Abstract LBA6500 ASC4FIRST, a pivotal phase 3 study of asciminib (ASC) vs investigator-selected tyrosine kinase inhibitors (IS TKIs) in newly diagnosed patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML): Primary results.

Asciminib mit Potenzial Therapie der Wahl bei CML zu werden

Die Autoren stellen die ersten Ergebnisse von ASC4FIRST (NCT04971226) vor, der ersten Studie bei CML, in der alle derzeitigen Standard-TKIs mit einem neuen Wirkstoff, ASC, bei neu diagnostizierten Patienten verglichen werden. ASC zielt spezifisch auf die ABL-Myristoyltasche (STAMP) ab.

Studiendesign (NCT04971226, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Erwachsene CML-Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ASC 80 mg einmal täglich oder einen IS-TKI in der Standarddosis, stratifiziert nach ELTS-Risikokategorie und dem vor der Randomisierung ausgewählten TKI (Imatinib [IMA] oder TKI der zweiten Generation [2G]), der von den Prüfärzten vor der Randomisierung unter Berücksichtigung der Präferenzen der Patienten ausgewählt wurde.
• Teilnahmeberechtigt waren Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine Diagnose gestellt wurde und die vor der Randomisierung ≤2 Wochen lang keine andere Behandlung (Tx) als IMA/2G-TKI erhalten hatten.
• Primäre Ziele waren der Nachweis einer überlegenen molekularen Hauptansprechrate (Major Molecular Response, MMR) bei Woche 48 mit ASC im Vergleich zu IS-TKI und ASC im Vergleich zu IS-TKI innerhalb der Gruppe von Patienten mit IMA als PRS-TKI (ASCIMA im Vergleich zu IS-TKIIIMA).
• Die Studie ist positiv, wenn eines der beiden Ziele erreicht wird. Der Vergleich der MMR-Rate von ASC vs. IS TKI bei Woche 48 innerhalb des Stratums der Patienten mit 2G TKIs als PRS TKI (ASC2G vs. IS TKI2G) war ein nicht abgesichertes sekundäres Ziel.

Baseline:

• Die Patienten erhielten ASC (n=201: ASCIMA, n=101; ASC2G, n=100) oder IS TKI (n=204: IS TKIIMA, n=102; IS TKI2G, n=102 [Nilotinib, 48%; Dasatinib, 41%; Bosutinib, 11%]).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,3 bzw. 15,7 Monate für ASC und IS TKI.

Behandlungsergebnisse:

• Zum Zeitpunkt des Cutoffs wurde die Therapie bei 86 %, 62 % bzw. 75 % der Patienten mit ASC-, IMA- und 2G-TKI fortgesetzt, wobei die Patienten die Therapie am häufigsten aufgrund einer unbefriedigenden therapeutischen Wirkung (6 %, 21 %, 10 %) (Therapieversagen gemäß ELN2020 [5 %, 16 %, 8 %], MMR-Verlust [0,5 %, 0 %, 0 %], ärztliche Entscheidung [0,5 %, 5 %, 2 %]) und unerwünschter Ereignisse (AEs) (5 %, 11 %, 10 %) abbrachen.
• Die MMR-Rate bei Woche 48 (nach ITT) war mit ASC (67,7 %) im Vergleich zu IS TKI (49,0 %) und mit ASCIMA (69,3 %) im Vergleich zu IS TKIIMA (40,2 %) überlegen und erfüllte beide primären Ziele mit hoher statistischer Signifikanz;
• der Ratenunterschied betrug 18,9 % [95 % KI, 9,6 %-28,2 %] bzw. 29,6 % [95 % KI, 16,9 %-42,2 %], jeweils mit bereinigtem einseitigem P<.001.
• Die MMR-Rate bei Woche 48 war bei ASC2G höher als bei IS TKI2G (66,0% vs. 57,8%).
• Die BCR::ABL1IS≤1%-Rate bei wk 48 betrug 87% mit ASC gegenüber 73% mit IS TKI und 84% mit ASCMA gegenüber 62% mit IS TKIIMA.
• Nach 48 Wochen waren die MR4- und MR4,5-Raten unter ASC höher als unter IS TKI (39% vs. 21%; 17% vs. 9%), unter ASCIMA höher als unter IS TKIIMA (43% vs. 15%; 18% vs. 5%) und unter ASC2G höher als unter IS TKI2G (35% vs. 26%; 16% vs. 13%).

