Melanoma/Skin Cancers Oral Abstract Session
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
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Im Auftrag vom Verlag Medmedia von Oncoletter aufgezeichnetes Interview mit Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller:
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https://www.medmedia.at/congress-x-press/asco-onko/highlights-in-der-melanomtherapie/
- Abstract 9500 Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study.
- Abstract LBA9501 Phase 3 study (PIVOTAL) of neoadjuvant intralesional daromun vs. immediate surgery in fully resectable melanoma with regional skin and/or nodal metastases.
- Abstract 9502 A randomised, controlled, multicentre trial of imiquimod versus radiotherapy for lentigo maligna.
- Abstract LBA9503 Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma: the primary analysis of an EORTC randomized phase II study (EBIN).
- Abstract 9504 Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: Results from RELATIVITY-048.
- Abstract 9505 Efficacy and safety of lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy, and pembrolizumab in patients with immune checkpoint inhibitor-naive unresectable or metastatic melanoma: Updated results from IOV-COM-202 cohort 1A.
- Abstract 9506 Triplet combination treatments with pembrolizumab (pembro) for anti–PD-(L)1–refractory advanced melanoma: Preliminary results of the phase 1/2 KEYMAKER-U02A study.
- Abstract 9507 Phase 1 safety and efficacy of IMC-F106C, a PRAME × CD3 ImmTAC bispecific, in post-checkpoint cutaneous melanoma (CM).
- Abstract 9508 Safety and efficacy of first-in-class CXCR1/2 inhibitor SX-682 in combination with pembrolizumab (pem) in patients (pts) with metastatic melanoma (mMEL) with disease progression on anti–PD-1 therapy.
Presenter: Georgina V. Long, MD, PhD, FRACP
Abstract 9500 Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study.
Trend: Überleben mit Dabrafenib plus Trametinib besser als mit Placebo, und das Sterberisiko sank um 20 %
Dabrafenib plus Trametinib, eine adjuvante Standardbehandlung für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom im AJCC-Stadium III, hat laut den Studienautoren den primären Endpunkt, das rückfallfreie Überleben (RFS), deutlich verbessert. Im Anschluss an die veröffentlichten Zwischenauswertungen präsentieren die Autoren aktualisierte und endgültige Ergebnisse für RFS, fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) und Gesamtüberleben (OS).
Studiendesign (NCT01682083, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In der Phase-3-Studie COMBI-AD erhielten die Patienten Dabrafenib (150 mg BD) plus Trametinib (2 mg OD; n=438) oder entsprechende Placebos (n=432).
- Die Behandlung wurde für bis zu 12 Monate oder bis zum Rückfall der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einwilligung oder Tod.
Behandlungsergebnisse:
- Bei der abschließenden Analyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 100,0 Monate in der Behandlungsgruppe und 82,5 Monate in der Placebo-Gruppe.
- Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht (HR: 0,80; 95% CI: 0,62, 1,01; P=0,063).
- Konsistente Vorteile für das OS wurden in den meisten vordefinierten Untergruppen beobachtet, einschließlich Patienten mit BRAFV600E-Mutation (n=397; HR: 0,75; 95% CI: 0,58, 0,96).
- Das geschätzte RFS (HR: 0,52; 95% KI: 0,43, 0,63) und das DMFS (HR: 0,56; 95% KI: 0,44, 0,71) sprachen für die Dabrafenib-plus-Trametinib-Gruppe.
- In beiden Gruppen erhielten die Patienten Immuntherapien (jeweils 29 %) und zielgerichtete Therapien (21 % bzw. 37 % in den Behandlungs- und Placebo-Gruppen) als Ersatz.
- Das Sicherheitsprofil stimmte mit früheren Berichten überein.
Fazit:
Die COMBI-AD-Studie enthält laut den Studienautoren die längste Nachbeobachtungszeit (über 10 Jahre) für die adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium III in der modernen Ära. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium III war das Überleben mit Dabrafenib plus Trametinib besser als mit Placebo, und das Sterberisiko sank um 20 %. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. In Übereinstimmung mit den veröffentlichten Ergebnissen nach 3 und 5 Jahren waren RFS und DMFS in der Behandlungsgruppe günstiger als in der Placebo-Gruppe.
Presenter: Axel Hauschild, MD University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Abstract LBA9501 Phase 3 study (PIVOTAL) of neoadjuvant intralesional daromun vs. immediate surgery in fully resectable melanoma with regional skin and/or nodal metastases.
