Hematologic Malignancies—Plasma Cell Dyscrasia - Rapid Oral Abstract Session
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- Abstract 7509 Final results of a phase II study of lenalidomide-elotuzumab as maintenance therapy post-autologous stem cell transplant (AuSCT) in patients (Pts) with multiple myeloma (MM).
- Abstract 7510 Efficacy of venetoclax-dexamethasone (VenDex) v pomalidomide-dexamethasone (PomDex) in patients (Pts) with t(11;14)-positive relapsed/refractory multiple myeloma [t(11;14)+ RRMM]: Phase 3 CANOVA study biomarker subgroup analysis.
- Abstract 7511 OriCAR-017, a novel GPRC5D-targeting CAR-T, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Long term follow-up results of phase 1 study (POLARIS).
- Abstract 7512 Exploring the role of the combination of FDG PET plus whole body MRI for staging newly diagnosed and relapsed/refractory multiple myeloma: A prospective trial.
- Abstract 7513 Assessing the prognostic value of transcriptomic data in multiple myeloma through machine learning methodologies.
- Abstract 7514 Expression of alternatively spliced BCMA RNA with skipping of transmembrane domain.
- Abstract 7515 Class comparison of BCMA-directed therapies in relapsed multiple myeloma.
- Abstract 7516 Outcomes of patients who received CAR T cell therapy and developed IEC-HS treated with cytokine directed therapy.
- Abstract 7517 Longer-term follow-up of patients (pts) receiving prophylactic tocilizumab (toci) for the reduction of cytokine release syndrome (CRS) in the phase 1/2 MajesTEC-1 study of teclistamab in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).
Presenter: Sheeba K. Thomas, MD The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract 7509 Final results of a phase II study of lenalidomide-elotuzumab as maintenance therapy post-autologous stem cell transplant (AuSCT) in patients (Pts) with multiple myeloma (MM).
ELO-LEN ist eine gut verträgliche Erhaltungstherapie
Randomisierte kontrollierte Studien zur Erhaltungstherapie mit LENalidomid (LEN) nach AuSCT haben laut den Studienautoren einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit MM gezeigt. Sie berichten über die Endergebnisse einer Phase-2-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Behandlung mit Elotuzumab (ELO) zu LEN als Erhaltungstherapie nach AuSCT untersucht wurde.
Studiendesign (NCT02420860, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In 28-tägigen Zyklen erhielten die Patienten ELO 10mg/kg iv wöchentlich für die Zyklen 1-2.
- Zwischen dem 15.4.2015 und 27.1.2016 erhielten 27 Patienten ELO 10mg/kg q2 Wochen für die Zyklen 3-6 und 20mg/kg monatlich für die Zyklen 7+.
- Ab dem 28.1.2016 erhielten 74 Patienten ELO 20 mg/kg monatlich ab Zyklus 3+.
- LEN wurde in den Zyklen 1-3 mit 10 mg/Tag dosiert und ab Zyklus 4 nach Ermessen des Arztes auf 15 mg/Tag erhöht, wenn keine nicht-hämatologische (HEME) Toxizität > Grad 1, ANC < 1000/ml und Thrombozytenzahl < 100K/ml vorlag.
- Für die 1st 8 Wochen erhielten Patienten <75 Jahre 28 mg Dexamethason (DEX) 3-24 Stunden vor der Infusion und Patienten ≥75 Jahre erhielten 8 mg; die Patienten erhielten 4-10 mg iv DEX vor der Infusion für alle Zyklen.
- Die Zoster- und Thromboembolieprophylaxe wurde gemäß den Standardempfehlungen verordnet.
- Der primäre Endpunkt war das PFS, definiert als Zeit von der AuSCT bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat), oder zensiert am Datum des letzten Kontakts. Sekundäre Ziele waren das beste Ansprechen, das Gesamtüberleben (OS), das Auftreten von zweiten primären Malignomen (SPM) und das Profil der unerwünschten Ereignisse (AE). Die Rekrutierung wurde am 6/5/2019 abgeschlossen.
- Die teilnahmeberechtigten Patienten erhielten ≤2 Induktionstherapielinien (LOT) und waren 60-210 Tage nach der AuSCT.
Baseline:
- Die Patienten (n=100) wurden im Median für 40 Zyklen (2-109) behandelt.
- Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 74,3 Monaten sind 78 % der Patienten (n=79) noch am Leben.
Behandlungsergebnisse:
- Das mediane PFS betrug 75,4 Monate. Das mediane OS wurde nicht erreicht; die 5-Jahres-OS-Rate betrug 86,7 %.