Verträglichkeit:

• ASC wies im Vergleich zu den IMA- und 2G-TKI eine deutlich bessere Sicherheit und Verträglichkeit auf, mit weniger Nebenwirkungen ≥3 (38%, 44%, 55%), halb so vielen Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten (5%, 11%, 10%), und weniger Dosisanpassungen/Unterbrechungen zur Behandlung von Nebenwirkungen (30%, 39%, 53%).
• Die Rate der arteriellen Verschlussereignisse betrug 1%, 0% bzw. 2%.

Schlussfolgerungen:

ASC ist laut den Studienautoren der einzige Wirkstoff, der eine statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit und eine ausgezeichnete Sicherheit und Verträglichkeit im Vergleich zu allen derzeitigen Standardtherapien zeigt und gemäss den Autoren das Potenzial hat, die Therapie der Wahl bei CML zu werden.

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ORIGINAL ARTICLE

Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia

A. Hochhaus and Others

Abstract 6501 Ponatinib (PON) in patients (pts) with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) and the T315I mutation (mut): 4-year results from OPTIC.

Ponatinib zeigte in diesem 4-Jahres-Update bei Patienten mit der Mutation T315I eine robuste Langzeitwirksamkeit

PON, ein zugelassener BCR:ABL1-TKI, hemmt laut den Studienautoren wirksam natives BCR:ABL1 und alle berichteten Einzelresistenzmutationen, einschließlich T315I. In der primären Analyse der Phase-2-OPTIC-Studie zeigten Patienten mit CP-CML und der T315I-Mut nach 12 Monaten ein robustes Ansprechen auf PON. Die Autoren stellen die 4-Jahres-Ergebnisse der OPTIC-Studie bei Patienten mit der T315I-Mutation vor.

Studiendesign (NCT02467270, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Patienten mit CP-CML, die gegen ≥2 TKIs resistent sind oder die BCR:ABL1T315I-Mut aufweisen, wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine PON-Startdosis von 45, 30 oder 15 mg pro Tag randomisiert, mit Dosisreduktion auf 15 mg bei Erreichen von ≤1% BCR:ABL1^IS in den 45-mg- und 30-mg-Kohorten.
• In dieser Subgruppenanalyse wurden die 48-monatigen ≤1% BCR:ABL1^IS , die PFS- und OS-Raten sowie die Sicherheitsergebnisse bei Patienten mit der Mutation T315I untersucht.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt erhielten 283 Patienten PON (45 mg/30 mg/15 mg: n=94/95/94); 23,8% hatten die T315I-Mut (n=25/21/21).
• Zum Stichtag der 4-Jahres-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der 45-, 30- und 15-mg-Kohorte 60,6, 63,5 bzw. 60,7 Monate.
• Der Anteil der Patienten mit der Mutation T315I, die nach 48 Monaten ≤1% BCR:ABL1^IS erreichten, war in der 45-mg-Kohorte am höchsten (64%; Tabelle).
• Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (mo) und die geschätzte mediane Dauer des Ansprechens (mo) betrugen 6,0 und 16,7 in der 45-mg-Kohorte, 3,1 und 12,0 in der 30-mg-Kohorte und 6,0 und nicht erreicht (NR) in der 15-mg-Kohorte.
• In den 45- und 30-mg-Kohorten wurde bei 15 bzw. 5 Patienten die Dosis auf 15 mg reduziert, nachdem sie ≤1% BCR:ABL1^IS erreicht hatten, von denen 7 bzw. 2 das Ansprechen aufrechterhielten;
• von den Patienten, die das Ansprechen nicht aufrechterhielten, erreichten 6 bzw. 1 nach der Dosis-Reskalation wieder ein Ansprechen.
• Das mediane PFS betrug NR, 28,4 Monate und 45,6 Monate in den 45-, 30- und 15-mg-Kohorten, und das mediane OS war in allen Gruppen NR.
• Die 45-mg-Kohorte hatte die höchsten 4-Jahres-Überlebensraten (OS: T315I 86%; insgesamt 88%; Tabelle).

Verträglichkeit:

• Die TEAE-Raten von Grad ≥3 in den 45-, 30- und 15-mg-Kohorten betrugen 60 %, 38 % bzw. 38 %, wobei TEAEs bei 8 %, 14 % bzw. 5 % zum Absetzen der Behandlung führten.
• Arterielle Verschlussereignisse (AOEs) traten bei 8%, 14% bzw. 5% der Patienten in den 45-, 30- und 15-mg-Kohorten auf; die expositionsbereinigten AOE-Raten lagen bei 2,4%, 7,3% bzw. 2,8%.