Neoadjuvante Daromun-Behandlung wirksame und sichere Therapieoption für resektable, lokal fortgeschrittene Melanompatienten
PIVOTAL ist laut den Studienautoren eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung von Daromun als neoadjuvante intraläsionale Therapie bei resektablem, lokal fortgeschrittenem Melanom im Stadium III. Daromun, eine Kombination aus zwei Antikörper-Zytokin-Fusionen (L19IL2 und L19TNF), zeigte in einer Phase-2-Studie (NCT02076633) bei inoperablen Melanompatienten Wirksamkeit.
Studiendesign (NCT02938299, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
PIVOTAL wurde an 22 Standorten in 4 EU-Ländern durchgeführt.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um bis zu vier wöchentliche intratumorale Injektionen von Daromun gefolgt von einer Operation (Woche 5 bis 8; Behandlungsarm) oder eine alleinige Operation innerhalb von vier Wochen nach der Randomisierung (Kontrollarm) zu erhalten.
- Jede wöchentliche Verabreichung von Daromun (13 Mio. IU L19IL2 und 400 μg L19TNF) wurde auf alle injizierbaren Tumorläsionen verteilt.
- In Frage kamen Patienten mit kutanem Melanom mit Haut- und/oder LN-Metastasen, die sich einer vollständigen chirurgischen Resektion unterziehen ließen.
- Vorherige Anti-Tumor-Behandlungen, einschließlich chirurgischer Eingriffe, Strahlentherapie (RT) und systemischer Therapien, waren zulässig.
- Jede zugelassene adjuvante Behandlung nach der Operation während der Nachbeobachtung war ebenfalls zulässig.
- Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom, metastasiertem Melanom mit unbekanntem Ursprung oder Fernmetastasen beim Screening (die durch PET/CT ausgeschlossen wurden) waren nicht teilnahmeberechtigt.
Baseline:
- Von 07/2016 bis 08/2023 wurden 127 Patienten in den Behandlungsarm und 129 in den Kontrollarm randomisiert.
- Die meisten Patienten hatten bereits frühere Behandlungen erhalten, darunter eine Operation, systemische Therapie oder RT (Tabelle).
- Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (RFS), das von den Prüfärzten beurteilt und durch eine retrospektive, verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) von PET/CT-Scans bestätigt wurde.
Behandlungsergebnisse:
- Die Analyse des primären Endpunkts zeigt eine HR zwischen dem RFS des Behandlungs- und des Kontrollarms von 0,59 [95% CI 0,41-0,86; log-rank p=0,005] gemäß der BICR-Bewertung und 0,61 [0,41-0,92; p=0,018] gemäß der Bewertung durch die Prüfärzte (Power = 85%; zweiseitig α = 0,05).
- Das mediane RFS betrug laut BICR 16,7 Monate in der Behandlungsgruppe und 6,9 Monate in der Kontrollgruppe.
- Außerdem wurde das fernmetastasenfreie Überleben (DMFS) durch die neoadjuvante Behandlung signifikant verbessert, mit einer HR von 0,60 [0,37-0,95; p=0,029].
- Ein vollständiges pathologisches Ansprechen (pCR) nach der Operation wurde bei 21 % der Patienten im Behandlungsarm festgestellt.
Verträglichkeit:
- Das Sicherheitsprofil von Daromun war vor allem durch geringgradige, lokale unerwünschte Ereignisse gekennzeichnet (14 % TEAEs vom Grad 3).
- Systemische unerwünschte Wirkungen waren begrenzt und von geringem Ausmaß (keine Autoimmun-TEAEs und kein arzneimittelbedingter Todesfall wurden verzeichnet).
Fazit:
Die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts RFS und der sekundären Endpunkte DMFS, pCR und Sicherheit zeigt, dass laut den Studienautoren die neoadjuvante Daromun-Behandlung eine wirksame und sichere Therapieoption für resektable, lokal fortgeschrittene Melanompatienten darstellt.
Presenter: Angela M Hong, PhD, MMed, MBBS, FRANZCR Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, Chris O'Brien Lifehouse
Abstract 9502 A randomised, controlled, multicentre trial of imiquimod versus radiotherapy for lentigo maligna.
