Developmental Therapeutics—Immunotherapy - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

  • Abstract 2513 Effects of neutralization of tumor-derived immunosuppressant GDF-15 on anti-PD-1 activity in anti-PD-(L)1 relapsed/refractory non-squamous NSCLC, urothelial, and hepatocellular cancer.
  • Abstract 2514 Evaluation of mixed response in tumor size and survival in patients with rare cancers treated with dual checkpoint inhibitor therapy (DART SWOG S1609).
  • Abstract 2515 Pan-tumor harmonization of pathologic response assessment for standardized data collection in neoadjuvant IO trials (PATHdata): Final analysis of a multi-institutional reproducibility study.
  • Abstract 2516 HLA associations with immunotherapy related endocrine toxicity.
  • Abstract 2517 Effect of fecal transplantation on patient reported outcomes after immune checkpoint inhibitor colitis.
  • Abstract 2518 Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer.
  • Abstract 2519 Safety and preliminary efficacy results of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with solid tumors and gastric or gastro-esophageal tumors: A phase 1 dose escalation and expansion study.
  • Abstract 2520 Phase I study of MCLA-145, a bispecific antibody targeting CD137 and PD-L1, in solid tumors, as monotherapy or in combination with pembrolizumab.
  • Abstract 2521 Safety and preliminary efficacy of EIK1001 in combination with pembrolizumab in participants with advanced solid tumors.
Presenter: Ignacio Melero Bermejo, MD

Abstract 2513 Effects of neutralization of tumor-derived immunosuppressant GDF-15 on anti-PD-1 activity in anti-PD-(L)1 relapsed/refractory non-squamous NSCLC, urothelial, and hepatocellular cancer.

GDF-15 als neuartiges, starkes Immunsuppressivum in der Tumormikroumgebung

Der Wachstums- und Differenzierungsfaktor 15 (GDF-15) spielt eine entscheidende Rolle als starkes, lokales Immunsuppressivum während der Schwangerschaft. Hier berichten die Autoren zum ersten Mal über Daten, die GDF-15 als Immunsuppressivum bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Urothelkarzinom (UC) und hepatozellulärem Karzinom (HCC) identifizieren, und liefern klinische Beweise dafür, dass die Blockade von GDF-15 mit Visugromab die Anti-PD1-Aktivität bei Patienten mit diesen Tumoren in der letzten Behandlungslinie mit Anti-PD1-(L)1 r/r wiederherstellen kann.

Studiendesign (NCT04725474, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Es wurde ein umfangreiches translationales Forschungsprogramm durchgeführt, bei dem > 11.000 Tumore im The Cancer Genome Atlas (TCGA) und gepaarte Serum-/Tumorproben auf den Einfluss von GDF-15 auf die Mikroumgebung des Tumors untersucht wurden.
  • In der GDFather ph2a-Studie mit Visugromab erhielten Patienten mit Anti-PD1/PD-L1 rezidivierten/refraktären (r/r) soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium den GDF-15 neutralisierenden Antikörper Visugromab (CTL-002) in einer Dosierung von 10 mg/kg Q2W in Kombination mit Nivolumab 240 mg Q2W in drei definierten Expansionskohorten (NSCLC: n=5 2, UC: n=34, HCC: n=16).
  • Alle Patienten waren entweder (1) primär refraktär oder (2) erlitten einen Rückfall unter fortgesetzter Checkpoint-Inhibitor-Therapie (CPI) nach anfänglichem Ansprechen, wobei alle Patienten zuvor mindestens 12 Wochen lang ununterbrochen eine Anti-PD-1/-L1-Exposition erhalten hatten. Primärer Endpunkt war die ORR.

Behandlungsergebnisse:

  • In In-silico-TCGA-Analysen zeigte sich eine umgekehrte Korrelation zwischen der mRNA-Expression von GDF-15 und wichtigen immunbezogenen Signaturen, die eine starke Immunsuppression mehrerer solider Tumoren, einschließlich nicht-sq NSCLC und UC, durch GDF-15 belegen.
  • Darüber hinaus wurde bei neu diagnostizierten UC-Patienten im Frühstadium eine Korrelation zwischen den GDF-15-Serumspiegeln und einer verringerten Dichte von CD8+ T-Zellen sowie der Proliferation von Immunzellen (CD45+ki67+) nachgewiesen.
  • In der ph2a-Studie zeigte Visugromab + Nivolumab bei stark vorbehandelten Patienten eine ausgezeichnete Gesamtverträglichkeit, wobei nur 6,9 % der Patienten in diesen drei Indikationen behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom CTCAE-Grad ≥ 3 aufwiesen.
  • Die beobachtete ORR gemäß den RECIST v1.1-Kriterien betrug 13,5 % (5/37, 4PR, 1CR) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und 0 % (0/15) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, was mit den Daten der translationalen Forschung übereinstimmt.
  • Bei UC betrug die ORR 17,6 % (6/34, 5 PR, 1CR) und bei HCC 18,8 % (3/16, 2PR, 1CR), wobei 25 Patienten die Behandlung fortsetzten.
  • Die Dauer des Ansprechens (DoR) übersteigt bei den Patienten der Non-Sq- und UC-Leitkohorte (jeweils N = 27) bereits 12 Monate, und 10/14 sprechen weiterhin an.

