Melanoma/Skin Cancers - Rapid Oral Abstract Session
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- Abstract 9509 Phase II multi-center study of adjuvant nivolumab in combination with ipilimumab in patients with high-risk uveal melanoma (HCRN MEL17-309).
- Abstract 9510 A phase 2 safety and efficacy study of neoadjuvant/adjuvant darovasertib for localized ocular melanoma.
- Abstract 9511 Safety, efficacy, and biomarker results from an open-label, multicenter, phase 1 study of RP2 alone or combined with nivolumab in a cohort of patients with uveal melanoma.
- Abstract LBA9512 Individualized neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab in resected melanoma: 3-year update from the mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942) trial.
- Abstract LBA9513 Combination or sequence of vemurafenib, cobimetinib, and atezolizumab in high-risk, resectable melanoma (NEO-TIM): Primary results.
- Abstract 9514 A phase 2 study of de-escalation in resectable, locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) with the use of neoadjuvant pembrolizumab: De-Squamate.
- Abstract 9515 OBX-115, an interleukin 2 (IL2)-sparing engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-resistant unresectable or metastatic melanoma.
- Abstract LBA9516 Phase III randomized trial evaluating tilsotolimod in combination with ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced refractory melanoma (ILLUMINATE 301).
- Abstract 9517 Efficacy and safety of RP1 combined with nivolumab in patients with anti–PD-1–failed melanoma from the IGNYTE clinical trial.
Presenter: Suthee Rapisuwon, MD Washington Cancer Institute/Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center
Abstract 9509 Phase II multi-center study of adjuvant nivolumab in combination with ipilimumab in patients with high-risk uveal melanoma (HCRN MEL17-309).
Adjuvant Nivo/Ipi führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des 3-Jahres-DMFS von 70,4 %
Die Kombination von Nivolumab/Ipilimumab (Nivo/Ipi) hat bei Patienten mit metastasiertem Hochrisiko-Aderhautmelanomen (UM) eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt. Präklinische Daten deuten jedoch laut den Studienautoren auf eine unterschiedliche Biologie zwischen lokalem und metastasiertem UM hin. Die Autoren haben eine prospektive, multizentrische Phase-II-Studie mit adjuvantem Nivo/Ipi bei Hochrisiko-UM-Patienten durchgeführt, um das DMFS mit einer Kohorte von UM mit denselben Tumoreigenschaften zu vergleichen.
Studiendesign (NCT03528408, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In diese vom Prüfarzt initiierte Studie wurden Patienten mit Hochrisiko-UM aufgenommen, definiert als ein prognostiziertes 3-Jahres-Fernüberleben ohne Rezidiv (DMFS) von etwa 50 % (basierend auf Genexpressionsprofilen (GEP) (DecisionDx-UM) der Klasse 2 mit einem größten basalen Tumordurchmesser (LBD) von 12 mm oder mehr).
- Die Patienten erhielten Nivo 240mg iv alle 2 Wochen und Ipi 1mg/kg alle 6 Wochen für bis zu 48 Wochen.
Behandlungsergebnisse:
- Zweiundfünfzig Patienten wurden eingeschlossen und 50 wurden vom 18.12.2018 bis 29.12.2021 behandelt.
- Bis zum 6.11.2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten, betrug die 3-Jahres-DMFS-Rate im Vergleich zur COOG-Kontrolle 69,1 % vs. 45,1 % (zweiseitiger p = 0,012) ohne jegliche Anpassung; und 70,4 % vs. 43,4 % (zweiseitiger p = 0,018) mit der Propensity-Score-Methode.
- Das mediane DMFS wurde in der tx-Kohorte nicht erreicht (NR) gegenüber 33,8 Monaten.
- Es gab eine Verringerung des Risikos eines Fernrezidivs mit Nivo/Ipi im Vergleich zur Kontrollkohorte (RR 0,52, 95%CI, 0,309-0,888).
- Das mediane OS wurde mit nur 7 Todesfällen durch UM in der tx-Kohorte bisher noch nicht erreicht.
- AE Grad ≥3 jeglicher Ursache traten bei 27 Patienten (54 %) auf. Grad ≥3 behandlungsbedingte (TR) AE traten bei 48% auf.
- 22 Patienten (44 %) brachen die Behandlung aufgrund von Toxizität ab. Ein Patient starb aufgrund einer immunbedingten Myokarditis.
Fazit:
Diese Phase-II-Studie mit adjuvantem Nivo/Ipi führte laut den Studienautoren zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des 3-Jahres-DMFS von 70,4 % im Vergleich zu 43,4 % in der Kontrollgruppe bei Patienten mit Hochrisiko-UM aus der COOG-Datenbank, die hinsichtlich der Tumormerkmale gematcht wurden. Eine weitere Untersuchung dieses Regimes als adjuvante Therapie von Hochrisiko-UM ist gerechtfertigt.