Lentigo maligna: Imiquimod und Strahlentherapie sind valide, gut verträgliche und effiziente nicht-chirurgische Optionen
Es gibt laut den Studienautoren keine prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studiendaten, die als Grundlage für Empfehlungen für die Behandlung von Lentigo maligna (LM) dienen könnten. Diese multinationale, internationale, randomisierte Phase-3-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Imiquimod gegenüber einer Strahlentherapie bei Patienten mit LM. Die primäre Hypothese war, dass die Behandlung von LM mit topischem Imiquimod zu weniger Behandlungsfehlern führen würde als die Strahlentherapie.
Studiendesign (NCT02394132, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Patienten im Alter von über 18 Jahren mit LM, die für eine Operation nicht geeignet waren, wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) Imiquimod oder einer Strahlentherapie zugewiesen.
- Der primäre Endpunkt war das Versagen der Behandlung innerhalb von 24 Monaten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Entwicklung einer invasiven Erkrankung in dem Gebiet, Nebenwirkungen und die von den Patienten angegebene Lebensqualität, die mit validierten Fragebögen (hautspezifischer Skindex-16 und generischer EQ-5D-5L) bewertet wurde.
Behandlungsergebnisse:
- Es wurden 126 Patienten aus 8 Zentren randomisiert (Imiquimod 60, Strahlentherapie 58 in der endgültigen Analyse).
- Das mediane Alter lag bei 72 Jahren und 94,9 % der Läsionen befanden sich im Kopf- und Halsbereich.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate (Bereich 3-62 Monate).
- Sechs (10,5 %) Patienten in der Imiquimod-Gruppe und 12 (24,0 %) Patienten in der Strahlentherapie-Gruppe entwickelten innerhalb von 24 Monaten ein Rezidiv (OR 2,68, 95 % CI, 0-92-7,8, p = 0,063).
- Die mediane Zeit bis zum Wiederauftreten wurde in keiner der beiden Gruppen erreicht.
- In der Untergruppe der Patienten mit konfokaler Reflektionsmikroskopie (RCM) zur Nachverfolgung der LM gab es signifikante Unterschiede beim Behandlungsversagen (Imiquimod 4/46, 8,7 %, Strahlentherapie 13/52, 25,0 %; OR 3,50, 95 % KI 1,05-11,65, p = 0,033).
- Nur ein RCM-Merkmal war mit einem Versagen nach 24 Monaten assoziiert und unterschied sich signifikant zwischen den Behandlungsgruppen: das Vorhandensein atypischer runder Zellen an der dermal-epidermalen Grenzfläche (6,9 % der Imiquimod-Versager und 27 % der Strahlentherapie-Versager: p = 0,035).
- Bei den von den Patienten angegebenen Hautsymptomen (Juckreiz, Brennen/Stechen, Schmerzen, Reizung), den hautspezifischen emotionalen und funktionellen Auswirkungen auf die Lebensqualität oder der allgemeinen Lebensqualität gab es zu keinem Zeitpunkt Unterschiede zwischen den Studiengruppen.
Fazit:
Sowohl Imiquimod als auch Strahlentherapie sind valide, gut verträgliche und effiziente nicht-chirurgische Optionen für LM. Es gibt laut den Studienautoren keinen signifikanten Unterschied in der akuten oder langfristigen Lebensqualität für die beiden Behandlungen.
Presenter: Caroline Robert, MD, PhD
Abstract LBA9503 Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma: the primary analysis of an EORTC randomized phase II study (EBIN).
Hypothese: Patienten mit sehr hohem LDH-Wert und solche mit Lebermetastasen profitieren vom sequenziellen Ansatz
Der Nutzen einer Induktionsbehandlung mit zielgerichteter Therapie (TT) mit BRAF+MEK-Inhibitoren vor einer kombinierten Immuntherapie (IT) mit Ipilimumab (ipi) + Nivolumab (nivo) bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600E/K-mutiertem Melanom ist laut den Studienautoren noch unklar.
Studiendesign (NCT03235245, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- EBIN ist eine internationale, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie, in der die Upfront-IT (Arm A: nivo [3mg/kg] + ipi [1mg/kg] q3w x4, gefolgt von nivo 480 mg q4w) mit dem sequenziellen Ansatz (Arm B: 3-monatige Induktion mit TT mit Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID oral, gefolgt von IT unter Verwendung desselben Schemas wie in Arm A) verglichen wird, Gesamtdauer der Behandlung [Tx] in beiden Armen: 2 Jahre.
- In Arm B durften die Patienten nach einer Progression erneut mit TT behandelt werden.
