Pediatric Oncology I Oral | Sunday, June 2, 8AM-11AM, S100bc - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Pediatric Oncology I - Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 10000 Efficacy and safety of entrectinib in children with extracranial solid or primary central nervous system (CNS) tumors harboring NTRK or ROS1 fusions.
Abstract 10001 Phase IB study of tovorafenib for children with relapsed/recurrent low-grade gliomas and other MAPK pathway activated tumors.
Abstract 10002 Efficacy and safety of erdafitinib in pediatric patients with advanced solid tumors and FGFR alterations in the phase 2 RAGNAR trial.
Abstract 10003 Impact of an objective scoring system on initiation of therapy in patients with International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) stage MS neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group.
Abstract 10004 A pilot study of post-consolidation chemoimmunotherapy for high-risk neuroblastoma (ANBL19P1): A report from the Children’s Oncology Group.
Abstract 10005 Preliminary experience of ex-vivo expanded allogeneic universal donor TGFβi NK cell infusions in combination with irinotecan, temozolomide, and dinutuximab in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: The Allo - STING trial.
Abstract 10006 Outcome of children and young adults with localized extremity rhabdomyosarcoma treated on Children's Oncology Group trials.
Abstract 10007 Radiation dose escalation and local control for intermediate-risk rhabdomyosarcoma on ARST1431: A report from the Children’s Oncology Group
Abstract 10008 RMS13: A phase II trial using risk adapted focal proton beam radiation and/or surgery with the addition of maintenance chemotherapy in intermediate risk rhabdomyosarcoma.

Presenter: Ami V. Desai, MD, MSCE University of Chicago Medical Center

Abstract 10000 Efficacy and safety of entrectinib in children with extracranial solid or primary central nervous system (CNS) tumors harboring NTRK or ROS1 fusions.

Weiterhin schnelles und dauerhaftes Ansprechen

Entrectinib hat laut den Studienautoren bereits in STARTRK-NG bei Kindern mit NTRK- oder ROS1-Fusions-positiven extrakraniellen soliden oder primären ZNS-Tumoren ein dauerhaftes Ansprechen gezeigt. Die Autoren stellen aktualisierte Daten aus STARTRK-NG, TAPISTRY (NCT04589845) und STARTRK-2 (NCT02568267) vor: Pädiatrische Patienten aus diesen Studien wurden zusammengefasst, um eine integrierte Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse an einer größeren Kohorte als zuvor zu ermöglichen.

Studiendesign (NCT02650401/NCT04589845/NCT02568267, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die in Frage kommenden Patienten waren TRK- oder ROS1-Inhibitoren-naiv und < 18 Jahre alt, hatten lokal fortgeschrittene oder metastasierte extrakranielle solide oder primäre ZNS-Tumoren mit einer NTRK- oder ROS1-Fusion und wiesen eine messbare oder auswertbare Erkrankung auf.
Nach der Aufnahme in die Studie erhielten die Patienten ≥1 tägliche Dosis von oralem Entrectinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung.
Das Ansprechen des Tumors wurde durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäß RECIST v1.1 oder RANO-Kriterien bestätigt.
Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie seit ≥6 Monaten beobachtet worden waren.

Behandlungsergebnisse:

Zum klinischen Stichtag waren von den 91 sicherheitsrelevanten Patienten (unabhängig von der Fusion) 44 Patienten in der NTRK-Kohorte und 20 Patienten in der ROS1-Kohorte hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar.
Die mediane Dauer der Überlebensnachbeobachtung betrug 24,2 Monate (NTRK: Spanne 1-66) und 27,6 Monate (ROS1: Spanne 1-73).
Die ORR betrug 68,2% (95% CI 52,4-81,4) in der NTRK-Kohorte und 65,0% (95% CI 40,8-84,6) in der ROS1-Kohorte.
Bei Patienten mit messbarer Grunderkrankung betrug die ORR 77,8% (NTRK: n = 28/36; 95% CI 60,9-89,9) und 62,5% (ROS1: n = 10/16; 95% CI 35,4-84,8).
Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in der Tabelle aufgeführt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Pyrexie (50,5%), Erbrechen (40,7%) und Anämie (40,7%).

Fazit:

Entrectinib führte laut den Studienautoren bei pädiatrischen Patienten mit extrakraniellen soliden oder primären ZNS-Tumoren, die eine NTRK- oder ROS1-Fusion aufweisen, weiterhin zu einem schnellen und dauerhaften Ansprechen. Das Sicherheitsprofil von Entrectinib stand im Einklang mit früheren Berichten.

Presenter: Karen D. Wright, MD, MS Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center

Abstract 10001 Phase IB study of tovorafenib for children with relapsed/recurrent low-grade gliomas and other MAPK pathway activated tumors.