Presenter: Anthony M. Joshua, PhD, FRACP, MBBS Kinghorn Cancer Centre, St. Vincent's Hospital
Abstract 9510 A phase 2 safety and efficacy study of neoadjuvant/adjuvant darovasertib for localized ocular melanoma.
Erster Beweis, dass eine neoadjuvante Behandlungsstrategie bei UM machbar, sicher und wirksam ist
Darovasertib ist ein Proteinkinase-C (PKC)-Inhibitor mit bedeutender Aktivität bei metastasiertem Aderhautmelanom (UM) aufgrund seiner Wirkung auf PKC delta stromabwärts von kanonischen GNAQ/GNA11-Mutationen. Bislang wurde seine klinische Aktivität bei Patienten mit lokalisierter Primärerkrankung weder in der neoadjuvanten noch in der adjuvanten Phase untersucht.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Patienten, bei denen eine Enukleation geplant war, wurden in einer ersten Sicherheitskohorte mit Darovasertib 300mg BID für 1 Monat (n=3 Patienten) behandelt, und dann nach Zustimmung des DSMB in einer Erweiterungskohorte für bis zu 6 Monate (n=12 Patienten) als neoadjuvante Behandlung vor der definitiven Behandlung (Enukleation, Plaque-Brachytherapie oder EBRT) in 3 australischen Zentren.
- Alle Patienten waren berechtigt, nach der endgültigen Behandlung ihres Primärtumors eine bis zu 6-monatige adjuvante Behandlung mit Darovasertib nach Ermessen des Prüfers zu erhalten.
Behandlungsergebnisse:
- 15 Patienten (männlich n=7, weiblich n=8; mittleres Alter 62 Jahre (Bereich 33-76 Jahre)) wurden in die Studie aufgenommen.
- Bei Studienbeginn waren die AJCC-Tumorstadien T3a (n=5), T3b (n=4), T4a (n=4), T4b (n=2), und die mediane Tumorgröße (maximale Dicke/Durchmesser/Volumen) betrug 9,7 mm/ 15,6 mm/ 2463 mm3 .
- Zum Zeitpunkt des Datenstopps hatten 11/15 Patienten die Primärbehandlung abgeschlossen, 4/15 erhielten weiterhin eine neoadjuvante Behandlung, 6 Patienten erhielten nach der Primärbehandlung ihres UM eine adjuvante Darovasertib-Behandlung, wobei 3 Patienten die geplanten 6 Monate durchliefen.
- Die mediane Tumorschrumpfung (maximale Höhe/Basis/Volumenänderung) betrug 11,2%/ 7,6%/ 22,7% nach einem Monat Behandlung und 31,7%/ 11,9%/45,3% nach 6 Monaten.
- Zum Zeitpunkt des Datenstopps wurden 6/9 (66%) der derzeit abgeschlossenen neoadjuvanten Patienten auf Plaque-Brachytherapie (n=5) oder EBRT (n=1) umgestellt, 3 davon sind noch in Behandlung.
- Ein Patient mit zytogenetischen Hochrisikomerkmalen erlitt trotz einer 6-monatigen neoadjuvanten Darovasertib-Behandlung und einer weiteren 6-monatigen adjuvanten Behandlung einen Rückfall mit metastasierender Erkrankung.
- Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten posturale Hypotonie (Gr1/2 - 13/13%), Synkope (Gr3 - 13%), Hautausschlag (Gr1/2 - 33/5%), Pruritus (Gr1 - 13%), Schwindel (Gr1 - 27%), Müdigkeit (Gr1/2 - 30/5%), Übelkeit (Gr1/2 - 73/6%), Erbrechen (Gr1 - 40%) und Diarrhö (Gr1 - 60%).
- Es werden aktuelle Ergebnisse, histopathologische und genomische Ergebnisse vorgestellt.
Fazit:
Die NADOM-Studie liefert laut den Studienautoren den ersten Beweis dafür, dass eine neoadjuvante Behandlungsstrategie bei UM machbar, sicher und wirksam ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die PKC-Hemmung mit Darovasertib eine klinisch bedeutsame Tumorverkleinerung bei Patienten mit primärer UM bewirken kann, bei denen ansonsten eine Enukleation erforderlich wäre. Größere Studien werden derzeit durchgeführt (NCT05907954), um die visuellen und onkologischen Ergebnisse weiter zu quantifizieren.