- Patienten mit messbarem BRAF-V600E/K-Melanom im inoperablen Stadium III/IV, mit Ausnahme von Patienten mit Aderhautmelanom, unbehandeltem oder symptomatischem Befall des Gehirns oder der Leptomeningea, wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 dem Arm A oder B zugeteilt.
- Eine vorherige Therapie bei fortgeschrittenem Melanom war nicht zulässig, aber eine adjuvante Therapie, die mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde, war erlaubt.
- Das primäre Ziel war der Nachweis der Überlegenheit von Arm B beim progressionsfreien Überleben (PFS) mit Hilfe des Log-Rank-Tests, der nach Stadium und Laktatdehydrogenase (LDH) stratifiziert wurde, wobei ein einseitiger Alpha-Fehler von 5 % angesetzt wurde.
- Die Studie hatte eine Power von 80 %, um eine HR von 0,65 nachzuweisen. Die Studie sah die Randomisierung von 135 Patienten in jeden Arm vor.
Behandlungsergebnisse:
- Alle 136 Patienten, die in Arm B randomisiert wurden, und 131 von 135 Patienten in Arm A begannen mit der Behandlung nach Protokoll.
- Bei Studienbeginn hatten 170 (63 %) Patienten das Stadium M1c, 129 (48 %) hatten einen LDH-Wert über der oberen Normgrenze (ULN), 74 (27 %) hatten eine Lebermetastase, und 19 (7 %) erhielten eine adjuvante Therapie.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21 Monate.
- In Arm B waren 135 (99 %) Patienten in Woche 12, als das Ende der TT geplant war, progressionsfrei.
- In der Intention-to-Treat-Population gab es keinen Hinweis auf ein längeres PFS in Arm B (HR = 0,87, 90 % Konfidenzintervall [CI] 0,67-1,12, p = 0,36).
- In einer vordefinierten Untergruppenanalyse betrug die HR für Arm B gegenüber Arm A 2,09 (95% CI 0,96-4,53), 0,74 (95% CI 0,43-1,29), 0,86 (95% CI 0,54-1,37) und 0,46 (95% CI 0. 21-1,03) bei Patienten im Stadium III mit LDH≤ULN oder M1a, M1b/M1c mit LDH≤ULN, ULN < LDH≤2ULN bzw. LDH > 2ULN (p-Wert für Interaktion 0,045).
- In einer Post-hoc-Subgruppenanalyse hatten Patienten mit ≥3 metastatischen Stellen oder einer Summe von Zielläsionen ≥10cm bei Studienbeginn kein längeres PFS in Arm B, aber bei Patienten mit Lebermetastasen betrug die Tx-HR 0,48 (95% CI 0,28-0,80, p-Wert für Interaktion 0,008).
- Die objektive Ansprechrate betrug 53% in Arm B und 45% in Arm A.
- Die Rate des vollständigen Ansprechens betrug 12% in Arm B und 10% in Arm A.
- Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 58% der Patienten in Arm B und 51% in Arm A auf.
Fazit:
Die EBIN-Studie zeigt laut den Studienautoren, dass es bei nicht ausgewählten Patienten keinen Unterschied im PFS zwischen den beiden Behandlungsarmen gibt, unterstützt aber die Hypothese, dass Patienten mit sehr hohem LDH-Wert und solche mit Lebermetastasen vom sequenziellen Ansatz profitieren.
Presenter: Paolo Antonio Ascierto, MD, BC Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale
Abstract 9504 Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: Results from RELATIVITY-048.
NIVO + RELA + IPI eine vielversprechende Wirksamkeit
NIVO (Anti-PD-1-Antikörper) ist laut den Studienautoren als Monotherapie und in Kombination mit RELA (Anti-LAG-3-Antikörper) oder IPI (Anti-CTLA-4-Antikörper) für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zugelassen. RELATIVITY-048 ist eine nicht-randomisierte Phase-1/2-Studie, in der immunonkologische Dreierkombinationen, einschließlich NIVO + RELA + IPI, bei Patienten mit ausgewählten soliden Tumoren untersucht werden. Diese Analyse von RELATIVITY-048 konzentrierte sich auf die Verwendung von NIVO + RELA + IPI in der Kohorte mit fortgeschrittenem Melanom und ist die erste Veröffentlichung der Studie.
Studiendesign (NCT03459222, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden mit der Erstlinienbehandlung NIVO 480 mg Q4W + RELA 160 mg Q4W + IPI 1 mg/kg Q8W bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
- Eine vorherige neoadjuvante/adjuvante Therapie, einschließlich I-O-Agenten, war zulässig, wenn sie > 6 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen war.
- Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen durften an der Studie teilnehmen.
Baseline:
- Insgesamt wurden 46 Patienten behandelt.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 44,1 Monate (Bereich 0,4-53,5; Datenbanksperre, 1. November 2023).
- Das mittlere Alter lag bei 61,0 Jahren, 8,7 % hatten ein kutanes Akrenmelanom, 50,0 % waren BRAF-positiv, 73,9 % waren LAG-3-positiv (≥ 1 %), 26,1 % waren PD-L1-positiv (≥ 1 %), und 6,5 % hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten.
Behandlungsergebnisse:
- Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,0 Monate (Bereich 0,0-49,0).
- NIVO + RELA + IPI hatte eine bestätigte ORR von 58,7 % und eine 48-monatige OS-Rate von 69,1 % (Tabelle).
Verträglichkeit:
- Unerwünschte Ereignisse beliebigen Grades und behandlungsbedingte Ereignisse (TRAEs) des Grades 3/4 traten bei 44 Patienten (95,7%) bzw. 18 Patienten (39,1%) auf.
- TRAEs jeglichen Grades führten bei 19 Patienten (41,3 %) zum Abbruch der Behandlung.
- Todesfälle aufgrund von TRAEs traten bei 2 Patienten auf (4,3 %; rektale Blutung und Dyspnoe [n = 1], immunvermittelte Myositis [n = 1]).
- Es gab keine neuen Sicherheitssignale bei NIVO + RELA + IPI, und das Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen dem von I-O-Kombinationen.
Fazit:
In der RELATIVITY-048-Studie zeigte NIVO + RELA + IPI laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit mit einer bestätigten ORR von 58,7% und einer 48-monatigen OS-Rate von 69,1%. Angesichts der geringen Stichprobengröße sind weitere Studien erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von NIVO + RELA + IPI zu bestätigen.
Presenter: Sajeve Samuel Thomas Orlando Health Cancer Institute
Abstract 9505 Efficacy and safety of lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy, and pembrolizumab in patients with immune checkpoint inhibitor-naive unresectable or metastatic melanoma: Updated results from IOV-COM-202 cohort 1A.
Vielversprechende Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit der Kombination von Lifileucel und Pembro
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind die Standardtherapie der ersten Wahl bei fortgeschrittenem (inoperablem oder metastasiertem) Melanom. Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Erstlinientherapie erreicht die Mehrheit der Patienten keinen langfristigen Nutzen.
Lifileucel, eine einmalige autologe Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), kann laut den Studienautoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die zuvor mit ICI behandelt wurden, möglicherweise ein dauerhaftes Ansprechen bewirken. In dieser Studie wird Lifileucel in Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Melanoms untersucht.
Studiendesign (NCT03645928, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- IOV-COM-202 Kohorte 1A untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Lifileucel und Pembrolizumab (Pembro) bei Patienten mit ICI-naivem inoperablem oder metastasiertem Melanom.
- Die Patienten dürfen eine BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie erhalten haben, wenn sie BRAF-Mutationen aufweisen.
- Die teilnahmeberechtigten Patienten müssen ≥1 resektable Läsion (≥1,5 cm Durchmesser) für die 22-tägige Herstellung von kryokonserviertem Lifileucel und ≥1 messbare Läsion für die Beurteilung des Ansprechens gemäß RECIST v1.1 aufweisen.
- Das Therapieschema besteht aus Pembro, nicht-myeloablativer Lymphodepletion (Cyclophosphamid und Fludarabin), einer einmaligen Lifileucel-Infusion (1 × 109 - 150 × 109 Zellen), ≤6 Dosen IL-2 (600.000 IU/kg IV) und fortgesetzter Pembro-Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität für ≤24 Monate.
Baseline:
- Es erhielten 22 Patienten mit einem medianen (Bereich) Alter von 48,5 (18-68) Jahren Lifileucel und Pembro.
- Bei Studienbeginn betrug die Summe der Durchmesser der Zielläsionen im Median (Bereich) 54,5 (14-355) mm;
- 7 (31,8%) Patienten hatten Leberläsionen.
- Das metastatische Staging bei Studienbeginn war wie folgt: 4 (18,2%) hatten M1a, 2 (9,1%) hatten M1b, 10 (45,5%) hatten M1c und 2 (9,1%) hatten M1d.