Wöchentlich oral verabreichtes Tovorafenib gut verträglich mit vorläufiger Wirksamkeit

LGGs stellen eine therapeutische Herausforderung dar. Sie treten häufig in Bereichen des Gehirns und der Wirbelsäule auf, die sich nicht resezieren lassen und bei den derzeit verfügbaren Therapien eine hohe Morbidität aufweisen. Die meisten von ihnen weisen laut den Studienautoren Veränderungen im MAPK-Signalweg auf. Ziel ihrer Studie war es, die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) festzulegen und die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit des Typ-II-RAF-Inhibitors Tovorafenib bei solchen Tumoren zu bewerten.

Studiendesign (NCT03429803, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In Frage kamen Patienten im Alter von > 1 Jahr und < 25 Jahren mit röntgenologisch rezidivierenden/progredienten MAPK-Signalweg-veränderten Tumoren.
Die Autoren wendeten ein neuartiges 2S-Sub-TITE-Design an, um einen RP2D mit einer posterioren Toxizitätswahrscheinlichkeit zu bestimmen, die dem Zielwert von 20 % für Patienten mit einem BSA von ≤1,5 und > 1,5 m² am nächsten kommt, basiert auf vorläufigen Expositions-Wirksamkeits-Daten.
Die Toxizitäten wurden gemäß CTCAE Version 5 eingestuft.
Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR), teilweisem Ansprechen (PR) oder stabiler Erkrankung (SD) wurden als Responder bezeichnet.

Behandlungsergebnisse:

Die Autoren behandelten 35 in Frage kommende Patienten, darunter 20 KIAA1549:BRAF-, 9 BRAF V600E- und 1FGFR1-veränderte Tumore; 5 hatten neue RAF-Fusionen.
Histologisch handelte es sich um 27 Gliome vom Grad 1, 3 anaplastische pleomorphe Xanthoastrozytome, 3 pilomyxoide Astrozytome, 1 hochgradiges Gliom und 1 Weichteilsarkom.
Bei 30 auswertbaren Patienten gab es 6 DLTs des Grades 3 (2 Müdigkeit, 3 Hautausschlag, 1 Menorrhagie): 3 in jeder BSA-Untergruppe, alle bei 530 mg/m² /Dosis.
Unter Verwendung der AAP-Richtlinien für minimale pubertäre Spitzenwachstumsgeschwindigkeiten (GV) bei Männern (7 cm/Jahr) und Frauen (6 cm/Jahr) war eine verringerte GV (Median 0,09 cm/Jahr; Bereich 0,02-0,3) eine unerwartete, damit zusammenhängende AE, die bei allen 13 von 13 präpubertären Frauen < 14 oder Männern < 16 Jahren beobachtet wurde, die >6 Monate der Protokoll-1B-Therapie erhielten.
Drei der 13 Patienten mit vermindertem GV wurden mit 420 mg/m²
Drei der verbleibenden 10 Patienten mit vermindertem GV, die ursprünglich mit 530 mg/m² behandelt wurden, wurden aufgrund anderer Toxizitäten dosisreduziert, so dass 6 der 13 Patienten mit vermindertem GV mit dem RP2D behandelt wurden.
Bei den Patienten, für die Nachbeobachtungsdaten vorliegen, scheint sich der GV nach Absetzen des Medikaments zu erholen.
Das 2S-Sub-TITE-Modell empfahl 530 mg/m² für BSA ≤1,5m² und 420 mg/m² für BSA > 1,5m² .
Dosisänderungen waren bei 8/22 bzw. 1/13 Patienten erforderlich, die mit 530 bzw. 420 mg/m² behandelt wurden.
Siebenundzwanzig von 35 Patienten konnten von einem unabhängigen Einzelgutachter auf objektives Ansprechen untersucht werden.
Insgesamt hatten 25 Patienten SD, PR oder CR mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 11,3 Monaten (Spanne 0,03-35,4) zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs.

Fazit:

Wöchentlich oral verabreichtes Tovorafenib ist laut den Studienautoren gut verträglich und zeigt eine vorläufige Wirksamkeit. Bei präpubertären Patientinnen, die das Medikament erhielten, wurde ein vermindertes GV beobachtet, was weitere Untersuchungen zum Verständnis des Wirkmechanismus rechtfertigt. Auf der Grundlage der Anzahl der aufgrund der Toxizität erforderlichen Dosisanpassungen haben die Autoren als RP2D für die wöchentliche orale Verabreichung von Tovorafenib 420 mg/m² gewählt.

Presenter: Olaf Witt, Prof. Dr. med.

Abstract 10002 Efficacy and safety of erdafitinib in pediatric patients with advanced solid tumors and FGFR alterations in the phase 2 RAGNAR trial.