Presenter: Joseph J Sacco, PhD, MBChB The Clatterbridge Cancer Centre and University of Liverpool
Abstract 9511 Safety, efficacy, and biomarker results from an open-label, multicenter, phase 1 study of RP2 alone or combined with nivolumab in a cohort of patients with uveal melanoma.
RP2 allein oder in Kombination mit nivo mizt günstigem Sicherheitsprofil und signifikanter Antitumoraktivität
Die Autoren präsentieren Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Biomarkern für RP2-Monotherapie und RP2 + Nivolumab (Nivo; Anti-PD-1) bei Patienten mit metastasierte Aderhautmelanom (MUM).
Studiendesign (NCT04336241, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In die klinische Studie wurden Patienten ≥18 Jahre mit fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-neurologischen soliden Tumoren (einschließlich MUM) aufgenommen, bei denen die Standardtherapie fortgeschritten war oder die sie nicht vertragen haben;
- die Patienten hatten ≥1 messbaren und injizierbaren Tumor (≥1 cm).
- Nach Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis von intratumoralem RP2 (1×106 PFU/ml einmalig, dann ≤7 Dosen zu 1×107 PFU/ml; ≤10 ml insgesamt/Behandlungstag) erhielten die Patienten RP2 Q2W als Monotherapie oder zusätzlich zu Nivo (240 mg Q2W/480 mg Q4W).
- Tumorbiopsien und periphere mononukleäre Blutzellen wurden vor der Behandlung und an Tag 43 entnommen und mittels Immunhistochemie (IHC) und/oder Sequenzierung der CDR3β-Region des T-Zell-Rezeptors (TCR) durch immunoSEQ analysiert.
Baseline:
- Insgesamt wurden 17 Patienten mit MUM in die Studie aufgenommen (RP2-Monotherapie, n = 3; RP2 + nivo, n = 14).
- Die meisten Patienten hatten sowohl eine Anti-PD-1- als auch eine Anti-CTLA-4-Therapie erhalten (12/17 [70,6%]), und 3/17 (17,6%) hatten ≥3 vorherige Therapielinien erhalten.
Behandlungsergebnisse:
- Die ORR betrug 29,4 % (5/17; alle PRs; RP2-Monotherapie, 1/3; RP2 + nivo, 4/14).
- Die DCR (CR + PR + SD) lag bei 58,8 % (10/17).
- Die mediane Dauer des Ansprechens zum Zeitpunkt der Datenerhebung betrug 11,5 (2,8-21,2) Monate, wobei einige Reaktionen und Krankheitsstabilisierungen andauerten.
Verträglichkeit:
- Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TRAEs) des Grades 1-2 (≥20% insgesamt) waren Pyrexie, Schüttelfrost, Müdigkeit, Hypotonie und Pruritus.
- Die einzige TRAE des Grades 3 bei > 1 Patient war Hypotonie (2 Patienten, die RP2 + nivo erhielten);
- es traten keine TRAEs des Grades 4/5 auf.
Weitere Ergebnisse:
- Auswertbare Biopsien zu Beginn und nach der Behandlung wurden für IHC- (n = 8) und TCR-Sequenzierungsanalysen verwendet.
- Gepaarte Biopsien von Patienten mit klinischem Nutzen (n = 5; 2 PR, 3 SD) zeigten bei der IHC-Analyse eine Zunahme der PD-L1-Expression im Tumor, und vier dieser Patienten (2 PR, 2 SD) wiesen eine Zunahme der CD8+ T-Zell-Infiltration in den Tumor auf.
- Die TCR-Sequenzierung nach der Behandlung mit RP2 + nivo zeigte eine Expansion bereits vorhandener TCRs und die Bildung neuer T-Zell-Klone.
Fazit:
RP2 allein oder in Kombination mit nivo zeigte laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil und eine signifikante Antitumoraktivität bei Patienten mit zuvor behandeltem MUM. Biomarker-Daten wiesen auf eine Infiltration von Immunzellen und eine erhöhte PD-L1-Expression in den Tumoren sowie auf Veränderungen im peripheren T-Zell-Repertoire nach RP2 ± nivo-Therapie hin. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse ist ein randomisierter, kontrollierter klinischer Entwicklungsplan in Planung.
Presenter: Jeffrey S. Weber, MD, PhD, FASCO Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Health
Abstract LBA9512 Individualized neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab in resected melanoma: 3-year update from the mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942) trial.