- Bei Studienbeginn lag die Rate von ≥VGPR bei 77,3% und ≥CR bei 37,7%. Im Verlauf der Studie verbesserte sich dies auf 91,1% ≥VGPR und 69,3% ≥CR.
- Von den Patienten mit ≥VGPR, die auf minimale Resterkrankung getestet wurden (10-5 Sensitivität durch Durchflusszytometrie), waren 37/44 negativ.
- Hochrisiko-Zytogenetik (n=44; p<0,0001), International Staging System (ISS) Stadium III (n=10/95, p=0,049) und Revised-ISS Stadium III (n = 3/89; p= 0,026) sagten ein kürzeres medianes PFS voraus (39,2, 53,2 bzw. 32,2 Monate).
- Das mediane PFS beim nächsten LOT betrug 21,8 Monate.
Verträglichkeit:
- Grad 3-4 HEME AEs (n=102) waren: Neutropenie 35%, Thrombozytopenie 7% und Anämie 10%.
- Nicht-HEME-bedingte SARs des Grades 3-4 bei >3 Patienten waren: Infektionen der Atemwege 23 %, Hypophosphatämie 19 %, Durchfall 13 %, Müdigkeit 11 %, periphere Neuropathie 7 %, andere Infektionen 6 %, Myalgien 4 % und hohe ALT-Werte 4 %.
- Die Inzidenz von HEME, nicht-invasiven und soliden Tumor-SPMs betrug 8%, 8% und 7%. Die mediane Zeit bis zur Diagnose eines HEME-SPM betrug 45,5 Monate.
Fazit:
ELO-LEN ist laut den Studienautoren eine gut verträgliche Erhaltungstherapie, die bei 53 % der Patienten zu einer Verbesserung der Ansprechqualität führte. Das mediane PFS und das 5-Jahres-OS sind vergleichbar mit den Ergebnissen der Studien CALGB 100104 und IFM 2005-02 mit Lenalidomid allein. Die SPM-Inzidenz ist mit den in diesen Studien berichteten Raten vergleichbar.
Presenter: Nizar J. Bahlis, MD Arnie Charbonneau Cancer Institute, University of Calgary
Abstract 7510 Efficacy of venetoclax-dexamethasone (VenDex) v pomalidomide-dexamethasone (PomDex) in patients (Pts) with t(11;14)-positive relapsed/refractory multiple myeloma [t(11;14)+ RRMM]: Phase 3 CANOVA study biomarker subgroup analysis.
Klinische Nutzen in allen BCL2-Untergruppen (BCL2high oder BCL2low ) mit VenDex, nicht aber mit PomDex konsistent
Die primäre Analyse der randomisierten Phase-3-Studie CANOVA zeigte mehrere numerisch verbesserte Wirksamkeitsendpunkte mit VenDex im Vergleich zu PomDex, aber der primäre Endpunkt des mPFS durch IRC war laut den Studienautoren statistisch nicht signifikant. Hier berichten sie über korrelative Biomarker-Analysen aus CANOVA.
Studiendesign (NCT03539744, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- CANOVA ist eine randomisierte, globale, offene Phase-3-Studie von VenDex vs. PomDex bei Patienten mit t(11;14)+ RRMM und ≥2 vorherigen Therapielinien (LOTs).
- Der primäre Endpunkt war das mPFS nach IRC.
- Wichtige sekundäre Endpunkte waren ORR, ≥VGPR, mOS und MRD-Negativität (<10-5 ). In der post hoc mPFS-Sensitivitätsanalyse wurden Krankheitsprogression, Tod und Beginn der nächsten LOT als Ereignisse definiert.
- Die BCL2-Genexpression mittels RNAseq (3,7 log2 FPKM vordefinierter medianer Cutoff für BCL2high BCL2low ) und chr1q-Anomalien mittels Whole-Exome-Sequenzierung (normal, gain oder amp) wurden zentral aus CD138-angereicherten BM-Aspiraten vor der Behandlung bestimmt.
Baseline Verträglichkeit Behandlungsergebnisse:
- mPFS, post hoc mPFS und mOS in der VenDex-Gruppe waren je nach BCL2-Status ähnlich, mit numerisch höheren ORR-, ≥VGPR- und MRD-Negativitätsraten in der BCL2high -Untergruppe.
- Im Gegensatz dazu waren mPFS und mOS im PomDex-Arm in der BCL2low -Untergruppe numerisch länger, trotz gleicher ORR in beiden Untergruppen (Tabelle).
- Das Vorhandensein von 1q-Anomalien war gleichmäßig über die BCL2high BCL2low Untergruppen im VenDex-Arm (51% vs. 45%), aber nicht im PomDex-Arm (59% vs. 31%) verteilt.