Fazit:

PON zeigte in diesem 4-Jahres-Update bei Patienten mit der Mutation T315I laut den Studienautoren eine robuste Langzeitwirksamkeit und eine überschaubare Sicherheit. Eine PON-Startdosis von 45 mg mit Reduzierung auf 15 mg bei Erreichen von ≤1% BCR:ABL1^IS bot das optimale Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Abstract 6502 Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-naïve patients with myelofibrosis.

Ergebnisse unterstützen einen möglichen Paradigmenwechsel hin zu einer Kombinationstherapie für MF

Pelabresib (PELA) ist laut den Studienautoren ein oral zu verabreichender, niedermolekularer BET-Inhibitor, der die Expression von Genen verringern soll, die an MF beteiligt sind. MANIFEST-2, eine globale, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von PELA + Ruxolitinib (PELA+RUX) im Vergleich zu Placebo + RUX (PBO+RUX) bei JAKi-Behandlungs-naiven Patienten (pts) mit MF.

Studiendesign (NCT04603495, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In Frage kommende Patienten hatten einen DIPSS-Score ≥ INT-1, eine Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹ /L, ein Milzvolumen ≥450 cm³ , ≥2 Symptome mit einem Durchschnittsscore ≥3 oder einen Gesamtsymptomscore (TSS) ≥10 (MFSAF v4.0), eine periphere Blastenzahl <5% und einen ECOG PS ≤2.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. PELA oder PBO wurde verabreicht (QD für 14 aufeinanderfolgende Tage von 21) mit RUX (BID für 21 Tage [1 Zyklus]).
• Primärer Endpunkt war eine Verringerung des Milzvolumens um ≥35% gegenüber dem Ausgangswert (BL) (SVR35) in Woche (Wk) 24.

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 430 Patienten randomisiert. Bei Woche 24 hatten 65,9 % (141/214) bzw. 35,2 % (76/216) (p<0,001) der Patienten ein SVR35-Ansprechen in den PELA+RUX- bzw. PBO+RUX-Armen.
• 80,4% (172/214) vs. 50,0% (108/216) der Responder erreichten zu jedem Zeitpunkt ein SVR35-Ansprechen;
• 80% (137/172) vs. 63% (68/108) der Responder erreichten bei der Untersuchung nach Woche 12 ein SVR35-Ansprechen;
• 83,7% (144/172) vs. 79,6% (86/108) behielten das Ansprechen beim Cut-off bei.
• Die mittlere Veränderung der absoluten TSS betrug -15,99 (SE 1,028) gegenüber -14,05 (SE 0,986) (p=0,0545), und die TSS50 betrug 52,3% (112/214) gegenüber 46,3% (100/216) (p=0,216) bei Woche 24.
• Der Unterschied zwischen PELA+RUX (40,2 % [86/214]) und PBO+RUX (18,5 % [40/216]) bei den Patienten, die sowohl SVR35 als auch TSS50 erreichten, war doppelt so groß.
• Eine Hb-Antwort trat bei 10,7 % (23/214) gegenüber 6,0 % (13/216) der Patienten auf, wobei die Unterschiede in den mittleren Hb-Werten nach 48 Wochen bestehen blieben.
• Bei Patienten mit Anämie (Hb BL <10 g/dL) trat eine Hb-Antwort bei 16,4 % (11/67) gegenüber 14,1 % (10/71) auf.
• Insgesamt 30,8 % (66/214) gegenüber 39,8 % (86/216) der Patienten benötigten in den ersten 24 Wochen eine Erythrozytentransfusion.
• Eine Verbesserung des BMF um ≥1 Grad trat bei 38,5% (40/104) gegenüber 24,2% (24/99) der Patienten auf (Odds Ratio 2,09; p=0,019).

Verträglichkeit:

• Von 426 Patienten, die auf ihre Sicherheit hin untersucht wurden, waren die häufigsten behandlungsbedingten SARs (≥20%) in den PELA+RUX vs. PBO+RUX-Armen Anämie (43,9% vs. 55,6% [Grad ≥3, 23.1% vs. 36,4%]), Thrombozytopenie (32,1% vs. 23,4% [9% vs. 5,6%]), verminderte Thrombozytenzahl (20,8% vs. 15,9% [4,2% vs. 0,9%]) und Durchfall (23,1% vs. 18,7% [0,5% vs. 1,4%]).
• Die aktualisierten Ergebnisse werden auf dem Kongress vorgestellt.

