PD-1-Blockade bei der Veränderung der Mikroumgebung von kalten STS zu untersuchen, wodurch die Immunantwort und die therapeutische Wirksamkeit verbessert werden könnten.

Studiendesign (NCT03475953, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In dieser einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie untersuchten die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Regorafenib (R) und Avelumab (A) bei fortgeschrittenen TLS-negativen STS-Patienten.
• Die Patienten erhielten drei Wochen lang täglich 160 mg R in einem vierwöchigen Zyklus sowie zweiwöchentlich 10 mg/kg A.

Baseline Verträglichkeit Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 49 TLS-negative STS-Patienten eingeschlossen, darunter Leiomyosarkome (45 %), synoviale Sarkome (18 %) und andere Subtypen.
• Das Durchschnittsalter lag bei 57,1 Jahren, und die Patienten hatten im Durchschnitt 2 vorangegangene Therapielinien hinter sich.
• Die Hochdurchsatzanalyse von aufeinanderfolgenden Plasmaproben zeigte eine Hochregulierung von immuninduzierenden Protein-Biomarkern wie CXCL10 und löslichem CD8-Antigen.
• Die Multiplex-Immunfluoreszenzanalyse von aufeinanderfolgenden Tumorproben zeigte eine signifikante Zunahme der CD8-T-Zell-Infiltration während der Behandlung.
• Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren palmar-plantare Erythrodysästhesie Grad 1 oder 2, Müdigkeit und Diarrhöe.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,1 Monate. Bei 32,6 % der Patienten schrumpfte der Tumor, und der klinische Nutzen lag bei 48,8 %.
• Das 6-monatige PFS lag bei 22,1 %, das mediane OS bei 15,1 Monaten.

Fazit:

Die Kombination von Regorafenib und Avelumab zeigt laut den Studienautoren eine deutliche Mobilisierung der Antitumor-Immunität bei Patienten mit TLS-negativem STS. Die beobachtete Wirksamkeit scheint derjenigen einer Immun-Checkpoint-Inhibition mit nur einem Wirkstoff bei "kaltem" STS überlegen zu sein und liegt über dem von der EORTC festgelegten Richtwert für das 6-Monats-PFS von 14 %. Dies deutet auf die potenzielle Wirksamkeit dieser Behandlungskombination bei der Behandlung fortgeschrittener kalter STS hin und stellt gemäss den Autoren einen bedeutenden Fortschritt in der Präzisionsimmuntherapie für diese Tumorgruppe dar.

Abstract 11517 A phase 2, single arm, European multi-center trial evaluating the efficacy of afatinib as first line or later line treatment in advanced chordoma.

PFS-Rate von 40,0% nach 12 Monaten in der Erstlinien-Kohorte und 38,5% nach 9 Monaten in der Zweitlinien-Kohorte

Die Überexpression von EGFR und Her2 bei Chordomen ist allgemein bekannt, und Chordom-Zelllinien und Mausmodelle haben sich als empfindlich gegenüber dem EGFR-Inhibitor Afatinib erwiesen. Diese einarmige europäische Multizenterstudie der Phase 2 sollte die Wirksamkeit von Afatinib als Erst- oder Zweitlinienbehandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) bei fortgeschrittenem Chordom untersuchen. Hier berichtendie Autorenüber Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit.

Studiendesign (NCT03083678, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In Frage kamen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, pathologisch nachgewiesenem, EGFR-exprimierendem Chordom, das für lokale Therapien nicht zugänglich war, mit nachweislich messbaren und progressiven Läsionen gemäß RECIST1.1.
• Die Patienten wurden mit Afatinib 40 mg/Tag in einem 4-Wochen-Zyklus behandelt, bis die Krankheit fortschreitet, unannehmbare Toxizität auftritt oder die Behandlung abgebrochen wird.
• Die radiologische Beurteilung des Tumoransprechens wurde alle 3 Zyklen durchgeführt.

Baseline:

• Es wurden 47 Patienten eingeschlossen. Vier kamen für die Wirksamkeitsanalyse nicht in Frage (1 Abbruch, 3 Abbruch aufgrund von Toxizität vor der ersten radiologischen Auswertung).
• 34 kamen in Kohorte 1, 13 in Kohorte 2. 31 (66,0 %) waren Männer, das Durchschnittsalter lag bei 53 (Spanne 28-85) Jahren.
• 16 (34,0 %) der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie erhalten (3 Chemotherapie, 13 TKI, 2 Immuntherapie, 2 andere).

Behandlungsergebnisse:

• Die PFS-Rate nach 12 Monaten betrug 40,0% in Kohorte 1 (12/30 Patienten) und 38,5% in Kohorte 2 (5/13 Patienten).
• Das mediane Gesamt-PFS betrug 8,6 Monate (95% CI 5,6-13,6); 9,1 Monate (95% CI 5,8-16,6) in Kohorte 1 und 7,1 Monate (95% CI 2,8-16,5) in Kohorte 2.
• Zwei Patienten waren zum Zeitpunkt der Analyse noch in Behandlung.
• Das beste objektive Ansprechen nach RECIST 1.1 war ein partielles Ansprechen bei 4 Patienten (9,3 %), eine stabile Erkrankung bei 33 Patienten (76,7 %), PD bei 5 Patienten (11,6 %) und bei 1 Patienten (2,3 %) war das Ansprechen aufgrund einer klinischen Progression unbekannt.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23,7 Monate (Interquartilsbereich 11,0-21,2).

Verträglichkeit:

• Bei 16/47 Patienten (30,4 %) traten unerwünschte Ereignisse (AEs) vom Grad ≥3 auf.
• Es wurden keine mit Afatinib zusammenhängenden SARs des Grades 5 gemeldet.
• Die häufigsten afatinibbedingten SARs des Grades 3-4 waren Hauttoxizität (10,6 % der Patienten), Durchfall (10,6 %), Mukositis (6,4 %) und Bluthochdruck (4,3 %).
• Eine Dosisreduktion war bei 20/47 (42,6%) Patienten erforderlich, und mindestens eine Dosisunterbrechung war bei 31/47 (66,0%) Patienten notwendig.

Fazit:

Mit einer PFS-Rate von 40,0% nach 12 Monaten in der Erstlinien-Kohorte und 38,5% nach 9 Monaten in der Zweitlinien-Kohorte hat diese Phase-2-Studie laut den Studienautoren den PFS-Endpunkt erreicht. QoLQ-Daten werden auf der Konferenz vorgestellt. Ein teilweises Ansprechen nach RECIST wurde bei 4/43 Patienten beobachtet. Toxizität und Dosisreduzierung waren relevant, aber bei den meisten Patienten beherrschbar.