Fazit:

Die vorgestellten Analysen identifizieren GDF-15 laut den Studienautoren als neuartiges, starkes Immunsuppressivum in der Tumormikroumgebung von nicht-sq NSCLC, UC und HCC und weisen es als mögliche Hauptursache für CPI-Resistenz aus. Bei stark vorbehandelten, nach strengen Kriterien Anti-PD-1/-L1 r/r, Late/Last-Line-Patienten mit NSCLC, UC und HCC führte die Neutralisierung von GDF-15 durch Visugromab in Kombination mit Nivolumab zu einer ORR von 16,1 % (14/87; 11 PR und 3 CR) in diesen Indikationen und langer Haltbarkeit.

Presenter: Young Kwang Chae, MD, MPH, MBA Northwestern University

Abstract 2514 Evaluation of mixed response in tumor size and survival in patients with rare cancers treated with dual checkpoint inhibitor therapy (DART SWOG S1609).

Zunahme einer beliebigen Läsion ist mit einem schlechteren Ergebnis verbunden, auch wenn nicht alle Läsionen zunehmen

Die RECIST-Kriterien bewerten Veränderungen der Tumorlast und werden seit Jahrzehnten in der Krebsforschung eingesetzt. Veränderungen in der Summe der maximalen Durchmesser von "Ziel"-Läsionen werden verwendet, um Patienten in Ansprechkategorien einzuteilen, einschließlich vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen, stabile Erkrankung und fortschreitende Erkrankung. Über die Auswirkungen des gemischten Ansprechens, bei dem die Läsionen innerhalb eines Patienten unterschiedlich auf die systemische Behandlung ansprechen, ist jedoch laut den Studienautoren nicht viel bekannt. Hier werten sie die Daten der dualen Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Blockade bei seltenen Tumoren (DART) SWOG S1609 aus, um den Zusammenhang zwischen gemischtem Ansprechen und Überleben bei Patienten zu untersuchen, die mit einer dualen Checkpoint-Inhibitor-Therapie behandelt wurden.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Insgesamt wurden 796 Patienten in die S1609 DART-Studie aufgenommen, eine Korbstudie zur Bewertung von Ipilimumab plus Nivolumab bei soliden seltenen Tumorarten.
  • Alle Patienten hatten bei Studienbeginn eine nach RECIST messbare Erkrankung.
  • Die Patienten wurden aus folgenden Gründen von der Analyse ausgeschlossen: Untauglichkeit, n=47; keine Protokolltherapie, n=23; Tod vor Tag 65 (Grenzwert für die Analyse auf der Grundlage des ersten Scans), n=86; 1 Zielläsion, n=153.
  • Es wurden also 487 Patienten analysiert.

Behandlungsergebnisse:

  • Unter den 487 Patienten wurden 6 Gruppen identifiziert:
  • Keine Läsionen veränderten sich um mehr als 5 mm (n = 105),
  • alle Läsionen vergrößerten sich um mehr als 5 mm (n = 69),
  • alle Läsionen verringerten sich um mehr als 5 mm (n = 39),
  • eine+ Läsion vergrößerte sich um mehr als 5 mm und eine+ Läsion verringerte sich um mehr als 5 mm (n = 24),
  • eine+ Läsion vergrößerte sich um mehr als 5 mm und eine+ Läsion änderte sich nicht um mehr als 5 mm (in beide Richtungen) (n =155),
  • eine+ Läsion verringerte sich um mehr als 5 mm und eine+ Läsion änderte sich nicht um mehr als 5 mm (in beide Richtungen) (n =95).
  • Die Hazard Ratios und das mediane Überleben (mOS) sind in der Tabelle dargestellt.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren die erste Bewertung des Zusammenhangs zwischen gemischtem Ansprechen und Überlebensergebnissen bei Patienten mit verschiedenen Tumoren, die eine duale Checkpoint-Therapie erhalten. Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass das Überlebensergebnis von der Läsion mit der "schlechtesten" Leistung abhängt, d. h. eine Zunahme einer beliebigen Läsion ist mit einem schlechteren Ergebnis verbunden, auch wenn nicht alle Läsionen zunehmen.