- Normale 1q- und gain(1q)-Untergruppen hatten mit VenDex numerisch verbesserte mPFS, mOS, ORR, ≥VGPR und MRD-Negativität; Patienten mit amp(1q) hatten unabhängig von der Behandlung schlechte Ergebnisse, obwohl die Stichprobengröße klein war.
Fazit:
Patienten mit BCL2high oder gain(1q) hatten laut den Studienautoren eine numerisch bessere klinische Wirksamkeit mit VenDex gegenüber PomDex. Der klinische Nutzen war in allen BCL2-Untergruppen (BCL2high oder BCL2low ) mit VenDex, aber nicht mit PomDex konsistent. Patienten mit amp(1q) schnitten unabhängig vom Behandlungsarm schlecht ab.
Presenter: Shan Fu Zhejiang University Medical School Attached First Hospital
Abstract 7511 OriCAR-017, a novel GPRC5D-targeting CAR-T, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Long term follow-up results of phase 1 study (POLARIS).
OriCAR-017: Weiterhin tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen
OriCAR-017 ist ein neuartiger, auf GPRC5D abzielender CAR-T-Zelltyp. Zuvor hatten die Autoren frühe Studienergebnisse (Lancet Haematol 2023: 10: e107-16) nach der Behandlung mit OriCAR-017 vorgestellt. Die Ergebnisse des guten dauerhaften Ansprechens und des langfristigen Sicherheitsprofils sprechen dafür, dass OriCAR-017 mit hoher Wahrscheinlichkeit als vielversprechende Therapie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom entwickelt werden kann. Alle Patienten hatten eine mindestens 2-jährige Nachbeobachtungszeit gemäß Protokoll absolviert.
Studiendesign (NCT05016778, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Zehn im Median 64 Jahre alte (Spanne 41-71) vorbehandelte RRMM-Patienten mit im Median 5,5 vorherigen Therapielinien (Spanne 3-17) erhielten OriCAR-017.
- Sieben (70,0 %) Patienten hatten ein hohes zytogenetisches Risiko, 4 (40,0 %) Patienten hatten eine EMD, 3 (30,0 %) Patienten hatten ein ISS-Stadium (III), 2 (20,0 %) Patienten hatten zuvor eine Anti-CD38-Therapie erhalten, 2 (20,0 %) Patienten wurden mit einer Auto-HSCT behandelt und 5 (50,0 %) Patienten wurden mit BCMA CAR-T behandelt.
- Die Patienten erhielten eine Einzeldosis von intravenösem OriCAR-017 in einer Dosierung von 1×10⁶CAR-T/kg (DL1,n=3), 3×10⁶CAR-T/kg (DL2,n=4) oder 6×10⁶CAR-T/kg (DL3,n=3).
Behandlungsergebnisse:
- Zum Zeitpunkt des Cut-offs war bei allen 10 eingeschlossenen Patienten ein Ansprechen festgestellt worden, wobei der letzte Patient eine 24-monatige Nachbeobachtung absolvierte.
- Die ORR lag bei 100,0 %, die sCR bei 80,0 % und die VGPR bei 20,0 %.
- Alle Patienten erreichten an Tag 28 MRD-Negativität.
- Die mDOR lag bei 10,43 Monaten (95%CI, 5,00-17,00); das mPFS lag bei 11,37 Monaten (95%CI, 5,93-18,00), während die mOS nicht erreicht wurde (7 Patienten befinden sich noch in der Überlebensnachbeobachtung, 1 Patient starb an der Krankheit, 2 an COVID).
- Die mDOR lag bei 17,23 Monaten (95%CI, 7,33-NR) und das mPFS bei 19,10 Monaten (95%CI, 8,30-NR), wobei 67% der BCMA-CAR-T-Patienten zuvor hochdosiert waren.
- Keine PK-Unterschiede zwischen den Dosisstufen mit Cmax 7354,7 Kopien/μL und AUC0-28 68587 Kopien/Tag/μg.
- Bei hohen Dosen waren CAR-T-Zellen nach 9 Monaten und ein Responder nach 21 Monaten oberhalb der LLOQ nachweisbar.
- Die Patienten mit Tlast ≧9 Monaten hatten ein längeres PFS als diejenigen mit Tlast <9 Monaten.
- Es wurde keine Korrelation zwischen Antigenexpression und Wirksamkeit festgestellt.
- Alle Patienten wiesen zu Beginn der Behandlung eine positive GPRC5D-Expression in CD138+MMPC im Knochenmark auf, während 50 % der rezidivierten Patienten eine verringerte Expression aufwiesen, die durchflusszytometrisch gemessen wurde.
Verträglichkeit:
- Neun (90%) Patienten hatten Grad 1 CRS, und 1 (10%) Patient hatte Grad 2 CRS.