Erdafitinib mit begrenztem objektivem Ansprechen, aber vielversprechender Krankheitskontrolle

Erdafitinib ist ein oraler selektiver Pan-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitor, der laut den Studienautoren in den USA für erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit anfälligen FGFR3-Genveränderungen zugelassen ist, wie durch einen von der FDA zugelassenen diagnostischen Begleittest ermittelt, deren Erkrankung nach oder während einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten ist. Die primäre Analyse der RAGNAR-Studie (Broad Panel Cohort) zeigte eine tumorunabhängige Wirksamkeit bei Patienten mit soliden Tumoren, die vordefinierte FGFR-Mutationen oder -Fusionen aufweisen (Pant 2023). Hier berichten die Autoren über die abschließende Analyse der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der pädiatrischen Kohorte der RAGNAR-Studie.

Studiendesign (NCT04083976, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Pädiatrische Patienten ≥6 Jahre mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und einer FGFR-Mutation, -Fusion oder -Tandemduplikation erhielten oral Erdafitinib.
Die Anfangsdosen betrugen 8 mg, 5 mg und 3 mg täglich für die Altersgruppen > 15 Jahre, 12 bis < 15 Jahre bzw. 6 bis < 12 Jahre in 21-tägigen Zyklen mit möglicher individueller Hochdosierung auf der Grundlage von Serumphosphat und unerwünschten Ereignissen (AEs).

Baseline:

11 Patienten (mittleres Alter 13 Jahre; Bereich 6-16; 64% weiblich) erhielten Erdafitinib.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,7 Monate zum Zeitpunkt der Datenerhebung.
Zu den Histologien gehörten niedriggradige Gliome (LGG-6 Patienten), hochgradige Gliome (HGG-3 Patienten), Weichteilsarkome (1 Patient) und temporale Neurozytome (TNEURO-1 Patient).
7, 1 und 3 Patienten hatten FGFR1-, FGFR2- FGFR3-Veränderungen. 6, 4 bzw. 1 Patienten wiesen FGFR-Fusionen, -Mutationen bzw. Tandemduplikationen auf.
Die Patienten hatten im Median eine vorherige systemische Behandlung; 6 (55 %) hatten eine vorherige Strahlentherapie.

Behandlungsergebnisse:

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung hatte 1 von 3 Patienten (33 %) mit HGG und einer FGFR1-TACC1-Fusion ein partielles Ansprechen nach Einschätzung des Prüfarztes mit einer Ansprechdauer von 19,8 Monaten.
Bei den anderen Tumorarten wurde kein objektives Ansprechen nach Einschätzung des Prüfarztes beobachtet.
DCR und CBR betrugen 100% bei Patienten mit LGG und 67% bei Patienten mit HGG.

Verträglichkeit:

Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) gehörten Hyperphosphatämie (64 %), Durchfall (64 %), Schmerzen in den Extremitäten (45 %), erhöhte Alanin-Transaminase (36 %), Übelkeit (36 %) und Onycholyse (27 %).
Es trat keine zentrale seröse Retinopathie auf; damit zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) traten bei 4 (36%) Patienten auf, darunter 1 SAE mit Epiphysiolyse; es gab keine damit zusammenhängenden TEAEs, die zum Tod führten.

Fazit:

In dieser kleinen pädiatrischen Population, die in erster Linie refraktäre HGG und LGG mit FGFR-Veränderungen umfasste, zeigte Erdafitinib laut den Studienautoren ein begrenztes objektives Ansprechen, aber eine vielversprechende Krankheitskontrolle bei akzeptabler Sicherheit.

Presenter: Leonora R. Slatnick, MD, MSCS University of Utah

Abstract 10003 Impact of an objective scoring system on initiation of therapy in patients with International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) stage MS neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group.

Nachsorge in dieser Population kann im Laufe der Zeit sicher liberalisiert werden

Eine Untergruppe von Kindern mit einem Neuroblastom (NBL) im INRGSS-Stadium MS kann laut den Studienautoren ohne Behandlung beobachtet werden, während bei anderen Kindern die Symptome rasch fortschreiten und lebensbedrohlich sein können. ANBL1232 adaptierte ein zuvor entwickeltes halbquantitatives objektives Bewertungssystem (OSS), um den Symptomen und Laboranomalien einen numerischen Wert zuzuweisen. Ziel war es, die Überwachung, den Therapiebeginn und die Behandlungsdauer in dieser Kohorte zu standardisieren.

