Abstract 10018 Association of elevated ctDNA burden following one cycle of chemotherapy with inferior outcomes for patients with metastatic Ewing sarcoma: A report from the Children’s Oncology Group (COG).

Ergebnisse werden neue Studien zur risikoangepassten Therapie ermöglichen

Alle Patienten mit Ewing-Sarkom (EWS) erhalten derzeit die gleiche intensive Chemotherapie, und es werden laut den Studienautoren neue risikoangepasste Therapieansätze benötigt. Sie haben bereits gezeigt, dass eine erhöhte ctDNA-Belastung in der Ausgangssituation bei Patienten mit EWS prognostisch ist. Hier untersuchen sie den prognostischen Einfluss der ctDNA-Belastung bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem EWS, die mit der COG AEWS1221 behandelt werden.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• AEWS1221 war eine randomisierte Phase-3-Studie zur Bewertung von Ganitumab plus intervallkomprimierter Chemotherapie (Vincristin/Doxorubicin/Cyclophosphamid im Wechsel mit Ifosfamid/Etoposid alle 2 Wochen) bei Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem EWS.
• die Autoren werteten 680 serielle Blutproben und Daten von 273 Patienten aus, die in die AEWS1221 aufgenommen wurden.
• Für die Quantifizierung der ctDNA verwendeten sie einen kundenspezifischen NGS-Hybrid-Capture-Assay, der EWSR1- und FUS-Fusionen nachweist.

Fazit:

Eine ctDNA-Belastung von ≥0,5 % nach einem Zyklus Chemotherapie identifiziert laut den Studienautoren Patienten mit hoher Rückfallwahrscheinlichkeit, wenn auch in einer kleinen Kohorte mit verfügbaren Daten zu diesem Zeitpunkt. Umgekehrt war die ctDNA-Belastung bei einem Cutpoint von ≥0,5 % nach zwei Zyklen Chemotherapie nicht prognostisch, was darauf hindeutet, dass entweder empfindlichere Assays erforderlich sind oder der prognostische Wert der ctDNA-Belastung nach einer zusätzlichen Therapie abnimmt. Diese Ergebnisse werden neue Studien zur risikoangepassten Therapie ermöglichen, die sich auf die Ausgangslage und die frühe ctDNA-Belastung konzentrieren.

Abstract 10019 A multi-assay liquid biopsy approach to improve detection of bone and soft tissue sarcomas.

Multi-Assay-Flüssigbiopsie ist vielversprechend

Knochen- und Weichteilsarkome gehören laut den Studienautoren zu den häufigsten extrakraniellen soliden Tumoren im Kindesalter, doch die Fortschritte bei Flüssigbiopsien bleiben hinter dem zurück, was bei erwachsenen Krebserkrankungen erreicht wurde. Solide Tumoren, die keine wiederkehrenden genetischen Mutationen oder Translokationen aufweisen, wie Knochen- und Weichteilsarkome, sind mit etablierten Assays, wie z. B. ddPCR, im Blutkreislauf schwieriger zu erkennen. Die Autoren haben eine Pipeline zur Analyse zellfreier DNA (cfDNA) mit Hilfe von zwei molekularen Profilierungstechniken entwickelt, von denen sie annahmen, dass sie den Nachweis zirkulierender Tumor-DNA bei der Diagnose von Patienten mit Knochen- und Weichteilsarkomen verbessern würden.

Fazit:

Eine Multi-Assay-Flüssigbiopsie ist vielversprechend, um die Krankheitserkennung und -überwachung bei Patienten mit soliden Tumoren zu verbessern, die keine rezidivierenden Treibermutationen aufweisen. Die Autoren planen die Integration weiterer molekularer Profilierungstechnologien, um die Sensitivität und Spezifität unserer cfDNA-Assays zu verbessern, und wollen unsere Pipeline für weitere Krebsarten anpassen.

Abstract 10022 Safety and efficacy of selpercatinib in pediatric patients with RET-altered solid tumors: Updated results from LIBRETTO-121.

Ergebnisse, einschließlich robusterer Wirksamkeits- und PK-Daten, sprechen weiterhin für den Einsatz von Selpercatinib

Selpercatinib ist laut den Studienautoren ein hochselektiver und wirksamer oraler RET-Inhibitor mit ZNS-Penetranz, der für die Behandlung von RET-bedingtem Schilddrüsenkrebs bei erwachsenen und jugendlichen sowie von Lungen- und anderen soliden Tumoren bei erwachsenen pts zugelassen ist. Hier stellen die Autoren aktuelle Ergebnisse von LIBRETTO-121 vor, der ersten Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit eines selektiven RET-Inhibitors bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit RET-veränderten soliden Tumoren.

Studiendesign (NCT03899792, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• LIBRETTO-121 ist eine multizentrische Phase-1/2-Studie bei Patienten im Alter von 0,5-21 Jahren mit fortgeschrittenen, RET-veränderten soliden
• Die Rekrutierung begann im Juni 2019 und ist noch nicht abgeschlossen.
• Um die empfohlene Phase-2-Dosis für Selpercatinib zu bestätigen, wurde mit einer Dosierung von 92 mg/m² BID begonnen, was einer Exposition entspricht, die 160 mg BID bei Erwachsenen entspricht.