- Acht (36,4%) Patienten wiesen V600-BRAF-Mutationen auf; 3 (13,6%) Patienten hatten zuvor eine BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie erhalten.
Behandlungsergebnisse:
- Die bestätigte ORR betrug 63,6% (14/22), darunter 22,7% (5/22) CR und 40,9% (9/22) PR; 6 Patienten (27,3%) hatten SD.
- Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 2,5 Monate.
- Bei allen Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, bildeten sich die Zielläsionen zurück.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,2 Monaten wurde die mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht.
- Das Ansprechen vertiefte sich im Laufe der Zeit; 10/14 (71,4%) Patienten hatten ein anhaltendes Ansprechen und 8/14 (36,4%) Patienten hatten ein Ansprechen ≥12 Monate.
Verträglichkeit:
- Die TEAEs standen im Einklang mit der Grunderkrankung und den bekannten Sicherheitsprofilen von Pembro, der nicht-myeloablativen Lymphodepletion und IL-2.
- Die häufigsten TEAEs vom Grad ≥3 waren Thrombozytopenie (68,2%), Neutropenie (50,0%) und Anämie (45,5%).
Fazit:
Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit der Kombination von Lifileucel und Pembro und unterstützen ihre weitere Untersuchung bei Patienten mit unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom in der Phase-3-Studie TILVANCE-301 (NCT05727904).
Presenter: Reinhard Dummer, MD University Hospital Zurich
Abstract 9506 Triplet combination treatments with pembrolizumab (pembro) for anti–PD-(L)1–refractory advanced melanoma: Preliminary results of the phase 1/2 KEYMAKER-U02A study.
Vom Protokoll vorgeschriebene Kriterien für eine Erweiterung der Aufnahme in die Studie in keinem Arm erfüllt
Die Phase-1/2-Studie KEYMAKER-U02A ist laut den Studienautoren eine mehrarmige, offene, adaptive Umbrella-Studie zur Bewertung von Pembro + Prüfsubstanzen für die Behandlung von Anti-PD-(L)1-refraktärem Melanom. Die Autoren berichten über die Ergebnisse von Arm 1 (Pembro + Quavonlimab [qmab] (Anti-CTLA4) + Vibostolimab [vibo] (Anti-TIGIT)), Arm 2 (Pembro + qmab + Lenvatinib [len] (TKI)) und Arm 3 (Pembro + ATRA [all-trans-Retinsäure]) der KEYMAKER-U02A.
Studiendesign (NCT04305041, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In allen Armen hatten Erwachsene ein Melanom im Stadium III/IV, ≥1 messbare Läsion nach RECIST v1.1, einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Score von 0 oder 1 und ein Fortschreiten der Erkrankung unter Anti-PD-(L)1-Therapie allein oder in Kombination.
- Die Patienten wurden zu gleichen Teilen in offene Arme randomisiert.
- In Arm 1 erhielten die Patienten Pembro 200 mg IV Q3W + qmab 25 mg IV Q6W + Vibo 200 mg IV Q3W.
- In Arm 2 erhielten die Patienten pembro 400 mg IV Q6W + qmab 25 mg IV Q6W + len 20 mg PO QD.
- In Arm 3 erhielten die Patienten Pembro 400 mg IV Q6W + ATRA 150 mg/m2 /Tag PO für 3 Tage Q3W.
- Die Patienten wurden bis zu 2 Jahre lang behandelt oder bis zu einer unverträglichen Toxizität, einem Fortschreiten der Krankheit oder dem
Behandlungsergebnisse:
- Zum Zeitpunkt der Datenerhebung wurden 40 Patienten den Armen 1 und 2 und 20 Patienten dem Arm 3 zugewiesen.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit (Bereich) betrug 18,4 (1,7-24,5) Monate in Arm 1, 18,5 Monate (1,6-25,4) in Arm 2 und 2,7 Monate (0,8-3,5) in Arm 3.
- Die Wirksamkeit ist in der Tabelle angegeben.
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 35 Patienten (88%) in Arm 1, 38 Patienten (95%) in Arm 2 und 15 Patienten (75%) in Arm 3 auf.
- TRAEs vom Grad 3-5 traten bei 11 Patienten (28%) in Arm 1, 23 Patienten (58%) in Arm 2 und 3 Patienten (15%) in Arm 3 auf; 1 Patient in Arm 2 starb an einem TRAE vom Grad 5 (immunvermittelte Nephritis).