Dauerhafter und bedeutender langfristiger RFS- und DMFS-Vorteil von mRNA-4157 + Pembro gegenüber Pembro
mRNA-4157 ist laut den Studienautoren eine neuartige, mRNA-basierte individualisierte Neoantigen-Therapie, die darauf abzielt, die endogenen Antitumor-T-Zell-Antworten zu erhöhen, indem sie auf einzigartige Tumormutationen der Patienten abzielt. In der primären Analyse der Ph 2-Studie mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942) (geplante mittlere Nachbeobachtungszeit: 23 Monate) zeigte sich, dass Patienten mit vollständig reseziertem kutanem Melanom im Hochrisikostadium IIIB-IV, die mRNA-4157 + Pembrolizumab (Pembro; Combo) erhielten, ein längeres rezidivfreies Überleben (RFS) und ein längeres fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) im Vergleich zu Pembro allein hatten (Weber JS, et al. Lancet. 2024).
Studiendesign (NCT03897881, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf mRNA-4157 (1 mg IM, max. 9 Dosen) + Pembro (200 mg IV, max. 18 Zyklen) oder Pembro allein verteilt.
Behandlungsergebnisse:
- Bei einer Nachbeobachtung von einem Jahr (Median [Bereich], 34,9 [25,1-51,0] Monate) nach der primären Analyse traten nur minimale neue Ereignisse auf.
- Der RFS-Vorteil im Combo-Arm gegenüber Pembro blieb mit einer 49%igen Risikoreduktion für Rezidive und/oder Tod erhalten (HR [95% CI], 0,510 [0,288-0,906]; 2-seitiger nominaler p-Wert 0,019).
- Die 2,5-Jahres-RFS-Rate der Kombinationsbehandlung (tx) gegenüber Pembro allein betrug 74,8 % gegenüber 55,6 %.
- Die Kombinationstherapie führte auch zu einer klinisch bedeutsamen, anhaltenden Verbesserung des DMFS im Vergleich zu Pembro allein (HR [95% CI], 0,384 [0,172-0,858], 2-seitiger nominaler p-Wert 0,0154).
- Das OS war zugunsten der Kombination im Vergleich zu Pembro allein; die 2,5-Jahres-OS-Rate betrug 96,0 % gegenüber 90,2 % (HR [95 % KI], 0,425 [0,114-1,584]).
- Der RFS-Vorteil von Combo gegenüber Pembro blieb bei TMB hoch (HR [95% CI], 0,564 [0,253-1,258]), TMB nicht hoch (0,571 [0,245-1,331]), PD-L1 positiv (0. 471 [0,226-0,979]), PD-L1-negativ (0,147 [0,034-0,630]) und ctDNA-negativ (0,207 [0,091-0,470]); ctDNA-positiv HR war nicht abschätzbar.
- In beiden Behandlungsgruppen wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen einzelnen HLA-Allelen und dem RFS festgestellt.
- Maximale Heterozygotie an HLA-Klasse-I-Genotyp-Loci (A, B, C) verbesserte das RFS gegenüber Homozygotie für ≥1 Locus im Pembro-Arm (HR [95% CI], 0,425 [0,179-1,01]), aber nicht im Combo-Arm (1,252 [0,498-3,146]).
- mRNA-4157 wurde gut vertragen, und die Combo-Therapie wies ein Sicherheitsprofil auf, das mit früheren Analysen übereinstimmte, ohne dass es zu einer Verstärkung immunbedingter AEs kam.
Fazit:
Die aktuelle Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von ∼3 Jahren zeigte laut den Studienautoren einen dauerhaften und bedeutenden langfristigen RFS- und DMFS-Vorteil von mRNA-4157 + Pembro gegenüber Pembro allein. Es wurde auch ein Trend zu einem verbesserten OS mit der Kombi-Therapie beobachtet. HLA- und translationale Subgruppenergebnisse deuten darauf hin, dass mRNA-4157 + Pembro einer breiteren Patientenpopulation als Pembro allein zugutekommen könnte.
Presenter: Paolo Antonio Ascierto, MD, BC Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale
Abstract LBA9513 Combination or sequence of vemurafenib, cobimetinib, and atezolizumab in high-risk, resectable melanoma (NEO-TIM): Primary results.
Patienten, die zunächst mit TT behandelt wurden, sprachen am besten auf NAT an, aber die Patienten, die IO als NAT erhielten, hatten ein besseres RFS
Adjuvante Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) und Target-Therapie (TT) verbessern laut den Studienautoren die Ergebnisse bei Patienten mit resezierbarem Hochrisiko-Melanom. Derzeit laufen prospektive neoadjuvante (NAT) klinische Studien mit TT oder ICB bei einer Untergruppe von Hochrisiko-Melanompatienten mit gepoolten, insgesamt vielversprechenden vorläufigen Ergebnissen hoher Raten pathologischer vollständiger Reaktionen (pCR, 30-50 %) und ersten Daten einer positiven Korrelation zwischen pCR und rezidivfreiem Überleben (RFS). Ziel der Autoren war es, eine randomisierte, nicht vergleichende Phase-II-Studie durchzuführen, um die Rolle von NAT plus adjuvanter TT und ICB, in Kombination oder nacheinander verabreicht, bei Patienten mit chirurgisch resezierbarem Hochrisiko-Melanom zu definieren.