Baseline:

• Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs wurden 27 Patienten im Alter von 2-20 Jahren mit Selpercatinib behandelt.
• Zu den Tumorarten gehörten RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC, n = 14), RET-fusionspositives papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC, n = 10) oder andere (n = 3).
• Die häufigsten RET-Veränderungen waren eine M918T-Mutation (71,4% [10/14] der MTC-Patienten) oder eine NCOA4-RET-Fusion (50% [5/10] der PTC-Patienten).
• Pädiatrische und jugendliche Patienten, die mit 92 mg/m² (bis zu 160 mg BID) behandelt wurden, hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die mit 160 mg BID im Steady-State am Tag 8 des Zyklus 1 behandelt wurden.

Verträglichkeit:

• Die Dauer der Selpercatinib-Behandlung reichte von 0,4 bis 40,8 Monaten, und 22 Patienten blieben in Behandlung.
• Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von DLTs oder TEAEs; bei 2 Patienten (7,4%) wurde die Dosis aufgrund von TEAEs (erhöhte ALT und verringerte Neutrophilenzahl) reduziert.
• Die am häufigsten beobachteten TEAEs (≥25% der Patienten) waren Diarrhö, Kopfschmerzen, Coronavirus-Infektion, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte ALT, erhöhte AST und Pyrexie.
• Zu den häufigsten TEAEs ≥ G3 gehörten Verstopfung, verminderte Neutrophilenzahl, Erbrechen und Gewichtszunahme, die jeweils bei 2 Patienten (7,4%) auftraten.
• Bei einem Patienten (Alter 15 Jahre) trat eine TEAE ≥ G3 mit Epiphysiolyse auf, ein Risiko für Selpercatinib in dieser Population, das auf präklinischen Daten beruht.

Behandlungsergebnisse:

• Bei Patienten mit nach RECIST messbarer Erkrankung bei Studienbeginn betrug die ORR 83,3% (10/12), während 1 Patient eine stabile Erkrankung (SD) und 1 Patient eine progrediente Erkrankung (PD) hatte.
• Bei PTC-Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn lag die ORR bei 100% (5/5), bei MTC-Patienten bei 83,3% (5/6), während 1 MTC-Patient eine SD hatte.
• Kein PTC- oder MTC-Patient hatte PD.
• Das Ansprechen war dauerhaft, mit einer DOR-Rate von 100% nach 24 Monaten (95% CI: NE, NE).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten wurde das mPFS bei allen Patienten noch nicht erreicht, und die PFS-Rate nach 24 Monaten betrug 92,4 % (95 % KI: 73,0 % - 98,1 %).

Fazit:

Das Sicherheitsprofil von Selpercatinib stimmt mit früheren Berichten aus Studien mit Erwachsenen überein. Diese Ergebnisse, einschließlich robusterer Wirksamkeits- und PK-Daten, sprechen laut den Studienautoren weiterhin für den Einsatz von Selpercatinib bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit RET-veränderten soliden Tumoren.

Abstract 10023 Interpretable artificial intelligence-based analysis for morphologic classification of neuroblastic tumors.

Deep-Learning-Pipeline für die automatische Charakterisierung von digitalisierten H&E-gefärbten NT-Pathologiedias entwickelt

Die schnelle und genaue Identifizierung morphologischer Merkmale von neuroblastischen Tumoren (NTs) ist für die Risikostratifizierung und therapeutische Entscheidungsfindung laut den Studienautoren von entscheidender Bedeutung. Der prognostische Wert von Merkmalen wie der Neuroblastendifferenzierung, dem Mitose-Karyorrhexis-Index (MKI) und dem Vorhandensein von Schwannian-Stroma ist gut belegt. Deep Learning ermöglicht eine objektive histopathologische Analyse und rationalisiert die Arbeitsabläufe für Pathologen, insbesondere bei seltenen Krebsarten. Bei seltenen Krebsarten minimiert die Methode der Autoren Verzerrungen und optimiert begrenzte Daten mit Hilfe von Transfer und selbstüberwachtem Lernen (SSL) für die Merkmalsextraktion mit verbesserter Erklärbarkeit. Hier haben sie ein auf künstlicher Intelligenz basierendes Modell zur morphologischen Klassifizierung von NT-Tumoren und MYCN-Amplifikation eingesetzt.

Fazit:

Die Autoren haben eine Deep-Learning-Pipeline für die automatische Charakterisierung von digitalisierten H&E-gefärbten NT-Pathologiedias entwickelt. Ihr Ansatz kann auch bei der Identifizierung von molekularen Merkmalen wie MYCN-Amplifikation helfen. Die Überprüfung der Heatmaps zeigte einschlägiges biologisches Gewebe, was die Zuverlässigkeit des Modells erhöhte.