- Es wurde kein CRS ≥ G3 beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 Tage (Bereich 1-9) und die mediane Dauer 6 Tage (Bereich 3-9).
- Es wurden weder ICANS noch DLTs beobachtet. Es traten keine SAE und keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.
Fazit:
Die aktualisierten Ergebnisse zeigten, dass OriCAR-017 laut den Studienautoren weiterhin ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen bewirkte. MRD-Negativität wurde bei allen RRMM-Patienten erreicht, auch bei Patienten, die refraktär gegenüber Anti-CD38, PIs und IMIDs waren und bei denen eine BCMA-gerichtete Therapie versagte, und das bei einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse der langfristigen Wirksamkeits- und Sicherheitsbeobachtung belegen gemäss den Autoren, dass OriCAR-017 höchstwahrscheinlich als vielversprechende Therapie für RRMM entwickelt werden kann. Weitere klinische Entwicklungsbemühungen werden unternommen, um den klinischen Nutzen von OriCAR-017 zu bestätigen.
Presenter: Claudio Cerchione, MD, PhD Hematology Unit, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS
Abstract 7512 Exploring the role of the combination of FDG PET plus whole body MRI for staging newly diagnosed and relapsed/refractory multiple myeloma: A prospective trial.
Ergebnisse sprechen für mögliche ergänzende Rolle von WB-MRI- und FDG-PET/CT-Befunden bei MM sowohl bei der Diagnose als auch beim Rückfall
Die Integration von FDG-PET/TC und WB-MRT in die Diagnose des MM kann laut den Studienautoren zu einer höheren Genauigkeit bei der Erkennung von Knochenläsionen führen als die beiden allein. Dies könnte sich in besseren Ergebnissen niederschlagen, wenn die frühzeitige Erkennung von myelomdefinierenden Ereignissen zu einer früheren Induktions- oder Re-Induktionsbehandlung führt.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In ihrer Einrichtung führten die Autoren eine prospektive Studie mit 73 konsekutiven Patienten mit neu diagnostiziertem und rezidiviertem/refraktärem MM (mittleres Alter 63 Jahre - Spanne 85-35) gemäß IMWG durch, bei der die WB-MRI gemäß den MY-RADS-Kriterien in Kombination mit FDG-PET/CT durchgeführt wurde.
- 31/73 (42 %) hatten ein neu diagnostiziertes MM, 25/73 (34 %) befanden sich in der Nachsorge nach autologer Stammzelltransplantation und 17/73 (23 %) Patienten waren von rezidiviertem/refraktärem MM betroffen.
- In 2 Fällen wurde die WB-MRT abgebrochen und war nicht diagnostisch, so dass die Patienten aus der endgültigen Analyse ausgeschlossen wurden.
Behandlungsergebnisse:
- Bei diesen 71 Patienten: 52/71 (73 %) Fälle von Übereinstimmung von WB-MRI und 18F-PET-CT, 18/71 (25 %) Fälle von Nichtübereinstimmung.
- In dieser Gruppe war in 15/18 (83 %) Fällen das FDG-PET/CT negativ und das WB-MRT zeigte positive Befunde gemäß den MYRADS-Kriterien (5 mikronoduläre Muster, 9 diffuse Muster und 1 fokales Muster) (Abbildung 1 Neu diagnostiziertes MM - diffuses Muster im WB-MRT, PET-Negativität),
- in 3/18 (17 %) war das FDG-PET/CT positiv für fokale Läsionen und das WB-MRT war negativ.
- Die IMWG-Kriterien stimmten in 16/18 Fällen (89 %) mit den WB-MRI-Daten überein, in 2/18 Fällen (11 %) zeigte das PET-CT bei der Nachuntersuchung nach autologer Stammzelltransplantation eine rezidivierende fokale Läsion, während das WB-MRI negativ war.
- Die Genauigkeit der WB-MRI lag bei 69/71 (97 %), die der PET-CT bei 55/71 (77 %).
- Diese Ergebnisse stimmen mit den Literaturdaten über die Fähigkeit der WB-MRT überein, diffuse und mikronoduläre Muster der Knochenmarkinfiltration darzustellen.
Fazit:
Die vorläufigen Ergebnisse der Autoren sprechen für eine mögliche ergänzende Rolle von WB-MRI- und FDG-PET/CT-Befunden bei der Behandlung von Patienten mit MM sowohl bei der Diagnose als auch beim Rückfall. Bislang ist die WB-MRT aufgrund von Kosten- und Technikproblemen noch nicht weit verbreitet, aber die Daten sprechen dafür, dass sie in Zukunft eine führende Rolle in der MM-Diagnostik spielen könnte.