Presenter: Julie Stein Deutsch, MD Johns Hopkins University

Abstract 2515 Pan-tumor harmonization of pathologic response assessment for standardized data collection in neoadjuvant IO trials (PATHdata): Final analysis of a multi-institutional reproducibility study.

Scoring-System ermöglicht die quantitative Bewertung des lebensfähigen Resttumors (RVT) an mehreren Stellen

Immuntherapeutika werden jetzt laut den Studienautoren für die Behandlung von Krebserkrankungen in früheren Stadien untersucht. Die radiologische Bewertung nach RECIST, die in klinischen Studien zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung fortgeschrittener Krebserkrankungen weit verbreitet ist, stößt bei der neoadjuvanten Behandlung an ihre Grenzen, und die Bewertung des pathologischen Ansprechens wird zunehmend als primärer und/oder sekundärer Endpunkt eingesetzt. Zu diesem Zweck wurde ein pan-tumorales Scoring-System zur Bewertung des pathologischen Ansprechens entwickelt (1,2).

Dieses Scoring-System ermöglicht die quantitative Bewertung des lebensfähigen Resttumors (RVT) an mehreren Stellen: d. h. primär und Lymphknoten (LN) oder Fernmetastasen, ähnlich wie bei RECIST.

Der mit diesem System ermittelte %RVT wurde mit den Behandlungsergebnissen von Patienten nach einer Behandlung mit Anti-PD-1-Therapien in Verbindung gebracht.

Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass der %RVT in LN bei der Vorhersage des Patientenüberlebens einen zusätzlichen Wert zum %RVT im Primärtumor hat (3).

Infolgedessen werden Pathologen nun aufgefordert, das pathologische Ansprechen im Primärtumor und in den LN als Teil der laufenden klinischen Studien und der klinischen Routineversorgung zu bewerten.

Hier haben die Autoren die Reproduzierbarkeit der %RVT-Bewertung unter Verwendung von pan-tumoralen immunbezogenen pathologischen Ansprechkriterien (irPRC) untersucht.

Fazit:

Die Ergebnisse werden laut den Studienautoren interpretiert und im Kontext des größeren Feldes der pathologischen Response-Bewertung präsentiert. Eine von den teilnehmenden Pathologen ausgefüllte Umfrage im Anschluss an die Studie wird zur Verfeinerung des irPRC-Schulungsmaterials verwendet, bevor es an die breitere immunonkologische Gemeinschaft weitergegeben wird.

Literatur

1. Cottrell et al. Ann Oncol2018. 2. Stein et al. Clin Can Res 2020. 3. Deutsch, et al. Nat Med 2023.

Presenter: Zoe E. Quandt, MD, MS University of California, San Francisco Department of Medicine

Abstract 2516 HLA associations with immunotherapy related endocrine toxicity.

Ergebnisse könnten Auswirkungen auf die klinische Versorgung von mit ICI behandelten Patienten haben

Endokrine immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs), einschließlich Schilddrüsenfehlfunktion (ICI-T), Diabetes mellitus (ICI-DM) und Hypophysitis (ICI-HP), die durch die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) verursacht werden, sind weitgehend irreversibel und stellen laut den Studienautoren eine Belastung für Krebspatienten dar. HLA-Variationen prädisponieren für viele Autoimmunkrankheiten, aber es gibt nur wenige Daten, die endokrine irAEs mit HLA-Typen in Verbindung bringen.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Die Autoren haben 6300 Patienten aus mehreren Zentren in den USA, Kanada, Europa und Australien eingeschlossen, die wegen verschiedener Krebsarten mit ICIs behandelt wurden.
  • Die häufigste endokrine irAE bei diesen Patienten war ICI-T (806 Fälle), gefolgt von ICI-HP (163 Fälle) und ICI-DM (75 Fälle).
  • Fälle von ICI-induzierter Nebenniereninsuffizienz wurden als ICI-HP eingestuft, es sei denn, der Patient wies ein erhöhtes ACTH auf.
  • Patienten ohne die spezifische irAE wurden als Kontrollen betrachtet.
  • Die Genotypisierung und die HLA-Imputation wurden in jeder Einrichtung unabhängig voneinander durchgeführt.
  • Assoziationen zwischen HLA-Typen und ICI-T, ICI-DM und ICI-HP wurden bei Patienten europäischer Abstammung nach Anpassung für die Art der Immuntherapie (PD-1/PD-L1-Monotherapie, Anti-CTLA-4-Monotherapie und Kombination), die Krebsart, das Geschlecht, das Alter und 5 Hauptkomponenten in jedem Zentrum getestet.