Studiendesign (NCT04722575, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- 95 Patienten mit resektablem, nach RECIST messbarem BRAF-mutiertem Melanom im Stadium IIIB/IV wurden im Verhältnis 1:1 in Arm A bzw. Arm B randomisiert und erhielten entweder 6 Wochen lang Vemurafenib (V) und Cobimetinib (C) oder eine NAT-Triplett-Kombination (V und C plus Atezolizumab (A), gefolgt von einer kompletten Lymphknotendissektion (CLND).
- Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom wurden in Arm C mit NAT C und A eingeschlossen.
- Alle Patienten erhielten 17 Zyklen von A 1200 mg IV q3w nach CLND.
- Primärer Endpunkt ist die zentral/unabhängig bestimmte pCR, definiert als Restkrebslast 0. Sekundäre Endpunkte sind RFS, Gesamtüberleben (OS), pathologische Gesamtansprechrate (pORR), Sicherheit und Biomarker-Analysen.
Behandlungsergebnisse:
- Beim Datenschnitt waren 29% der Patienten weiblich, das mediane Alter lag bei 59 Jahren, 60% hatten ein klinisches Stadium IIIC und die mediane f/u betrug 17 Monate (IQR: 10-22).
- Das große pathologische Ansprechen (definiert als pCR/nahe-pCR) wurde bei 13 (45%), 10 (34%) bzw. 13 (36%) Patienten in Arm A, B und C erreicht.
- Fünf (17%), 4 (14%) und 6 (16%) Patienten wurden nicht operiert, und bei 1 (3%) Patienten in Arm B wird die pathologische Ansprechrate (pRR) noch untersucht.
- Nach 12 Monaten betrug das RFS 78%, 86% bzw. 82% in Arm A, B und C.
- Nahezu 19 % der in Arm C behandelten Patienten wurden vor der Operation aufgrund von Progression, unerwünschten Wirkungen oder widerrufener Zustimmung des Patienten abgesetzt, 7 % bzw. 14 % in Arm B und A aufgrund von Komorbiditäten und unerwünschten Wirkungen.
- G3-G4-Toxizität wurde bei 38%, 24% und 22% der Patienten in Arm A, B und C beobachtet.
Fazit:
Patienten, die zunächst mit TT behandelt wurden, sprachen laut den Studienautoren am besten auf NAT an, aber die Patienten, die IO als NAT erhielten, hatten ein besseres RFS.
Presenter: Rahul Ladwa, FRACP, MBChB, BSc, MPhil Princess Alexandra Hospital and Faculty of Medicine at University of Queensland
Abstract 9514 A phase 2 study of de-escalation in resectable, locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) with the use of neoadjuvant pembrolizumab: De-Squamate.
Pembrolizumab mit hoher Rate von PCR und CCR bei resektablem cSCC
Die neoadjuvante Anti-Programmed-Death-Therapie hat laut den Studienautoren bei Patienten mit reseziertem cSCC im Stadium II-IV (M0) eine 64%ige vollständige oder größere pathologische Ansprechrate gezeigt. Die De-Squamate-Studie untersuchte die Durchführbarkeit eines risikoangepassten chirurgischen Deeskalationsansatzes, der sich am klinischen, radiologischen und pathologischen Ansprechen von Patienten mit resektablem cSCC aller Lokalisationen orientiert, die mit neoadjuvantem Pembrolizumab behandelt werden.
Studiendesign (NCT05025813, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Diese multizentrische, offene, nicht-randomisierte, einarmige Phase-2-Studie untersuchte das Ansprechen auf neoadjuvantes Pembrolizumab über 4 Zyklen in einer Dosierung von 200 mg Q3W bei immunkompetenten Patienten mit resezierbarem cSCC im Stadium II-IV (M0).
- Bei den Patienten wurden zu Beginn und nach Abschluss der neoadjuvanten Pembrolizumab-Behandlung CT/MRI und 18F-FDG-PET-Bildgebung durchgeführt.
- Bei Patienten mit komplettem metabolischem Ansprechen wurden Mapping-Biopsien der Zielstelle(n) durchgeführt, und bei negativem Befund für residuale SCC (klinisch komplettes Ansprechen [CCR]) wurde auf eine Operation und postoperative Strahlentherapie (PORT) verzichtet.