Presenter: Majid Jaberi-Douraki, Ph.D 1DATA Consortium, Computational Comparative Medicine, Department of Mathematics, Kansas State University–Olathe
Abstract 7513 Assessing the prognostic value of transcriptomic data in multiple myeloma through machine learning methodologies.
Erfolgreich computergestützte Methodik vorgestellt: Potenzial künftige klinische Studien bei MM zu optimieren
Die Identifizierung der Merkmale in den transkriptomischen Daten von MM-Patienten könnte laut den Studienautoren für die Aufklärung der langfristigen Krebsprognose von entscheidender Bedeutung sein. Vorhersagen und bioinformatische Erkenntnisse könnten für therapeutische Interventionen wertvoll sein.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Um eine präzise Sammlung von Biomarkern zu entdecken, wird eine groß angelegte Disproportionalitätsanalyse von MM-Patienten unter Verwendung der FDA Spontanmeldesystem-Datenbank durchgeführt.
- Diese Analyse zielt darauf ab, Pharmakovigilanz-Evidenz in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AEs) aufgrund von Medikamenten zu liefern.
- Zusätzlich werden pharmakogenomische Erkenntnisse aus OMIM und MM-Medikamententargets in die Analyse integriert, um 84 wesentliche Biomarker sorgfältig auszuwählen.
- Sieben verschiedene Algorithmen des maschinellen Lernens (ML), nämlich AdaBoost, K-Nearest Neighbors (KNN), Entscheidungsbaum (DT), Gaussian Naïve Bayes (GNB), Support Vector Machine (SVM), Random Forest (RF) und Multilayer Perceptron (MLP), wurden dann zur Bewertung der Klassifizierung von Krankheitsausgängen eingesetzt.
- Der Schwerpunkt lag dabei auf der Unterscheidung zwischen verstorbenen Patienten (aufgrund von MM) und überlebenden Patienten im Datensatz der MM Research Foundation (MMRF) auf der Grundlage des identifizierten wesentlichen Biomarkers.
Fazit:
In dieser Studie wurde laut den Studienautoren erfolgreich eine computergestützte Methodik vorgestellt, die das Potenzial hat, künftige klinische Studien bei MM zu optimieren. Der Ansatz umfasst die Identifizierung der am besten geeigneten Patientenpopulation für ein bestimmtes MM-Regime und trägt damit zu einer verbesserten Patientenversorgung bei. Er bietet auch Strategien zur Verringerung von Nebenwirkungen, zur Senkung der Sterblichkeitsrate und zur Gewährleistung einer optimalen Zuweisung von Ressourcen im Gesundheitswesen.
Presenter: Andrew Ip, MD, MS John Theurer Cancer Center
Abstract 7514 Expression of alternatively spliced BCMA RNA with skipping of transmembrane domain
BCMA∆Ex2-Konzentrationen in der cfRNA: Zellen mit dieser BCMA-Isoform möglicherweise aggressiver als Zellen ohne diese Isoform
Das TNFRSF17-Gen, das für das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) kodiert, ist ein kleines Gen, das hauptsächlich auf der Oberfläche von Plasmazellen und einigen DLBCL-Zellen exprimiert wird. Dieses Gen besteht aus drei Exons:
- Exon 1 ist für die extrazelluläre Domäne verantwortlich,
- Exon 2 für die Transmembrandomäne und
- Exon 3 für die TRAF-Bindungsdomäne.
Das BCMA wird derzeit von verschiedenen Arten von Immuntherapien als ein wichtiger therapeutischer Ansatz für die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) angegriffen. Dazu gehören CAR-T-Zellen, biospezifische Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC). Neue Daten deuten jedoch laut den Studienautoren darauf hin, dass das alternative Spleißen von Genen ein wichtiger Mechanismus für die Expression verschiedener Isoformen ist, die die antikörperbasierten Therapien beeinflussen können. Sie untersuchten das Potenzial des alternativen Spleißens in BCMA-Transkripten durch Sequenzierung von BCMA-RNA bei Patienten mit Lymphomen oder multiplem Myelom.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- RNA wurde aus 587 frischen Knochenmarksproben mit lymphoiden/plasmazellulären Neoplasmen oder aus FFPE-Proben mit Lymphomen extrahiert.
- Darüber hinaus wurde cfRNA aus 260 peripheren Blutplasmaproben von Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom extrahiert.
- Die RNA wurde mit einem Hybrid-Capture-Targeted-RNA-Panel sequenziert, wobei sich die Analyse auf das TNFRSF17 (BCMA)-Gentranskript konzentrierte.