Fazit:
Obwohl bei einigen Patienten mit Anti-PD-(L)1-refraktärem Melanom ein objektives Ansprechen beobachtet wurde, wurden laut den Studienautoren die vom Protokoll vorgeschriebenen Kriterien für eine Erweiterung der Aufnahme in die Studie in keinem Arm erfüllt. Das Sicherheitsprofil war überschaubar. Für diese Patientenpopulation mit einem hohen ungedeckten Bedarf werden weitere Arme gemeldet.
Presenter: Omid Hamid, MD The Angeles Clinic and Research Institute, a Cedars-Sinai Affiliate
Abstract 9507 Phase 1 safety and efficacy of IMC-F106C, a PRAME × CD3 ImmTAC bispecific, in post-checkpoint cutaneous melanoma (CM).
IMC-F106C war gut verträglich mit vielversprechender klinischer Aktivität
IMC-F106C ist ein neuartiges bispezifisches ImmTAC-Protein (PRAME × CD3). Dosis-Eskalationsergebnisse zeigten laut den Studienautoren eine robuste T-Zell-Aktivierung, T-Zell-Infiltration in den Tumor und klinische Aktivität bei verschiedenen soliden Tumoren (NCT04262466; Hamid 2022). Die Autoren präsentieren aktualisierte CM-Daten aus Monotherapie- (Mono) und Anti-PD1-Kombinationskohorten (Combo).
Studiendesign (NCT04262466, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- HLA-A*02:01+ inoperable/metastasierte (m) CM-Patienten, die zuvor mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt wurden, waren teilnahmeberechtigt.
Baseline:
- 46 mCM-Patienten (40 Mono, 6 Combo) erhielten IMC-F106C ≥ 20 mcg.
- Alle Mono-Patienten erhielten zuvor ICI (100% Anti-PD1, 88% Anti-CTLA4); 25% hatten zuvor BRAF/MEK-Inhibitoren erhalten.
- 35/40 Mono-Patienten wurden durch IHC als positiv eingestuft (25 PRAME+, 10 unbekannt) vs. 5 PRAME-.
Verträglichkeit:
- Die unerwünschten Ereignisse (AEs) entsprachen den bisherigen Erfahrungen. Die häufigste SAR war CRS Grad 1/2 (50%), meist in den ersten 3 Wochen.
- Keine arzneimittelbezogenen SARs führten zum Abbruch der Behandlung oder zum Tod.
- Die bisherige Sicherheit von Pembro Combo entsprach derjenigen der einzelnen Wirkstoffe.
Behandlungsergebnisse:
- 31/40 Mono-Patienten hatten eine nach RECIST auswertbare Tumorbeurteilung.
- Die klinische Nutzenrate (CBR) von PR + SD betrug 61 % (19/31).
- 35% (11/31) hatten eine Tumorverkleinerung, die beimindestens einem nachfolgenden Scan bestätigt wurde, darunter 4 PR (ORR 13%) und 7 SD (26 von 31 Patienten waren PRAME+; die CBR bei diesen betrug 65% und umfasste alle 11 (42%) mit bestätigter Tumorverkleinerung.
- Bei 5 PRAME- gab es keine Tumorverkleinerung.
- Sowohl das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) als auch die 6-Monats-OS-Raten waren bei PRAME+ gegenüber PRAME- höher: 4,5 vs. 2,1 Monate bzw. 94% vs. 40%.
- 12/40 Mono-Patienten erhielten eine Therapie von mehr als 6 Monaten und 14/40 Mono-Patienten blieben in Therapie.
- 41% der ctDNA-auswertbaren, PRAME+ Mono-Patienten hatten ein molekulares Ansprechen (9/22); dies war mit einem längeren PFS und OS verbunden. Korrelative Biomarker werden mitgeteilt.
Fazit:
IMC-F106C war gut verträglich und zeigte laut den Studienautoren vielversprechende klinische Aktivität bei ICI-vorbehandelten mCM-Patienten ohne klinische Optionen. Die klinische Aktivität, gemessen an einer bestätigten Tumorverkleinerung und einer molekularen ctDNA-Antwort, ist bei PRAME+-Patienten mit ~40% angereichert und mit einem längeren PFS und OS verbunden. IMC-F106C kann mit Anti-PD1 kombiniert werden. Eine Phase-3-Studie mit IMC-F106C in Kombination mit Nivolumab in 1st Linie mCM wurde eingeleitet (PRISM-MEL301; NCT06112314).