Studienergebnisse:

  • In der ICI-DM-Gruppe wurde eine signifikante Assoziation mit HLA DRB1*04:01 (OR=2,45, FDR=0,002) festgestellt, von dem bekannt ist, dass er das Risiko für Typ-1-DM (T1DM) bei europäischer Abstammung erhöht.
  • Es gab 5 weitere nominale Assoziationen, darunter DRB1*0301 (OR=2,16, FDR=0,07), ein bekannter HLA für T1DM bei europäischer Abstammung.
  • Für ICI-HP gab es 7 signifikant assoziierte HLA-Typen.
  • Von besonderem Interesse sind DRB1*14:01 (OR=3,98, FDR=0,02), DRB1*07:01 (OR=1,86, FDR=0,02) und C*07:02 Haplotyp (OR=1,79, FDR=0,02).
  • Während DR7 und DR14 neuartige Assoziationen darstellen, steht C*07:02 in einem Kopplungsungleichgewicht mit DR15 und DQB1*06:02, die beide bereits früher mit ICI-HP in Verbindung gebracht wurden.
  • Für ICI-T gab es keine assoziierten HLA-Typen.

Fazit:

In ihrer Studie berichten die Autoren über HLA-Typen, die mit endokrinen irAEs assoziiert sind. Insbesondere sehen sie HLA-Assoziationen für ICI-DM, von denen bekannt ist, dass sie mit T1DM assoziiert sind. Dies deutet auf einen möglichen gemeinsamen Mechanismus zwischen diesen Formen der autoimmunen DM hin. Außerdem fanden sie neue HLA-Assoziationen mit ICI-HP. Diese Ergebnisse könnten laut den Studienautoren Auswirkungen auf die klinische Versorgung von Patienten haben, die mit ICI behandelt werden. Es sind jedoch weitere Arbeiten erforderlich, um festzustellen, ob die HLA-Typisierung vor Beginn der ICI-Behandlung für die Vorhersage des irAE-Risikos, die irAE-Überwachung, die irAE-Prävention und möglicherweise für Entscheidungen über die Krebsbehandlung in Betracht gezogen werden sollte.

Presenter: Yinghong Wang, MD, PhD, MS The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Abstract 2517 Effect of fecal transplantation on patient reported outcomes after immune checkpoint inhibitor colitis.

Fäkale Mikrobiota-Transplantation kann als potenzielle Behandlungsoption bei IMC dienen

Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) ist traditionell der Behandlung von wiederkehrenden Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI) vorbehalten. Da laut den Studienautoren zunehmend anerkannt wird, dass das Darmmikrobiom bei einer Vielzahl von Körperprozessen eine Rolle spielt, wurde die Anwendung der FMT auf andere gastrointestinale Erkrankungen ausgeweitet. Die immunvermittelte Kolitis (IMC) ist eine ähnliche Entität wie die entzündliche Darmerkrankung und tritt als Nebenwirkung einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie zur Stimulierung der Immunantwort auf. Die Behandlung der IMC beschränkt sich meist auf Immunsuppressiva wie Kortikosteroide, Infliximab und Vedolizumab. Fälle, die auf solche Medikamente nicht ansprechen, stellen eine große Herausforderung dar. Die FMT hat sich in kleinen Fallserien als erfolgreiche Behandlung bei refraktärer IMC erwiesen, weitere große Studien sind jedoch erforderlich, um ihre Wirksamkeit zu bestimmen.

Studiendesign (NCT03819296, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Die Autoren haben die Wirksamkeit der FMT bei refraktärer IMC bei 37 Patienten anhand von Krankenaktenauswertungen und klinischen Beurteilungen sowie anhand der von den Patienten selbst gemeldeten Ergebnisse (PRO) mit Hilfe des MD Anderson Symptom Inventory (MDASI) gemessen. Unter ihnen hatten 9 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose gleichzeitig eine CDI.