- Die Quantifizierung der RNA-Transkripte erfolgte mithilfe des Salmon-Algorithmus.
Fazit:
BCMA-Exon-2-Skipping wird laut den Studienautoren bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit Multiplem Myelom und Lymphom nachgewiesen. Der Prozentsatz der geskippten Transkripte ist in den Zellen gering und in der cfRNA relativ hoch. Da durch das Skippen von Exon 2 die Transmembrandomäne deletiert wird, kann dieses BCMA-Protein im Zytoplasma verbleiben oder wird möglicherweise als zellfreies BCMA-Protein sezerniert. Der Nachweis relativ hoher BCMA∆Ex2-Konzentrationen in der cfRNA spiegelt wahrscheinlich einen höheren Zellumsatz wider und lässt die Möglichkeit zu, dass Zellen mit dieser BCMA-Isoform aggressiver sind als Zellen ohne diese Isoform. Weitere Studien sind laut den Studienautoren erforderlich, um die klinische Relevanz der Expression eines solchen abnormalen BCMA-Proteins bei der Behandlung mit den verschiedenen Formen der antikörperbasierten Therapie oder CAR-T zu untersuchen.
Presenter: Rees J Matthew, MD Division of Hematology, Mayo Clinic
Abstract 7515 Class comparison of BCMA-directed therapies in relapsed multiple myeloma.
Patienten mit BCMA-gerichteter CAR-T-Therapie mit besserem Überleben als Patienten mit ADC und TCE
BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) und T-Zell-Engager (TCEs) haben jeweils unterschiedliche Stärken und Schwächen. Obwohl diese Wirkstoffe beispiellose Ansprechraten und Überlebensraten gezeigt haben, gibt es laut den Studienautoren keine direkten Vergleiche. Sie haben die relative Wirksamkeit verschiedener BCMA-Therapien beim rezidivierten Myelom untersucht, wobei sie sich auf Hochrisiko-Untergruppen konzentrierten.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Retrospektive Studie von MM-Patienten, die zwischen April 2018 und Juni 2023 an der Mayo Clinic mit kommerziellen oder in der Erprobung befindlichen BCMA-Therapien behandelt wurden.
Baseline Verträglichkeit Behandlungsergebnisse:
- 385 Patienten (ADC=59, TCE=134, CAR T=192) mit einem medianen Follow-up von 20 Monaten.
- Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 6,1 Jahre.
- Die Tabelle zeigt Krankheits- und Behandlungsmerkmale.
- Bei den Empfängern von ADCs und TCEs betrug die mediane Behandlungsdauer 1,9 bzw. 3,5 Monate, ein Fortschreiten der Krankheit (64 % bzw. 79 %) und Unverträglichkeiten (22 % bzw. 10 %) waren die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung.
- Die Gesamtansprechraten lagen bei 27, 50 bzw. 86 % für ADCs, TCEs und CAR T.
- Im Vergleich zu ADCs war CAR T mit einem besseren PFS (bereinigte HRPFS =0,29, 95%CI=0,20-0,43) und OS (aHROS =0,28, 95%CI=0,18-0.44), wenn man für Alter, R-ISS, zytogenetische Anomalien mit doppeltem Trefferrisiko (HRCAs), extramedulläre Erkrankungen (EMD, mit Ausnahme von paraskelettalen Plasmozytomen), Dreifachklassen-Refraktärität und die Anzahl der in den vorangegangenen 1 Jahren erhaltenen Therapielinien (LOTs) adjustiert.
- Im Vergleich zu ADCs waren TCEs ebenfalls mit einem besseren PFS (aHRPFS =0,59, 95%CI=0,40-0,86) und OS (aHROS =0,60, 95%CI=0,39-0,93) verbunden.
- Bei den Patienten mit Plasmazellleukämie (PCL) oder EMD zum Zeitpunkt der BCMA-Therapie (n=123) war das mediane PFS unabhängig von der Therapieklasse mit 1,3, 1,7 bzw. 6,1 Monaten für ADCs, TCEs und CAR T schlecht.
- Auch bei Patienten, die zuvor mit einer BCMA-Therapie behandelt wurden (n=58), war das mediane PFS unabhängig von der Therapieklasse mit 1,9, 2,4 bzw. 3 Monaten für ADCs, TCEs und CAR T schlecht.
- Von 229 Rückfällen war die Art des Rückfalls in 192 Fällen (84 %) bekannt, wobei 101 (52 %) zum Zeitpunkt des Rückfalls eine EMD aufwiesen.