- Bei Patienten mit klinischer oder radiologischer Restkrankheit/positiver Mapping-Biopsie wurde eine chirurgische Resektion durchgeführt.
- Die PORT wurde deeskaliert, wenn ein pathologisch vollständiges Ansprechen (PCR - keine restlichen Tumorzellen) oder ein großes pathologisches Ansprechen (MPR - weniger als oder gleich 10 % lebensfähige Tumorzellen) vorlag.
- Die Patienten erhielten 13 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab. Primärer Endpunkt war die kombinierte PCR-, MPR- und CCR-Rate nach der neoadjuvanten Pembrolizumab-Behandlung, sekundärer Endpunkt die Deeskalation der Behandlung und die Sicherheit.
Behandlungsergebnisse:
- Alle 27 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und erhielten mindestens 2 Zyklen neoadjuvantes Pembrolizumab.
- Der primäre Endpunkt wurde bei 17 Patienten (63%, 95% CI: 42-80) beobachtet, darunter PCR (15%), MPR (0%) und CCR (48%).
- Eine Deeskalation sowohl der Operation als auch der PORT wurde bei 48 % erreicht, und weitere 15 % vermieden die PORT allein.
- Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten trat bei keinem Patienten mit PCR/MPR/CCR ein Rezidiv auf.
- Vom Prüfarzt bewertete behandlungsbedingte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten bei 2 Patienten (7%) auf.
Fazit:
Pembrolizumab führte laut den Studienautoren zu einer hohen Rate von PCR und CCR bei resektablem cSCC. Das Studiendesign der De-Squamate-Studie ermöglichte eine wirksame Auswahl von Patienten für eine chirurgische und PORT-Deeskalation und zeigte ein anhaltendes Ansprechen in dieser Kohorte. Informationen zur klinischen Studie: NCT05025813.
Presenter: Rodabe Navroze Amaria, MD Department of Melanoma Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract 9515 OBX-115, an interleukin 2 (IL2)-sparing engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-resistant unresectable or metastatic melanoma.
OBX-115 bei ICI-resistentem metastasiertem Melanom ohne hochdosiertes IL2 kann CRs und dauerhaften klinischen Nutzen vermitteln
Die in der Forschung eingesetzte nicht-technische TIL-Zelltherapie hat eine vielversprechende Aktivität bei ICI-resistenten metastasierten Melanomen gezeigt, erfordert jedoch laut den Studienautoren eine systemische Hochdosis-IL2-Gabe, die eine gut beschriebene hochgradige Toxizität aufweist, die häufig eine spezielle Behandlung erfordert und die Eignung der Patienten einschränkt. Die autologe, gentechnisch hergestellte TIL-Zelltherapie OBX-115 erfordert keine gleichzeitige Verabreichung von IL2, da die Expression von membrangebundenem IL15 (mbIL15) durch das von der FDA zugelassene niedermolekulare Medikament Acetazolamid (ACZ) reguliert werden kann, um die Zytokinausbreitung und -persistenz von TIL zu unterstützen.
Studiendesign (NCT05470283, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In dieser Phase-1-Studie wird das OBX-115-Regime bei Patienten mit ICI-resistentem inoperablem/metastasiertem Melanom untersucht.
- OBX-115 wird aus dem Tumorgewebe des Patienten hergestellt (chirurgische Exzision oder Kernnadelbiopsie [CNB]).
- Nach der Lymphabreicherung (Cyclophosphamid, Fludarabin) erhalten die Patienten OBX-115, gefolgt von ACZ einmal täglich für bis zu 7 Tage;
- eine erneute Verabreichung von ACZ (bis zu 7 Tage) ist in Woche 6 für Non-Responder erlaubt.
- Es wird kein systemisches IL2 verabreicht. Peripheres Blut und Tumorgewebe werden für eine longitudinale Immunprofilierung gesammelt.
Behandlungsergebnisse:
- Es wurden 9 Patienten (medianes Alter, 50 Jahre) mit ICI-resistentem metastasiertem Melanom mit OBX-115 behandelt (mediane Nachbeobachtungszeit der Studie, 17 Wochen; Bereich, 2-58 Wochen).
- Der Medianwert der vorangegangenen Therapielinien lag bei 3 (Spanne 1-6).
- OBX-115 wurde bei allen Patienten erfolgreich hergestellt, auch aus CNB-Tumorgewebe (n = 5).
- Das Infusionsprodukt wies einen hohen Anteil an CD8+-Zellen (≥96%) und stammähnlichen Zellen (CD8+CD39-CD69-; Median 76%) mit sehr geringer PD-1-Expression in der CD8+-Population (< 1%) auf.