Behandlungsergebnisse:

  • Neunundfünfzig Patienten wurden in die Studie aufgenommen.
  • Die meisten Patienten hatten eine Spitzendiarrhöe Grad ≥ 3 (94,9 %) und eine Kolitis ≥ 2 (91,5 %). Ulzeröse (26, 44,1 %) und nicht-ulzeröse (21, 35,6 %) Entzündungen waren die vorherrschenden endoskopischen Befunde.
  • Siebenundfünfzig (96,6 %) Patienten erhielten Kortikosteroide, und 54 Patienten (91,5 %) erhielten zusätzlich Infliximab oder Vedolizumab.
  • Das Ansprechen auf die IMC-Symptome lag nach der FMT bei 84,7 %, wobei die mediane Zeit bis zum Ansprechen 4 Tage betrug.
  • Die Rate der vorübergehenden Komplikationen betrug 30,5 % nach 7 Tagen und 18,6 % nach 30 Tagen.
  • Die Ansprechrate bei den 50 Patienten ohne gleichzeitige CDI betrug 86,0 %.
  • Fünfzig (84,7 %) Patienten wiesen am Ende des Studienzeitraums eine klinische Remission auf, und 11 (18,6 %) konnten die ICI-Behandlung wieder aufnehmen, von denen 9 Patienten in Remission blieben.
  • Insgesamt 10 Patienten (16,9 %) in der Kohorte entwickelten nach der FMT eine rezidivierende Kolitis, die eine Immunsuppression erforderte; 3 dieser rezidivierenden Fälle wurden durch die Wiederaufnahme der ICI ausgelöst.
  • Bei der PRO-Analyse beobachteten die Autoren einen günstigen Trend einer signifikanten Verringerung der von den Patienten angegebenen Symptome bei Durchfall (61 % auf 11 %, p<0,01) und Blähungen (36 % auf 7 %, p<0,05) während 12 Wochen nach der FMT.
  • Die mittelschweren bis schweren Symptome gingen um 49,4 % zurück, wobei nur 44 % der Patienten nach 12 Wochen über solche Symptome berichteten (Rückgang von 89 %, p<0,01).

Fazit:

Die FMT kann laut den Studienautoren als potenzielle Behandlungsoption bei IMC dienen, die auf eine Standardbehandlung nicht anspricht, um eine langfristige Steroidabhängigkeit und Immunsuppression zu vermeiden. Sie ist wirksam bei der Aufrechterhaltung der IMC-Remission mit einer niedrigen Komplikationsrate. Die Rolle des Darmmikrobioms bei Krebs und die Auswirkungen der FMT sind nach wie vor unklar und bedürfen der weiteren Klärung.

Presenter: CHANGSONG QI, MD Department of Gastrointestinal Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing)

Abstract 2518 Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer.

IM96: Dauerhafte Wirksamkeit mit akzeptablem Sicherheitsprofil bei pMMR mCRC-Patienten

Die klinischen Ergebnisse von Therapien für metastasierten Darmkrebs (mCRC) sind begrenzt, insbesondere bei Lebermetastasen. Guanylylcyclase 2C (GUCY2C) wird laut den Studienautoren in allen Stadien von CRC ektopisch exprimiert und ist auf den Darm beschränkt. Es wurde ein auf GUCY2C abzielender CAR-T (IM96) entwickelt und eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt.

Studiendesign (NCT05287165, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • In dieser offenen 3+3-Dosis-Eskalationsstudie wurde IM96 bei GUCY2C-positiven mCRC-Patienten untersucht, die auf ≥3 Therapielinien nicht angesprochen hatten.
  • Die Patienten wurden mit Fludarabin und Cyclophosphamid vorbehandelt und erhielten eine einmalige Infusion von IM96 in einer Dosis von 3×108 (DL1), 6×108 (DL2), 12×108 (DL3) oder 20×108 (DL4) CAR-T-Zellen.
  • Die Dosisausweitungsstudie wurde bei DL3 durchgeführt.

Baseline:

  • Es wurden 20 Patienten in die Studie aufgenommen und mit IM96 infundiert. Die Nachbeobachtungszeit betrug bei allen Patienten 7-19 Monate.
  • Das Durchschnittsalter betrug 52,5 Jahre, und 11/20 der Patienten waren männlich.
  • Lebermetastasen wurden in 11/20 Fällen (55 %), eine kompetente Mismatch-Reparatur (pMMR) in 20/20 Patienten (100 %), eine KRAS-Mutation in 12/20 Patienten (60,0 %), eine NRAS-Mutation in 1/20 Patienten (5,0 %) und eine BRAF-Mutation in 3/20 Patienten (15,0 %) festgestellt.
  • Überbrückungstherapien wurden bei 19 Patienten eingesetzt.