Studiendesign (NCT02176967, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit neu diagnostizierter MS im Stadium NBL kamen für diese prospektive Studie in Frage.
Bei der Aufnahme in die Studie wurde ein OSS-Score (OSSS) vergeben; die Gesamtzahl basierte auf einer Bewertung in 5 Systemen: gastrointestinaler (GI), respiratorischer, zirkulatorischer, renaler und hepatischer Bereich.
Innerhalb der 5 Systeme wurden die einzelnen klinischen und Laborparameter als nicht vorhanden = 0, leicht/mäßig = 1 [Grad 2 CTCAEv4.0 unerwünschtes Ereignis (AE)] oder schwer = 2 (Grad ≥3 AE) bewertet.
Die OSSS war die Summe der höchsten Punktzahl innerhalb jedes Organsystems (maximale Punktzahl: 2 pro System, 10 insgesamt).
Asymptomatische MS-Patienten mit einem OSSS < 2, die entweder < 3 Monate (mo) alt waren und keine Hepatomegalie aufwiesen oder 3-18 mo alt waren und günstige biologische Tumoren aufwiesen, kamen für eine Beobachtung ohne anfängliche Behandlung in Frage.
Die beobachteten Patienten wurden in den ersten 6 Monaten nach der Diagnose monatlich körperlich untersucht und labortechnisch beurteilt.
Die Tumorbildgebung wurde 1 Jahr lang alle 3 Monate durchgeführt, danach alle 6-12 Monate bis 36 Monate.
Ein OSSS ≥2 oder eine im Protokoll festgelegte Vergrößerung des Primärtumors war der Auslöser für die Einleitung der Therapie.

Behandlungsergebnisse:

Von Juli 2014 bis Februar 2021 wurden 89 in Frage kommende und auswertbare Patienten mit neu diagnostiziertem NBL im Stadium MS eingeschlossen.
Von diesen kamen 18 (20,2 %; 5 Männer und 13 Frauen) für eine Beobachtung in Frage.
Die beobachteten Patienten waren bei der Diagnose älter (medianes Alter: 2,87 vs. 1,81 Monate, p = 0,23) und hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit Primärtumore ohne bildgebende Risikofaktoren (62,5 % vs. 30,0 %, p = 0,0166) als diejenigen, die von vornherein einer Therapie zugeführt wurden.
Fast alle beobachteten Patienten (17/18) hatten abdominale/adrenale Primärtumore.
Das anfängliche OSSS war bei allen beobachteten Patienten 0.
Die mittlere gemeldete Beobachtungszeit betrug 36 Monate (Bereich: 1 bis 36 Monate);
13 Patienten beendeten in den ersten 6 Monaten alle erforderlichen monatlichen Untersuchungen.
Keiner der Patienten in der Beobachtungskohorte musste wegen eines Anstiegs des OSSS eine Therapie einleiten.
Bei einem Patienten mit OSSS = 1 im 3. Monat waren die gastrointestinalen Symptome im 5.

Fazit:

Ein OSSS von 0 bei der Diagnose kann laut den Studienautoren bei der Identifizierung einer günstigen Gruppe von Patienten mit NBL im Stadium MS helfen, die sicher beobachtet werden können. Keiner der Patienten in der Beobachtungskohorte entwickelte trotz häufiger körperlicher Untersuchungen und umfassender Labortests Anzeichen einer Organfunktionsstörung oder eines OSSS > 1, was für die Autoren darauf hindeutet, dass die Nachsorge in dieser Population im Laufe der Zeit sicher liberalisiert werden kann. Klinische und Laborkriterien, die bei der Diagnose eingeführt wurden, könnten zur Identifizierung von Patienten verwendet werden, die eine sofortige Behandlung benötigen.

Presenter: Ami V. Desai, MD, MSCE University of Chicago Medical Center

Abstract 10004 A pilot study of post-consolidation chemoimmunotherapy for high-risk neuroblastoma (ANBL19P1): A report from the Children’s Oncology Group.

Postkonsolidierungs-Chemoimmuntherapie bei Patienten nach Tandem-ASCT: Gut verträglich, erfüllt vordefinierte Machbarkeitskriterien

Die Immuntherapie auf der Basis von Anti-GD2-Antikörpern nach der Konsolidierung hat laut den Studienautoren das Überleben von neu diagnostizierten Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom (HRNBL) verbessert. Allerdings erleidet fast die Hälfte der neu diagnostizierten Patienten einen Rückfall. Auf der Grundlage der Wirksamkeit des Anti-GD2-Antikörpers Dinutuximab, der zusammen mit einer Chemotherapie (Chemoimmuntherapie) bei einem Rückfall verabreicht wird, stellten die Autoren die Hypothese auf, dass eine Chemoimmuntherapie nach der Konsolidierung die Ergebnisse der Erstbehandlung weiter verbessern könnte. ANBL19P1 untersuchte zunächst die Durchführbarkeit einer Chemoimmuntherapie nach einer Tandem-Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT).

Studiendesign (NCT04385277, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In Frage kamen Patienten <31 Jahre mit HRNBL, die 4-6 Zyklen Induktions-Chemotherapie +/- bis zu 4 Zyklen Post-Induktions-Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie erhielten, sich einer Tandem-ASCT unterzogen, keine Anzeichen einer progredienten Erkrankung (PD) aufwiesen und die Kriterien für die Organfunktion erfüllten.
Die Therapie, die alle 28 Tage verabreicht wurde, bestand aus Temozolomid und Irinotecan an den Tagen 1-5, Dinutuximab an den Tagen 2-5 und Sargramostim an den Tagen 6-12 während der Zyklen 1-5; Isotretinoin an den Tagen 8-21 während der Zyklen 1-6.
Die Therapie galt als durchführbar, wenn das 95 %-Konfidenzintervall (KI) für den Prozentsatz der Patienten, die 5 Zyklen Dinutuximab + Chemotherapie ohne PD innerhalb von 30 Wochen abschlossen, 75 % betrug und wenn die Regeln für die Zwischenüberwachung der Durchführbarkeit und übermäßigen Toxizität nicht ausgelöst wurden.
Das ereignisfreie (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ermittelt.