Presenter: Sapna Pradyuman Patel, MD Department of Melanoma Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract 9508 Safety and efficacy of first-in-class CXCR1/2 inhibitor SX-682 in combination with pembrolizumab (pem) in patients (pts) with metastatic melanoma (mMEL) with disease progression on anti–PD-1 therapy.
SX-682 in Kombination mit pem mit objektivem Ansprechen und klinisch sinnvoller Krankheitskontrolle
Die Ergebnisse für Patienten mit mMEL sind laut den Studienautoren trotz des Zugangs zu verfügbaren Immuntherapien nach wie vor ernüchternd, da die Mehrheit der Patienten resistent oder refraktär gegenüber Checkpoint-Blockaden ist und es keine zugelassenen Behandlungen gibt. Die CXCR1- und CXCR2-Signalübertragung (CXCR1/2) vermittelt die myeloische Immunsuppression und das MEL-Wachstum und korreliert umgekehrt mit dem Ansprechen auf Anti-PD-1 und dem Überleben der Patienten. SX-682 ist ein oraler allosterischer Inhibitor von CXCR1/2. Als Einzelwirkstoff erhöht SX-682 die Infiltration von CD8+ T-Zellen in den Tumor und hemmt das Tumorwachstum bei Mäusen mit MEL.
Studiendesign (NCT03161431, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Diese Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit Expansion untersuchte pem und eskalierende Dosen von SX-682 (25 - 400 mg oral BID) bei Patienten mit mMEL in einem 21-tägigen Zyklus.
- Die Patienten müssen eine progrediente Erkrankung (PD) unter vorheriger Anti-PD-1-Behandlung gehabt haben.
- Mukosale MEL und asymptomatische Hirnmetastasen waren zugelassen.
- Die Eskalationskohorten erhielten eine 21-tägige SX-682-Monotherapie (MONO).
Baseline:
- Es wurden 51 Patienten eingeschlossen und behandelt; mittleres Alter 65 (Spanne 24-91), 55 % männlich, 61 % mit erhöhter LDH, 39 % mit BRAF-Mutation.
- Alle Patienten erhielten zuvor Anti-PD-1, 37 (73%) erhielten eine Kombination aus Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4, und 23 (45%) hatten ≥ 3 vorherige Therapien.
- Der Steady-State-Blutspiegel von SX-682 war dosisproportional.
- Es wurde kein MONO DLT oder MTD identifiziert.
- Die 200-mg-Dosis-Kohorte wurde in COMBO auf der Grundlage von Sicherheit und Pharmakodynamik erweitert: mg BID-Dosis (n) = 25 (3), 50 (3), 100 (6), 150 (8), 200 (31).
Verträglichkeit:
- Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAEs) jeglichen Grades und Grades 3/4 traten bei 75 % bzw. 43 % auf,
- und 20 % brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab (wenn unkomplizierte Neutropenie, ein zulässiger Effekt der CXCR2-Hemmung auf den Knochenmarkstransport, ausgeschlossen wurde, gab es 25 % TRAEs des Grades 3/4 und 12 % DC [Hautausschlag, Transaminitis]).
- Es gab kein infektiöses Signal.
Behandlungsergebnisse:
- Bei der 200-mg-Dosis betrug die ORR 21 % bei 19 auswertbaren Patienten (4 PR + 0 CR) und die DCR 63 % (8 SD + 4 PR).
- Die DCR hing signifikant von der SX-682-Dosis ab (P ≤100 mg): 0% (0/9) bei ≤100 mg, 50% (3/6) bei 150 mg (P = 0,0440) und 63% (12/19) bei 200 mg (P = 0,0028).
- Alle 15 Patienten mit Krankheitskontrolle hatten unter Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4 eine Progression.
- Das mediane OS war bei den Patienten der 200-mg-Kohorte länger (14,7 Monate; 95% CI, 10,5 – NR [nicht erreicht], n = 31) als bei den Patienten, die mit ≤100 mg SX-682 behandelt wurden (7,4 Monate; 95% CI, 5,0 – NR; n = 10).
Fazit:
SX-682 in Kombination mit pem hatte laut den Studienautoren ein verträgliches Sicherheitsprofil und eine Aktivität, die sich in objektivem Ansprechen und klinisch sinnvoller Krankheitskontrolle bei stark vorbehandelten mMEL-Patienten mit Progression unter Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4 widerspiegelte.