Verträglichkeit:

  • Nur 1/20 Patienten (5,0 %) zeigten Neurotoxizität und Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) ≥Grad 3.
  • Grad 1-2 CRS traten bei 16/20 Patienten (80,0%) mit einem dramatischen Anstieg von Interleukin-6 auf.
  • Hautausschlag Grad 1-3 wurde bei 14/20 Patienten (70,0 %) beobachtet.
  • Durchfall des Grades 3 trat bei 11/20 Patienten (55,0 %) auf, und eine orale Mukositis des Grades 1-3 trat bei 7/20 Patienten (35,0 %) auf, nur in den Gruppen DL2, DL3 und DL4.
  • Die dosislimitierende Toxizität und die maximal verträgliche Dosis wurden nicht erreicht.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 19 auswertbaren Patienten betrug die Krankheitskontrollrate (DCR) 73,7% und die objektive Ansprechrate (ORR) 26,3%.
  • In der DL3-Gruppe wiesen die Patienten eine ORR von 40,0% auf, unabhängig davon, ob sie Lebermetastasen aufwiesen oder nicht.
  • Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 7 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens lag in der DL3-Gruppe bei 10 Monaten.
  • Bei keinem der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, kam es innerhalb von 6 Monaten zu einer Krankheitsprogression.
  • Das Ansprechen auf den Tumor korrelierte bei allen Patienten mit einem signifikanten Rückgang des karzinoembryonalen Antigens.

Fazit:

Diese Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass IM96 eine dauerhafte Wirksamkeit mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil bei pMMR mCRC-Patienten aufweist, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen.

Presenter: Li Zheng, MD GCP center, West China Hospital, Sichuan University

Abstract 2519 Safety and preliminary efficacy results of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with solid tumors and gastric or gastro-esophageal tumors: A phase 1 dose escalation and expansion study.

IBI389 mit kontrollierbarem Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und vorläufiger Wirksamkeit bei CLDN18.2-positiven Patienten mit G/GEJ C

Die Expression von CLDN18.2 wurde bei verschiedenen soliden Tumoren, insbesondere bei Magenkrebs, beobachtet, was laut den Studienautoren auf sein Potenzial als neuartiges Ziel für die Antitumortherapie hinweist. IBI389 ist ein bispezifischer Anti-CLDN18.2/CD3-Antikörper, der die Bildung von Immunsynapsen auslöst, indem er CD3-Moleküle in T-Zell-Rezeptorkomplexen und CLDN18.2-Antigene auf der Membran von Tumorzellen miteinander verknüpft. Die Autoren berichten hier über die vorläufigen Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von IBI389 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Studiendesign (NCT05164458, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • In die Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aufgenommen, die auf Standardbehandlungen nicht ansprachen oder diese nicht vertragen.
  • Die Dosiseskalation der IBI389-Monotherapie erfolgte über eine patienteninterne Dosiseskalation mit beschleunigter Titration und dem klassischen 3+3-Design (0,003 µg/kg bis 600 µg/kg).
  • Ausgewählte Dosisstufen wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen-/Gastroösophagealkarzinom (G/GEJ C) und duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) erweitert.

Verträglichkeit:

  • Es wurden insgesamt 114 Patienten in die Studie aufgenommen (Männer: 67,5%, mittleres Alter: 60,0 Jahre, G/GEJ C: 32,5%, PDAC: 57,9%, Stadium IV: 81,6%).
  • Während der Dosiseskalation wurde keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet.
  • Die MTD wurde nicht erreicht.
  • Bei allen Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) bei 112 (98,2%) Patienten auf, darunter 76 (66,7%) Patienten mit TEAEs vom Grad ≥3.
  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 111 (97,4%) Patienten auf, darunter 63 (55,3%) Patienten mit Grad ≥3 TRAEs.
  • Die häufigsten Grad ≥3 TRAEs (≥ 4%) waren erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (21,9%), verringerte Lymphozytenzahl (13,2%) und Übelkeit (4,4%).
  • Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) traten bei 65 (57,0 %) Patienten auf, darunter 1 (0,9 %) Patient mit CRS des Grades 3 und kein CRS des Grades 4 oder 5.
  • TEAEs, die zu einer Dosisunterbrechung und zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 44 (38,6%) und 8 (7,0%) Patienten auf.