Behandlungsergebnisse:

Es wurden 40 in Frage kommende Patienten in die Studie aufgenommen und begannen mit der Protokolltherapie.
87,5 % (n=35) waren ≥18 Monate alt und 97,5 % (n=39) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eine Erkrankung im INRG-Stadium M. 87,5% (95% CI 73,9%, 94,5%) schlossen 5 Zyklen Dinutuximab + Chemotherapie ohne PD innerhalb von 30 Wochen ab und übertrafen damit die Durchführbarkeitsvorgabe von 75%.
Durchführbarkeits- und Überwachungsregeln wurden nicht ausgelöst.
Fünf Patienten wurden vor Zyklus 4 von der Protokolltherapie ausgeschlossen [ärztliche Entscheidung (n=2), Ablehnung der weiteren Therapie durch Patienten/Eltern (n=2) und PD (n=1)].
Es wurden keine inakzeptablen Toxizitäten oder Todesfälle unter der Protokolltherapie gemeldet.
Die wichtigsten Toxizitäten sind in der Tabelle zusammengefasst.
Ein-Jahres-EFS und OS betrugen 90,0±5,0% bzw. 97,5±2,7% (mediane Nachbeobachtungszeit für Patienten ohne Ereignis=1,2 Jahre).

Fazit:

Die Verabreichung einer Postkonsolidierungs-Chemoimmuntherapie bei Patienten, die sich einer Tandem-ASCT unterzogen haben, ist laut gut verträglich und erfüllt die vordefinierten Machbarkeitskriterien. Die Auswirkungen dieses Ansatzes auf die Überlebensergebnisse werden in einer künftigen COG-Studie untersucht.

Presenter: Mark A. Ranalli, MD Nationwide Children's Hosp

Abstract 10005 Preliminary experience of ex-vivo expanded allogeneic universal donor TGFβi NK cell infusions in combination with irinotecan, temozolomide, and dinutuximab in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: The Allo - STING trial.

UD allo-TGFβi NK-Zellen können Kindern mit RR NBL nach einer Behandlung mit CIT sicher und praktikabel verabreicht werden

Das Neuroblastom (NBL) ist laut den Studienautoren der häufigste extrakranielle solide Tumor bei Kindern, und die Ergebnisse für Kinder mit rezidiviertem/refraktärem (RR) NBL sind nach wie vor düster. Die Kombination von Chemoimmuntherapie (CIT) mit dem Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab gemäß dem COG-Protokoll ANBL1221 hat zwar das Ansprechen verbessert, ist aber immer noch nicht kurativ. Dinutuximab kann NK-Zellen für die Krebsbekämpfung rekrutieren, jedoch sind die NK-Zellen bei NBL-Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, erschöpft.

Die Autoren haben eine Methode entwickelt, um allogene NK-Zellen ex vivo zu expandieren, um die Effektorfunktion zu verbessern und die NK-Zellen resistent gegen TGFβ-induzierte Suppression (TGFβi) zu machen. Diese TGFβi-NK-Zellen werden aus einem universellen Spenderpool (UD) expandiert und ermöglichen mehrere Zyklen einer Hochdosistherapie "von der Stange". Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass der adoptive Transfer von UD-TGFβi NK-Zellen an Patienten mit RR NBL im Anschluss an CIT sicher ist und die Ergebnisse im Vergleich zu CIT allein verbessert.

Studiendesign (NCT04211675, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Diese Phase I/II-Studie bewertet die Sicherheit und Verträglichkeit von UD-TGFβi NK-Zellen in Kombination mit CIT und vergleicht die Wirksamkeit gegen Krebs mit CIT allein.
Teilnahmeberechtigt sind Patienten im Alter von < 30 Jahren, mit RR oder progredientem NBL und vorheriger Behandlung mit mindestens 4 Zyklen Induktionschemotherapie.
Das Behandlungsprotokoll besteht aus 21-tägigen Zyklen von CIT gemäß dem COG-Protokoll ANBL1221 mit UD-TGFβi NK-Zellen (1x10⁸ Zellen/kg), die an Tag 8 infundiert werden.
Es sind bis zu sechs Behandlungszyklen erlaubt. Die Gesamtansprechraten werden anhand der Revised International NBL Response Criteria definiert, mit 95% Konfidenzintervallen im Vergleich zu den Ergebnissen von ANBL1221.