Fazit:
Auch wenn dies laut den Studienautoren von unzähligen anderen Faktoren abhängt, haben Patienten, die eine BCMA-gerichtete CAR-T-Therapie erhalten können, ein besseres Überleben als Patienten mit ADC und TCE. EMD-, PCL- und BCMA-exponierte Populationen sind gegenüber einer BCMA-gerichteten Immuntherapie unempfindlich, und EMD ist ein häufiges Mittel für einen Rückfall.
Presenter: Nelson Leung, MD Mayo Clinic Division of Nephrology and Hypertension
Abstract 7516 Outcomes of patients who received CAR T cell therapy and developed IEC-HS treated with cytokine directed therapy.
Übermäßige Immunsuppression kann zu infektiösen Komplikationen führen
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose mit Immuneffektorzellen (IEC-HS) ist laut den Studienautoren eine Komplikation der CAR-T-Zelltherapie (CART). Ziel dieser Studie ist es, die Ergebnisse von CART-Patienten zu untersuchen, die IEC-HS entwickeln.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Eingeschlossen wurden Patienten, die nach einer CART ein IEC-HS entwickelten, und Patienten, die zwischen Dezember 2020 und März 2022 ein IEC-HS ohne CART entwickelten.
Behandlungsergebnisse:
- Die 20 CART-Patienten waren älter als die 25 Nicht-CART-Patienten.
- Spitzenwerte für Ferritin, Fibrinogen, CRP, Serumkreatinin und Transaminasen waren in beiden Gruppen ähnlich.
- Die CART-Patienten hatten eine niedrigere Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen sowie ein niedrigeres Bilirubin als die Nicht-CART-Patienten.
- CART-Patienten wiesen eher deutlich erhöhte IL-6-Werte (> 315 mg/ml), höhere IL-18-Werte, höhere MCP-1-Werte und unterdrückte IL-1β- und GMCSF-Werte auf als Nicht-CART-Patienten (Tabelle).
- Die Behandlung des IEC-HS umfasste Tocilizumab (n = 19), Anakinra (n = 18), Siltuximab (n = 4) und Basiliximab (n = 4), Dexamethason (n = 18), Methylprednisolon (n = 6), Etoposid (n = 1) und Ruxolitinib (n = 1).
- Ein signifikantes Ansprechen, definiert durch eine 90%ige Verringerung oder Normalisierung des Zytokins, wurde mit IL-10 und IFN-ϒ bei 92,3% bzw. 84,6% der CART-Patienten beobachtet.
- Ein mittleres Ansprechen wurde bei TNF, IL-6, MCP-1 und MIP-1 bei 38,4 %, 30,8 % bzw. 61,6 % und 38,5 % der Patienten festgestellt.
- Kein Patient hatte eine signifikante Reaktion auf IL-2Rα oder IL-1β und nur 7,7 % hatten eine signifikante Reaktion auf IL-18.
- Von den 5 Patienten, die auf MIP-1 ansprachen, erhielten 4 Basiliximab +/- kontinuierliche venöse Hämofiltration mit hohem Durchfluss, und der einzige Patient, der auf IL-18 ansprach, erhielt beide Modalitäten.
- Die 100-Tage-Mortalität nach IEC-HS lag bei den CART-Patienten bei 40 % und war mit einem höheren Spitzenwert und einem niedrigeren besten Ferritinwert assoziiert, nicht jedoch mit der prozentualen Reduktion (Tabelle).
- Höhere TNF-Werte (90,3 pg/ml vs. 37,2 pg/ml, p = 0,05), deutlich erhöhte IL-6- (92 % vs. 50 %, p = 0,03) und IL-10-Werte (33 % vs. 0 %) sowie ein Ansprechen auf IL-6 (44,4 % vs. 0 %) waren mit dem Überleben am Tag 100 verbunden.
- IL-6-Responder hatten ein niedrigeres Spitzenferritin als IL-6-Non-Responder (14066 mcg/L vs. 45051 mcg/L, p = 0,08).
- Eine Enterococcus faecium-Bakteriämie entwickelte sich bei 75 % der Nicht-Überlebenden gegenüber 16,6 % der 100-Tage-Überlebenden (p = 0,009).
- Bei den Überlebenden verschwand die Enterokokken-Bakteriämie innerhalb weniger Tage, während die Nicht-Überlebenden eine langwierige Bakteriämie hatten.
Fazit:
IEC-HS ist laut den Studienautoren eine verheerende Komplikation der CART. Eine Anti-Zytokin-Therapie kann einige Zytokine und Ferritin reduzieren, aber eine übermäßige Immunsuppression kann zu infektiösen Komplikationen führen, insbesondere mit E. faecium. Zur Feinabstimmung der immunsuppressiven Therapie werden bessere Biomarker benötigt, um eine Über-Immunsuppression zu vermeiden.