Fazit:

PELA+RUX reduzierte laut den Studienautoren signifikant und dauerhaft die Splenomegalie, mit einem Trend zu reduziertem TSS, und verbesserte die Anämie und BMF bei Woche 24 im Vergleich zu PBO+RUX bei JAKi-Behandlungs-naiven Patienten mit MF, was die Hauptmerkmale von MF anspricht. Die Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren einen möglichen Paradigmenwechsel hin zu einer Kombinationstherapie für MF. CH und JM trugen gleichermaßen bei.

Abstract 6504 Obecabtagene autoleucel (obe-cel, AUTO1) in adults with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL): Overall survival (OS), event-free survival (EFS) and the potential impact of chimeric antigen receptor (CAR)-T cell persistency and consolidative stem cell transplantation (SCT) in the open-label, single-arm FELIX phase Ib/II study.

Anhaltende CAR-T-Zell-Persistenz und die B-Zell-Aplasie waren mit einem verbesserten EFS ohne weitere Konsolidierung nach Obe-Cel verbunden

Obe-cel ist ein autologes CAR-T-Zellprodukt mit einem schnell ablaufenden CD19-Binder, der laut den Studienautoren die Immuntoxizität abschwächen und die Expansion/Persistenz verbessern soll. Die gepoolten Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-Ib/II-Studie FELIX (NCT04404660) zu Obe-cel bei Erwachsenen mit R/R B-ALL wurden kürzlich vorgestellt (Roddie C et al. Blood 2023;142[Suppl 1]:222). Hier werden OS und EFS bei allen mit obe-cel behandelten Patienten sowie die Auswirkungen der CAR-T-Zell-Persistenz und der konsolidierenden SCT bei pts in Remission berichtet.

Studiendesign (NCT04404660, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit R/R B-ALL wurden in die Studie aufgenommen.
• Die CAR-T-Produkte wurden in einem automatisierten Verfahren hergestellt (Roddie C et al. Blood 2023;142[Suppl 1]:222).
• Die Patienten erhielten je nach Bedarf eine Überbrückungstherapie und unterzogen sich einer Lymphodepletion (Fludarabin, 4×30mg/m² ; Cyclophosphamid, 2×500mg/m² ), gefolgt von obe-cel Split-Dose-Infusionen an den Tagen 1 und 10 auf der Grundlage der Leukämiebelastung vor der Lymphodepletion mit einer Zieldosis von 410×10⁶ CAR-T-Zellen.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt wurden 127/153 (83%) der eingeschriebenen Patienten infundiert.
• Beim Screening lag das Durchschnittsalter der Patienten bei 47 Jahren;
• 42%/31%/44% hatten zuvor eine Blinatumomab/Inotuzumab Ozogamicin/allogene SCT erhalten;
• der Median der Blastenbelastung im Knochenmark lag bei 36% (Bereich: 0-100).
• Bei Redaktionsschluss betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16,6 Monate (Spanne 3,7-36,6 Monate).
• Die Gesamtrate der kompletten Remission oder kompletten Remission mit unvollständiger Erholung der Blutkörperchen bei den infundierten Patienten betrug 78 %.
• Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wurden 17/99 (17 %) während der Remission einer konsolidierenden SCT unterzogen; alle 17 (100 %) befanden sich in einer MRD-negativen Remission (≤10^–4 leukämische Blasten), und 10/17 (59 %) zeigten vor der SCT eine CAR-T-Zell-Persistenz.
• Der Verlust der CAR-T-Zell-Persistenz war mit einem 2,9-fachen Risiko für einen Rückfall oder Tod verbunden, verglichen mit Patienten, die eine anhaltende CAR-T-Zell-Persistenz aufwiesen.
• Bei Patienten, die eine Erholung der B-Zellen erlebten, war das Risiko für einen Rückfall oder Tod 1,7-mal höher als bei Patienten ohne Erholung der B-Zellen.
• Nach 12 Monaten betrug die EFS-Rate 50 % und 43 % mit bzw. ohne Zensierung für konsolidierende SCT oder neue Therapien; die OS-Rate betrug 61 % und 59 % mit bzw. ohne Zensierung für SCT.

Fazit:

Die anhaltende CAR-T-Zell-Persistenz und die B-Zell-Aplasie waren laut den Studienautoren mit einem verbesserten EFS ohne weitere Konsolidierung nach Obe-Cel verbunden. Bei der aktuellen Nachbeobachtung verbesserte eine konsolidierende SCT für Patienten in MRD-negativer Remission nach Obe-Cel weder das EFS noch das OS.