Behandlungsergebnisse:

Vier Patienten (7 - 11 Jahre) wurden in die Studie aufgenommen.
Alle Patienten wiesen eine Hochrisiko-NBL auf: drei mit rezidivierender Erkrankung und einer mit refraktärer Erkrankung.
Alle hatten mindestens eine vorherige Salvage-Therapie erhalten.
Drei Patienten haben alle 6 Zyklen des Therapieprotokolls abgeschlossen, und ein Patient wird weiterhin behandelt.
Bislang wurden 20 NK-Zell-Infusionen verabreicht. Alle NK-Zell-Infusionen erfolgten innerhalb des im Protokoll festgelegten Zeitfensters.
Bei einem Patienten trat bei zwei NK-Zell-Infusionen Fieber der Stufe 1 auf. Es traten keine weiteren unerwünschten Ereignisse auf, die auf die NK-Zellen zurückzuführen sind.
Unerwünschte Ereignisse, die auf CIT zurückzuführen waren, ähnelten denen, die in COG ANBL 1221 beschrieben wurden.
Behandlungsverzögerungen aufgrund von Zytopenien durch CIT traten bei zwei Patienten auf.
Drei Patienten erreichten ein partielles Ansprechen. Ein vierter Patient erreichte eine lang anhaltende stabile Erkrankung (9 Monate), erlitt jedoch ein Skelettrezidiv.

Fazit:

UD allo-TGFβi NK-Zellen können laut den Studienautoren Kindern mit RR NBL nach einer Behandlung mit CIT sicher und praktikabel verabreicht werden, wobei in der vorläufigen Patientenkohorte frühe objektive Reaktionen beobachtet wurden. In laufenden Studien werden Marker für das Ansprechen, die Persistenz der NK-Zellen, die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik untersucht.

Presenter: Rajkumar Venkatramani, MD, MS, MBA Baylor College of Medicine

Abstract 10006 Outcome of children and young adults with localized extremity rhabdomyosarcoma treated on Children's Oncology Group trials.

Bei Patienten mit lokalisiertem RMS der Extremitäten, die mit ARST0531 behandelt wurden, war das Ergebnis suboptimal

Das Rhabdomyosarkom (RMS) der Extremitäten macht 15-20 % der Patienten mit lokalisiertem RMS aus. Über das Langzeitüberleben und die damit verbundenen prognostischen Faktoren von Patienten mit Extremitäten-RMS, die im Rahmen der aktuellen Studien der Children's Oncology Group (COG) behandelt wurden, wurde bisher laut den Studienautoren nicht berichtet.

Studiendesign (NCT00354835; NCT00003958; NCT00075582; NCT00002995, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit lokalisiertem RMS der Extremitäten, die an den COG-Studien D9602, D9803, ARST0331 und ARST0531 teilnahmen, wurden analysiert.

Behandlungsergebnisse:

Die Autoren haben 159 Patienten mit lokalisiertem Extremitäten-RMS identifiziert; 108 (68 %) waren bei der Diagnose < 10 Jahre alt, 84 (53 %) hatten einen Primärtumor von mehr als 5 cm, und 35 (22 %) und 98 (62 %) hatten eine Erkrankung der IRS-Gruppe II und III.
Die Histologie war bei 106 (67 %) alveolär, und 43 (27 %) hatten bei der Bildgebung oder Pathologie einen regionalen Lymphknotenbefall.
Siebzehn Patienten wurden im Rahmen der Studien D9602 (N = 10) und ARST0331 (N = 7) mit niedrigem Risiko (LR) behandelt, während 142 Patienten in den Studien D9803 (N = 85) und ARST0531 (N = 57) mit mittlerem Risiko (IR) behandelt wurden.
Achtzig Patienten (50 %) wurden primär chirurgisch exzidiert und 121 (76 %) erhielten eine Strahlentherapie.
Bei 60 Patienten (38 %) wurde ein DPE-Versuch durchgeführt, der bei 48 (80 %) zu einem R0-Rand (mikroskopisch negativ) führte.
Ein Rückfall/Progression trat bei 52 Patienten auf: metastatisch 26 (50%), lokal 22 (42%) und kombiniert 3 (6%). Das 5-Jahres-EFS und OS der gesamten Kohorte betrug 62,6% (95% CI: 54%-71,2%) und 78,7%% (95%CI: 71,4%-85,9%).
LR-Patienten, die in den Studien D9602 und ARST0331 behandelt wurden, hatten ein vergleichbares 5-Jahres-EFS (70 % vs. 71,4 %, p-0,90) bzw. OS (90 % vs. 85,7 %, p-0,54), während IR-Patienten in der Studie D9803 ein signifikant besseres 5-Jahres-EFS (68,9 % vs. 51 %, p-0,023) und OS (86,2 % vs. 64,4 %, p-0,007) hatten als in der Studie ARST0531.
Das 5-Jahres-EFS und OS von Patienten der IRS-Gruppe III mit DPE mit R0-Rändern war vergleichbar mit Patienten der IRS-Gruppe II (70,4 % vs. 66,6 %) bzw. (86,5 % vs. 84,6 %).
Bei der univariablen Analyse waren das Alter bei der Diagnose und das Geschlecht mit dem EFS assoziiert, während das Alter bei der Diagnose, das Geschlecht, die Tumorgröße, die IRS-Gruppe, das Stadium und der Fusionsstatus mit dem OS assoziiert waren (p < 0,05).
Keiner der analysierten Faktoren zeigte eine unabhängige statistische Assoziation mit dem EFS, während das weibliche Geschlecht der einzige Faktor war, der unabhängig mit dem OS assoziiert war [Hazard ratio (HR): 0,4, 95% CI 0,20-0,85)].