Behandlungsergebnisse:

  • Eine vorläufige Wirksamkeit von IBI389 wurde bei Patienten mit einer CLDN18.2-Expression von ≥10% (immunhistochemisch 2+/3+) beobachtet.
  • Bei G/GEJ C-Patienten mit vorangegangenen Behandlungen ≥2 Linien, die IBI389 in verschiedenen Dosierungen von 10 µg/kg bis 600 µg/kg erhielten (n=26), hatten 8 Patienten ein partielles Ansprechen (PR) und 11 Patienten eine stabile Erkrankung (SD).
  • Die ORR lag bei 30,8% (95%CI: 14,3-51,8) und die DCR bei 73,1% (95%CI: 52,2-88,4).

Fazit:

IBI389 zeigte laut den Studienautoren ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und eine vorläufige Wirksamkeit bei CLDN18.2-positiven Patienten mit G/GEJ C.

Presenter: Chrisann Kyi, MD Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 2520 Phase I study of MCLA-145, a bispecific antibody targeting CD137 and PD-L1, in solid tumors, as monotherapy or in combination with pembrolizumab.

MCLA-145, allein oder in Kombination mit Pembrolizumab mit ermutigender klinischer Aktivität

MCLA-145, ein bispezifischer humaner Leichtketten-Antikörper, der auf CD137 und die PD-1/PD-L1-Achse abzielt, soll laut den Studienautoren sowohl die Antigen-vermittelte T-Zell-Aktivierung über CD137-Kostimulation als auch die Blockade des hemmenden PD-L1 verstärken. Es werden Zwischenergebnisse aus der laufenden Phase-1-Studie vorgestellt.

Studiendesign (NCT03922204, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Patienten mit PD-L1 ≥1% fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren erhielten MCLA-145 IV als Monotherapie Q2W/Q3W in 21/28-d Zyklen bzw. in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg Q3W in 21-d Zyklen.
  • Die Patienten, die in die Kombinationsstudie aufgenommen wurden, hatten Krebserkrankungen, die entweder nach PD-(L)1-Therapien rezidivierten oder für eine Immuntherapie nicht geeignet waren.
  • Primäre Ziele sind die Sicherheit, Verträglichkeit und dosislimitierende Toxizität (DLT) von MCLA-145 allein oder in Kombination mit Pembrolizumab sowie die Bestimmung der empfohlenen Dosis für die Expansion (RDE).

Baseline:

  • Bis zum Stichtag wurden 72 Patienten mit 26 Krebsarten behandelt;
  • 25 % der Patienten hatten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC).
  • 3 Patienten setzten die Kombinationstherapie fort.
  • Monotherapie: 53 Patienten (mittleres Alter 60 Jahre, 49 % männlich) wurden in 8 Dosisstufen behandelt (47 Patienten 0,4-75 mg Q2W, 6 Patienten 40 mg Q3W).
  • Die mediane Anzahl der Zyklen betrug 2 (Bereich 1-39).

Verträglichkeit:

  • 6 Patienten hatten DLTs im Dosisbereich von 25-75 mg (febrile Neutropenie [2 Patienten], hämolytische Anämie, Myositis, ALT/AST-Anstieg, Neutrophilen-/Thrombozytenabnahme [je 1 Patient]).
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs; alle Grade/G3-4) waren Müdigkeit (51%/4%), verminderter Appetit (34%/2%), Dyspnoe (32%/0%), Anämie (30%/9%), ALT/AST-Anstieg (25%/11%) und Pyrexie (25%/0%).
  • Die Inzidenz von G3-4-AE war bei 40 mg Q3W niedriger als bei allen Q2W-Dosierungen (33 % gegenüber 66 %).
  • Kombination: 19 Patienten (mittleres Alter 61 Jahre, 47 % männlich) wurden mit MCLA-145 10, 25 oder 40 mg plus Q3W behandelt.
  • Die mediane Anzahl der Zyklen betrug 5 (Bereich 1-16).
  • Es traten keine DLTs auf.
  • Die häufigsten SARs (alle Grade/G3-4) waren Müdigkeit (58%/11%), Husten (42%/0%), Verstopfung (32%/0%) und ALT/AST-Anstieg (21%/11%).
  • Die RDE wurde mit 40 mg Q3W sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombination festgelegt.

Behandlungsergebnisse:

  • Eine vorläufige Antitumoraktivität wurde bei der Monotherapie beobachtet (52 auswertbare Patienten): 5 partielle Ansprechraten (PRs) bei Glioblastom (Dauer >3 Jahre), Sarkom, Gebärmutterhals-, Anal- und Magenkrebs (Behandlung über 2-11 Monate);
  • und Kombination (19 auswertbare Patienten): 1 PR bei Merkelzellkarzinom (Behandlung über 12 Monate), 1 vollständiges Ansprechen bei PD-L1+ NSCLC (Behandlung über 6 Monate), beide nach vorheriger Immuntherapie.
  • Die Krankheitskontrollrate betrug 37% bei der Monotherapie und 68% bei der Kombination.
  • Die Exposition war dosisabhängig mit einer terminalen Halbwertszeit von 69 Stunden bei 75 mg.
  • Die Messung der Ki67+ CD8-T-Zellen im peripheren Blut unterstützt die maximale PD-Aktivität bei 40 mg.