Presenter: Niels W.C.J. van de Donk, MD, PhD Amsterdam University Medical Center, Vrije Universiteit Amsterdam
Abstract 7517 Longer-term follow-up of patients (pts) receiving prophylactic tocilizumab (toci) for the reduction of cytokine release syndrome (CRS) in the phase 1/2 MajesTEC-1 study of teclistamab in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).
Prophylaktisch Tocilizumab: Nützliche bei der Auswahl von Patienten für ambulante Verabreichung von Teclistamab
Neue Daten deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Toci vor bispezifischen Antikörpern die Inzidenz von CRS verringert, was laut den Studienautoren den Beginn einer ambulanten Therapie unterstützen könnte. Sie haben zuvor gezeigt, dass die Inzidenz von CRS mit Teclistamab, dem ersten zugelassenen BCMA×CD3 bispezifischen Antikörper mit gewichtsabhängiger Dosierung für die Behandlung von Patienten mit dreifach exponiertem RRMM, von 72 % in der Gesamtpopulation der MajesTEC-1-Studie auf 26 % in einer Kohorte reduziert wurde, die eine Einzeldosis von Toci vor der ersten Teclistamab-Step-up-Dosis erhielt. Hier stellen sie eine aktualisierte Analyse mit längerer Nachbeobachtung vor.
Studiendesign (NCT03145181 / NCT04557098, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Patienten mit dreifach exponiertem RRMM erhielten in einer prospektiven Untersuchungskohorte wöchentlich subkutan 1,5 mg/kg Teclistamab oder eine vergleichbare feste Dosis, gefolgt von zwei Step-up-Dosen.
- Toci 8 mg/kg wurde intravenös ≤4 Stunden vor der ersten Teclistamab-Step-up-Dosis verabreicht. Das CRS wurde nach Lee et al. (Blood 2014;124:188-95) eingestuft und gemäß dem Studienprotokoll behandelt.
Baseline:
- Die Analyse umfasste 24 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten (Spanne: 0,9-13,2).
- Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne 50-82); 100 % hatten einen ECOG-PS-Score ≤1;
- 96 % hatten das International Staging System Stadium I/II; 74 % hatten eine Standard-Risiko-Zytogenetik; 21 % hatten extramedulläre Plasmozytome; 33 % hatten ≥30 % Plasmazellen im Knochenmark (Biopsie oder Aspirat).
- Die Patienten hatten im Median 4 vorangegangene Therapielinien (Bereich 2-9); 58% waren dreifach refraktär.
Verträglichkeit:
- CRS trat bei 6 Patienten auf (25 %; 2 Grad 1, 4 Grad 2, kein Grad ≥3); 3 Patienten hatten jeweils 1 rezidivierendes CRS-Ereignis.
- Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 Tage (Bereich 1-3); die mediane Dauer betrug 2 Tage (Bereich 2-4).
- Das CRS wurde bei 5/6 der Patienten mit zusätzlichen Toci und bei 1/6 mit Steroiden behandelt; alle CRS-Ereignisse klangen ab und keines führte zum Absetzen von Teclistamab.
- Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs; jeder Grad/Grad 3/4) waren Infektionen (79%/25%), Neutropenie (63%/63%) und Anämie (58%/25%);
- 5 Patienten hatten eine neurotoxische AE (Schwindel Grad 1; Kopfschmerzen Grad 1; Schlaflosigkeit Grad 1; Kopfschmerzen Grad 2; Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Grad 2).
Behandlungsergebnisse:
- Die Gesamtansprechrate (n=22) betrug 73% (59% sehr gutes partielles Ansprechen oder besser).
- Der Zeitpunkt der Interleukin (IL)-6-Induktion in der prophylaktischen Toci-Kohorte entsprach dem der Phase-1-Population von MajesTEC-1, mit höheren IL-6-Spiegeln, wie sie in anderen Studien mit IL-6-Rezeptor-blockierenden Antikörpern beobachtet wurden.
Fazit:
Prophylaktische Toci verringerten laut den Studienautoren das Auftreten von CRS mit Teclistamab, und zwar um 65 % im Vergleich zur gesamten MajesTEC-1-Population (Grad 1, 8 % gegenüber 50 %; Grad 2, 17 % gegenüber 21 %). Bei längerer Nachbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Auswirkungen auf das Ansprechen auf Teclistamab beobachtet. Prophylaktische Toci könnten gemäss den Autoren eine nützliche Maßnahme sein, die bei der Auswahl von Patienten für die ambulante Verabreichung von Teclistamab in Zukunft in Betracht gezogen werden sollte. Dieser Ansatz wird in der multizentrischen, prospektiven OPTec-Studie der Phase 2 untersucht (NCT05972135).