Fazit:

Bei Patienten mit lokalisiertem RMS der Extremitäten, die mit ARST0531 behandelt wurden, war das laut den Studienautoren Ergebnis suboptimal. Die Überlebensrate von Patienten der IRS-Gruppe III mit R0 DPE war mit der von Patienten der IRS-Gruppe II vergleichbar. Frauen mit lokalisiertem Extremitäten-RMS hatten ein besseres OS als Männer.

Presenter: Christopher Jackson, MD, MS Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 10007 Radiation dose escalation and local control for intermediate-risk rhabdomyosarcoma on ARST1431: A report from the Children’s Oncology Group

Bei einer ausgewählten Gruppe von nicht-parameningealen Patienten wurde die lokale Kontrolle verbessert

Ziel dieser Studie war es laut den Studienautoren, die Rate des lokalen Versagens (LF) bei Patienten mit einem Rhabdomyosarkom mit mittlerem Risiko (IR-RMS) zu bewerten, die im Rahmen der klinischen Studie ARST1431 der Children's Oncology Group (COG) behandelt wurden. Um die lokale Kontrolle zu verbessern, wurde die Strahlentherapie-Dosis (RT) für Patienten mit Tumoren von mehr als 5 cm bei der Diagnose und grober Restkrankheit zum Zeitpunkt der RT auf 59,4 Gy erhöht.

Studiendesign (NCT02567435, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die 297 Patienten, die in die ARST1431-Studie randomisiert wurden, wurden eingeschlossen.
LF wurde als Progression oder Rezidiv am Primärtumor definiert.

Behandlungsergebnisse:

Es zeigte sich ein Trend zu einer niedrigeren 3-Jahres-LF bei Patienten der Gruppe III mit fusionspositiver Erkrankung (11,1 %, 95 % Konfidenzintervall (KI) 4,5 %-21,1 %) im Vergleich zu Patienten mit fusionsnegativer Erkrankung (21.8%, 95% CI 15,8%-28,4%), p = 0,09.
Es gab keinen Unterschied in der 3-Jahres-LF-Rate bei Patienten, die sich einer Protonen-RT unterzogen (16,3%, 95% CI 9,6%-24,7%) im Vergleich zur Photonen-RT (16,2%, 95% CI 10,2%-23,6%;), p = 0,8.
Die 3-Jahres-LF-Rate für alle Patienten mit Tumoren > 5 cm bei der Diagnose (24,9 %, 95 % KI 18,6 %-31,7 %) war signifikant höher als die der Patienten mit Tumoren ≤ 5 cm bei der Diagnose (9,9 %, 95 % KI 5,2 %-16,4 %), p < 0,01.
Von den 81 Patienten mit Tumoren > 5 cm und Brutto-Restkrankheit nach der Induktionschemotherapie, die anschließend eine RT erhielten, erhielten 62 (76,5 %) den im Protokoll vorgesehenen Boost auf 59,4 Gy.
Die Patienten, die den Boost erhielten, hatten eine 3-Jahres-LF-Rate von 32,1 % (95 % CI 20,1 %-44 %), während die Patienten, die keinen RT-Boost erhielten, eine 3-Jahres-LF-Rate von 16,1 % (95 % CI 3,8 %-36,2 %) hatten, p = 0,3.
Bei Patienten mit einer nicht parameningealen Erkrankung der Gruppe III wiesen diejenigen, die sich einer verzögerten primären Exzision (DPE) unterzogen, eine signifikant niedrigere LF-Rate auf als diejenigen, die sich keiner DPE unterzogen (3-Jahres-Rate von 5,6% (95% CI 1,4%-14,0%) vs. 22,0% (95% CI 14,5-30,7%), p < 0,01).

Fazit:

Bei ARST1431 waren größere Tumore (> 5 cm bei der Diagnose) mit einem erhöhten Risiko für LF verbunden. Eine Dosiseskalation auf 59,4 Gy verbesserte laut den Studienautoren die lokale Kontrolle bei Patienten mit Tumoren von mehr als 5 cm zum Zeitpunkt der Diagnose nicht, wenn zum Zeitpunkt der RT eine grobe Resterkrankung vorlag. Bei einer ausgewählten Gruppe von nicht-parameningealen Patienten der Gruppe III, die sich einer DPE mit anschließender RT unterzogen, wurde die lokale Kontrolle verbessert.