Fazit:

MCLA-145, allein oder in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht, zeigte laut den Studienautoren ein gut verträgliches und überschaubares Sicherheitsprofil mit ermutigender klinischer Aktivität, auch bei Patienten, die nach PD-(L)1-Therapien einen Rückfall erlitten hatten.

Presenter: Anthony W. Tolcher, MD, FASCO New Experimental Therapeutics (NEXT)

Abstract 2521 Safety and preliminary efficacy of EIK1001 in combination with pembrolizumab in participants with advanced solid tumors.

Ansprechen sogar bei stark vorbehandelten Patienten

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) lindern die Immunsuppression tumorreaktiver T-Zellen und verstärken die Antitumor-Immunantwort; allerdings profitieren laut den Studienautoren nicht alle Patienten davon, und einige werden refraktär. EIK1001 ist ein Agonist des Toll-like-Rezeptors (TLR) 7/8, der myeloische und plasmazytoide dendritische Zellen stimuliert und so die Immun- und Entzündungsreaktion aktiviert. Diese duale Aktivität bietet einen weiteren Weg, der sich von den Auswirkungen auf Checkpoint-Proteine unterscheidet, um die Antitumor-T-Zell-Aktivität allein oder in Kombination mit ICIs zu verstärken.

Studiendesign (NCT03486301, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

  • Bei der Studie BDB001-101 handelte es sich um eine offene Phase-1-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie von EIK1001 entweder als Monotherapie (mono Rx; zuvor berichtet) oder in Kombination mit Pembrolizumab (comb Rx).
  • Zu den Aufnahmekriterien gehörten Teilnehmer ≥ 18 Jahre mit bestätigten, nach RECIST messbaren fortgeschrittenen soliden Tumoren.
  • Während der Kamm-Rx-Dosis-Eskalation erhielten die Patienten eine Reihe von Dosen von EIK1001 (QW IV) in Kombination mit Pembrolizumab (200 mg Q3W).

Baseline:

  • Einundfünfzig Patienten (mittleres Alter 67 [Spanne 33 bis 86]) mit mehreren, unterschiedlichen histologischen Tumorarten und mit einem Median von 3 vorherigen Rx-Behandlungen wurden in die Studie aufgenommen.

Verträglichkeit:

  • Insgesamt traten bei 42/51 (82,4 %) Kamm-Rx-Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) auf.
  • Bei insgesamt 9/51 (17,7%) trat ein TRAE ≥ Grad 3 auf, darunter Müdigkeit, Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Hemiparese, Bluthochdruck, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, Muskelschwäche, Pankreatitis, Hautausschlag (makulopapulös), Hautbelag und Stomatitis.
  • Insgesamt traten bei 5/51 (9,8 %) überschaubare CRS auf, und nur 1 Patient brach die Behandlung aufgrund von CRS ab.
  • Es gab keine Todesfälle aufgrund von TRAEs.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 7/50 (14,0 %) der für die Wirksamkeit auswertbaren Patienten (n = 50) wurde ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet, darunter 3 CR und 4 PR.
  • Krankheitskontrolle (einschließlich CR, PR oder stabile Erkrankung) wurde bei 24/50 (48,0%) beobachtet.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10 Monate (Spanne = 4 bis 32 Monate).
  • Ein Ansprechen wurde sowohl bei Patienten mit vorheriger Anti-PD-1-Behandlung als auch bei Patienten mit geringer oder negativer PD-L1-Tumorexpression beobachtet.
  • Die PK von EIK1001 war linear und dosisproportional, und die Kombination mit Pembrolizumab hatte keinen Einfluss auf die PK von EIK1001.

Fazit:

Insgesamt war EIK1001 gut verträglich mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil und zeigte in Kombination mit Pembrolizumab laut den Studienautoren eine ermutigende vorläufige Wirksamkeit bei verschiedenen Tumorarten. Das Ansprechen wurde sogar bei stark vorbehandelten Patienten beobachtet, bei denen ein Ansprechen auf eine Pembrolizumab-Monotherapie nicht zu erwarten war. Die weitere Entwicklung von EIK1001 ist im Gange.

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