- Die Sicherheit nach der Infusion umfasste keine DLTs, 3 nicht-hämatologische TEAEs der Stufe 3 bei 2 Patienten (Bauchschmerzen, ALT-Erhöhung, Synkope) und keine nicht-hämatologischen TEAEs der Stufe 4.
- ACZ wurde bei 4 von 5 in Frage kommenden Patienten erneut verabreicht und gut vertragen.
- Bei den Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Wochen (n = 6) lag die ORR gemäß RECIST v1.1 bei 50 % (2 CR, 1 PR, 3 SD); alle Reaktionen traten zwischen Woche 6 und 18 auf und hielten an, wobei die längste Reaktion über 12 Monate anhielt.
- Ein Patient entwickelte eine neue metastatische Erkrankung (Leber) und schritt bei Woche 24 fort, trotz fortgesetzter Reduktion der Zielläsionen;
- kein Patient entwickelte Hirnmetastasen.
- Postinfusions-ctDNA war bei keinem der Responder an Tag 14 oder 42 nachweisbar.
- Obwohl OBX-115 nur minimale NK-Zellen enthielt (< 1 %), zeigten periphere Blut- und Tumorbiopsien nach der Infusion eine Vermehrung der NK-Zellen, was mit einer Trans-Präsentation von mbIL15 auf zirkulierende NK-Zellen vereinbar ist.
- Es werden aktualisierte Wirksamkeitsdaten zu allen infundierten Patienten vorgestellt.
Fazit:
Die mit OBX-115 regulierbare TIL-Zelltherapie war laut den Studienautoren gut verträglich und führte zu einem sich stetig vertiefenden und dauerhaften Ansprechen, was darauf hindeutet, dass OBX-115 bei ICI-resistentem metastasiertem Melanom ohne hochdosiertes IL2 CRs und dauerhaften klinischen Nutzen vermitteln kann. Die Untersuchung von OBX-115 wird in dieser und einer laufenden multizentrischen Phase-1/2-Studie (NCT06060613) fortgesetzt.
Presenter: Adi Diab, MD Melanoma Medical Oncology Department, University of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract LBA9516 Phase III randomized trial evaluating tilsotolimod in combination with ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced refractory melanoma (ILLUMINATE 301).
Zugabe von Tilsotolimod zu Ipilimumab führte bei Patienten mit PD-1-refraktärem fortgeschrittenem Melanom nicht zu einer Verbesserung des Ansprechens oder des Überlebens
Für fortgeschrittene Melanome, die während oder nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie fortgeschritten sind, gibt es laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Eine intratumorale (IT) Immuntherapie könnte die tumorspezifische Immunaktivierung verbessern, indem sie die lokale Präsentation von Tumorantigenen fördert und gleichzeitig systemische Toxizitäten vermeidet. Die Phase-3-Studie ILLUMINATE-301 untersuchte Tilsotolimod, einen Toll-like-Rezeptor-9-Agonisten, mit oder ohne Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem refraktärem Melanom, das gegen den programmierten Tod-1 (PD-1) gerichtet ist.
Studiendesign (NCT03445533, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III-IV, das während oder nach einer Anti-PD-1-Therapie fortgeschritten war, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen Tilsotolimod plus Ipilimumab oder 10 Wochen Ipilimumab allein.
- Neun IT-Injektionen von Tilsotolimod wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen in eine einzige bestimmte Läsion verabreicht.
- Ipilimumab (3 mg/kg) wurde ab Woche 2 in der Tilsotolimod-Gruppe und ab Woche 1 in der Ipilimumab-Gruppe alle drei Wochen intravenös verabreicht.
Behandlungsergebnisse:
- Insgesamt erhielten 481 Patienten Tilsotolimod plus Ipilimumab (n = 238) oder Ipilimumab allein (n = 243).
- Die ORR betrug 8,8 % in der Tilsotolimod-Gruppe und 8,6 % in der Ipilimumab-Gruppe, die Raten der Krankheitskontrolle lagen bei 34,5 % bzw. 27,2 %.
- Das mediane OS betrug 11,6 Monate in der Tilsotolimod-Gruppe und 10,0 Monate in der Ipilimumab-Gruppe (Hazard Ratio (HR) 0,96 [95% Konfidenzintervall (CI) 0,77-1,19]; P = 0,7).
- Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 61,1 % bzw. 55,5 % der Patienten im Tilsotolimod- bzw. Ipilimumab-Arm auf.