Presenter: Jessica Gartrell, MD St. Jude Children's Research Hospital

Abstract 10008 RMS13: A phase II trial using risk adapted focal proton beam radiation and/or surgery with the addition of maintenance chemotherapy in intermediate risk rhabdomyosarcoma.

Lokale Kontrolle mit risikoangepasster dosiseskalierter RT bei IR-Patienten ausgezeichnet

Europäische Studien haben laut den Studienautoren eine Verbesserung der Ergebnisse bei SIOP-Hochrisiko/COG-Rhabdomyosarkomen (RMS) mit mittlerem Risiko (IR) gezeigt, wenn eine sechsmonatige Erhaltungstherapie (MTC) zur Chemotherapie mit Ifosfamid, Vincristin (VCR), Dactinomycin (DAC) +/-Doxorubicin hinzugefügt wurde. Die Wirksamkeit von MTC in Kombination mit VCR, DAC und Cyclophosphamid (CYC), der nordamerikanischen Standardchemotherapie, ist nach wie vor unklar.

Studiendesign (NCT01871766, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

RMS13 ist eine multizentrische Phase-II-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer risikoadaptierten Protonenstrahlentherapie (RT) und der Zusatz von MTC bei Patienten mit IR-RMS (embryonales Stadium 1, Gruppe III ohne Orbit und Stadium 3 Gruppe I, II kamen für MTC nicht in Frage) untersucht wurde.
Die Patienten erhielten 12 Zyklen VCR (1,5mg/m² wöchentlich), DAC (0,045mg/kg q3wöchentlich) und CYC (1200mg/m² q3wöchentlich) (VAC) gefolgt von MTC mit 4 Zyklen oralem CYC (50mg/m² täglich), Bevacizumab (15mg/kg) q3wöchentlich und Sorafenib (90mg/m² bid) (CBvSor).
Die RT wurde auf der Grundlage des lokalen Tumorstatus zum Zeitpunkt der RT verordnet (Tabelle 1).
Das krankheitsfreie Fünf-Jahres-Überleben (DFS) wurde nach der Kaplan-Meier-Methode ermittelt, und die kumulative Inzidenz (CI) des lokalen Versagens an der Primärstelle (LF) wurde beschrieben.

Behandlungsergebnisse:

46 Patienten wurden in die Studie aufgenommen (Tabelle 1).
Ein Patient lehnte eine weitere Therapie ab und wurde aus der Analyse ausgeschlossen.
Das 5-Jahres-DFS für die gesamte Kohorte betrug 67,5 % bei einem medianen Follow-up von 54 Monaten.
Die Studie wurde abgebrochen, da < 75 % der eingeschlossenen Patienten alle verschriebenen CBvS oder MTC erhielten.
Von den 35 Patienten, die für eine MTC in Frage kamen, begannen 24 mit der MTC und 18 schlossen die vom Protokoll vorgesehene MTC ab.
Drei Patienten erhielten Vinorelbin/CYC-MTC, nachdem die Rekrutierung gestoppt wurde.
Zu den Gründen für den Abbruch der CBvSor-MTC gehörten: vorherige Progression (6), Toxizität (5), Ablehnung (3).
Das 5-Jahres-DFS für die 24 Patienten, die mit Zyklus 3 begonnen hatten, betrug 70,3 %.
Bei Beschränkung auf Patienten, die in der RMS2005-Studie als Hochrisikopatienten eingestuft wurden, lag das 5-Jahres-DFS bei 81,4 %.
Bei keinem Patienten kam es nach einer Operation mit negativem Rand zu LF.
Das KI der LF betrug: 0 % nach 36-GyRBE-RT bei mikroskopischer Resterkrankung, 8 % bei Patienten mit nicht resezierten Tumoren < 5 cm, die eine RT mit Standarddosis (50,4-GyRBE) erhielten, und 10 % bei Patienten mit nicht resezierten Tumoren > = 5 cm, die eine dosisgesteigerte RT (59,4-GyRBE) erhielten.
Bei 5/6 Patienten mit alveolärer N1-Erkrankung trat ein Rezidiv auf.

Fazit:

Die lokale Kontrolle mit risikoangepasster dosiseskalierter RT war laut den Studienautoren bei IR-Patienten ausgezeichnet. Diejenigen mit Knotenbefall schnitten schlecht ab. Während 4 Zyklen MTC mit CBvSor nicht durchführbar waren, zeigte sich bei denjenigen, die mindestens 3 Zyklen erhielten, ein verbessertes DFS-Ergebnis, das sich mit den positiven Ergebnissen aus anderen Studien mit MTC deckt.