Fazit:
Die Zugabe von Tilsotolimod zu Ipilimumab führte laut den Studienautoren bei Patienten mit PD-1-refraktärem fortgeschrittenem Melanom nicht zu einer Verbesserung des Ansprechens oder des Überlebens. Die Ergebnisse stellen jedoch den größten prospektiven Datensatz dar, der bisher über den Einsatz von Ipilimumab in dieser Situation berichtet wurde, und sind eine wertvolle Ergänzung der Wissensbasis.
Presenter: Michael K.K. Wong, MD The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract 9517 Efficacy and safety of RP1 combined with nivolumab in patients with anti–PD-1–failed melanoma from the IGNYTE clinical trial.
RP1 + nivo mit dauerhafter und klinisch bedeutsamer Antitumoraktivität bei Patienten mit Anti-PD-1-fehlgeschlagenem Melanom
Patienten mit Melanom, bei denen die Anti-PD-1-Therapie nicht anschlägt (Anti-PD-1-Failure), haben laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. RP1 ist eine HSV-1-basierte onkolytische Immuntherapie, die menschliches GM-CSF und ein fusogenes Protein (GALV-GP-R-) exprimiert. Hier präsentieren die Autoren Daten von Patienten mit Anti-PD-1-versagendem Melanom, einschließlich der ursprünglichen Kohorte und aktualisierter Daten aus einer zulassungsgesteuerten (R-D) Kohorte, aus der Phase 1/2 IGNYTE-Studie.
Studiendesign (NCT03767348, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Die Patienten hatten ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes kutanes Melanom mit ≥1 messbarem und injizierbarem Tumor (≥1 cm) und bestätigter progressiver Erkrankung (PD) während der Therapie und erhielten eine Anti-PD-1 ± Anti-CTLA-4-Therapie für ≥8 aufeinanderfolgende Wochen, wobei Anti-PD-1 die letzte Behandlung war.
- Bei Patienten, die zuvor eine adjuvante Anti-PD-1-Therapie erhalten hatten, wurde während der adjuvanten Therapie eine PD bestätigt.
- RP1 wurde zunächst intratumoral in einer Dosierung von 1×106 plaque-forming units (PFU)/mL und dann alle 2 Wochen (Q2W) in einer Dosierung von 1×107 PFU/mL für bis zu 8 Gesamtzyklen (≤10 mL/Zyklus) in Kombination mit Nivolumab (Nivo; Zyklen 2-8, 240 mg intravenös);
- anschließend erhielten die Patienten bis zu 2 Jahre lang Nivo allein (240 mg Q2W oder 480 mg Q4W intravenös), mit der Option, zusätzliche RP1-Kurse zu erhalten, wenn bestimmte Kriterien erfüllt waren.
Behandlungsergebnisse:
- Insgesamt wurden 156 Patienten in die Studie aufgenommen (ursprüngliche Melanom-Kohorte, n = 16; R-D-Kohorte, n = 140);
- 46,2 % der Patienten waren zuvor mit Anti-PD-1 in Kombination mit Anti-CTLA-4 behandelt worden, und 51,3 % der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IVM1b-d.
- Die objektive Gesamtansprechrate (ORR) betrug 31,4 %, und 12,2 % der Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen (CR; Tabelle).
- Das Ansprechen wurde unabhängig von der vorherigen Anti-PD-1-Therapie und dem Krankheitsstadium beobachtet (Tabelle).
- Das Ansprechen wurde bei nicht injizierten Läsionen sowie bei voluminösen und viszeralen Erkrankungen beobachtet.
- Die ORR bei Patienten mit primärer Anti-PD-1-Resistenz betrug 34,1 %. Bei Patienten, die zuvor auf Ipilimumab + Nivo nicht angesprochen hatten, lag die ORR bei 26,4 % (Tabelle).
- Die mediane Dauer des Ansprechens (Zeit vom Ausgangswert bis zum Ende des Ansprechens bei Respondern) betrug > 24 Monate, wobei 100 % der Ansprecher > 6 Monate ab Ausgangswert anhielten; 78 % der Ansprecher hielten an.
- Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) im Zusammenhang mit RP1 + nivo waren überwiegend vom Grad 1-2; es gab 1 TRAE vom Grad 5 (immunvermittelte Myokarditis, die auf nivo zurückzuführen ist).
Fazit:
Die aktualisierten Daten aus dieser erweiterten Kohorte zeigen laut den Studienautoren, dass RP1 + nivo eine dauerhafte und klinisch bedeutsame Antitumoraktivität bei Patienten mit Anti-PD-1-fehlgeschlagenem Melanom bietet. Reaktionen wurden sowohl bei injizierten als auch bei nicht injizierten Läsionen, einschließlich viszeraler Läsionen, beobachtet. Die Kombination ist weiterhin gut verträglich.