Abstract 2500 Lete-cel in patients with synovial sarcoma or myxoid/round cell liposarcoma: Planned interim analysis of the pivotal IGNYTE-ESO trial.

Potenzial von lete-cel als neuartige Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem SyS und MRCLS

Letetresgene autoleucel (lete-cel) ist eine autologe, gentechnisch hergestellte T-Zell-Rezeptor-Therapie, die auf das Krebs-Hoden-Antigen NY-ESO-1 abzielt, das bei synovialen Sarkomen (SyS) und myxoiden/rundzelligen Liposarkomen (MRCLS) stark exprimiert wird. Lete-cel-Pilotversuche zeigten laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit NY-ESO-1-exprimierendem SyS oder MRCLS. Sie berichten über die geplante Zwischenanalyse (IA) der IGNYTE-ESO-Teilstudie 2 (SS2).

Studiendesign (NCT03967223, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• IGNYTE-ESO ist eine laufende, internationale, offene Phase-2-Studie.
• In SS2 ist die Aufnahme/Apherese von ~87 humanen Leukozytenantigen (HLA)-A*02:01, *02:05 oder *02:06-positiven Patienten im Alter von ≥10 Jahren mit NY-ESO-1-exprimierendem (≥30% Färbung bei 2+/3+ per IHC) metastasiertem oder inoperablem SyS oder MRCLS mit einem ECOG PS von 0-1 geplant.
• Die Patienten müssen: vor der Apherese eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis begonnen/erhalten haben, eine Progression bei der letzten vorherigen Therapielinie (Überbrückungstherapie ausgeschlossen) und eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 vor der Lymphodepletion (LD) aufweisen.
• Die LD (Fludarabin 120 mg/m² , Cyclophosphamid 2700-3600 mg/m² , kumulativ) wurde bei vordefinierten Risikofaktoren dosisreduziert. Dosisbereich: (1-15)×10⁹ transduzierte Zellen.
• Primärer Endpunkt: Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1 durch zentrale unabhängige Überprüfung. IA-Wirksamkeitspopulation: die 1^st 45 auswertbaren Patienten, die eine Nachbeobachtungszeit von ≥6 Monaten hatten.
• Sicherheitspopulation: Patienten, die zum Zeitpunkt der IA Lete-Cel erhalten hatten. Vordefiniertes Erfolgskriterium bei der IA: 14 Responder von 45 auswertbaren Patienten mit einem Follow-up von ≥6 Monaten.
• Die primäre Analyse erfolgt, wenn die 60^th dosierten Patienten 12 Monate Follow-up haben.

Baseline:

• Zum Zeitpunkt der IA am 2. März 2023 wurden 98 Patienten apherisiert, 73 Patienten erhielten Lete-Cel (Sicherheit) und 45 Patienten waren für die Wirksamkeit auswertbar.
• Der Altersmedian lag bei 46,0 Jahren (Spanne 18-68), 23 (51%) hatten SyS.

Behandlungsergebnisse:

• Die mediane Dosis der transduzierten Zellen betrug 6,40×10⁹ Zellen (Spanne 2,1-11).
• ORR: 18 von 45 (40 %, multiplizitätsbereinigte 99,6 % KI: 20,3 %, 62,3 %) Patienten nach unabhängiger Prüfung (2 CR, 16 PR); 9 von 23 (39 %) bei Patienten mit SyS, 9 von 22 (41 %) bei Patienten mit MRCLS.
• Mediane Dauer des Ansprechens: 10,6 Monate (95% CI: 3,3, NE; die Daten sind unvollständig, da 12 von 18 Patienten zensiert wurden).

Verträglichkeit:

• Die unerwünschten Ereignisse (AEs) entsprachen denen, die zuvor bei Lete-Cel beobachtet wurden.
• Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade) waren Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei 65 (89%), Neutropenie bei 53 (73%), Thrombozytopenie bei 46 (63%), Hautausschlag bei 39 (53%), Anämie bei 38 (52%) und Leukopenie bei 36 (49%) Patienten.
• Zytopenien des Grades ≥3 traten bei 63 (86%) Patienten auf, darunter eine Neutropenie des Grades 5 bei 1 (1%) Patienten.
• 9 (12%) Patienten hatten ein CRS des Grades 3 und 17 (23%) Patienten einen Hautausschlag des Grades 3 (kein Grad 4 oder 5 bei beiden).
• Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizität (ICANS) trat bei 3 (4 %) Patienten auf, alle mit Grad 1.

Fazit:

IGNYTE-ESO SS2 erfüllte laut den Studienautoren das primäre Endpunkt-Erfolgskriterium bei dieser geplanten IA, mit einer ORR von 40 %, die mit SyS und MRCLS übereinstimmt, und einem bekannten Sicherheitsprofil von hämatologischer Toxizität und CRS. Dies unterstreicht gemäss den Autoren das Potenzial von lete-cel als neuartige Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem SyS und MRCLS.

Abstract 2501 Claudin18.2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial.

Satri-cel/CT041 mit vielversprechendem Sicherheitsprofil und sehr ermutigender Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten

Autologe Anti-Claudin18.2 (CLDN18.2) CAR-T-Zellen, satricabtagene autoleucel (satri-cel)/CT041, wurden in klinischen Studien bei Magen-Darm-Krebs untersucht. Die Zwischenergebnisse der CT041-CG4006-Studie wurden laut den Studienautoren im Juni 2022 veröffentlicht ^[1] . Im Folgenden stellen sie die Endergebnisse dieser Studie vor.

Studiendesign (NCT03874897,Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Diese einarmige, offene Phase-1-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von CT041 bei Patienten mit CLDN18.2-positiven fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren.
• Die Studie bestand aus einer Dosis-Eskalation (250×10⁶ , 375×10⁶ , 500×10⁶ oder 1000×10⁶ Zellen) unter Verwendung eines modifizierten "3+3"-Designs und einer Dosissteigerung von CT041 in 4 Kohorten
• Kohorte 1: CT041 bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Krebserkrankungen,
• Kohorte 2: CT041 plus Anti-PD-1-Therapie bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Krebserkrankungen,
• Kohorte 3: CT041 als Folgebehandlung nach einer Erstlinientherapie bei Magenkrebs und
• Kohorte 4: CT041 bei Patienten, bei denen der Anti-CLDN18.2-Antikörper zuvor versagt hatte.

Baseline:

• Es erhielten insgesamt 98 Patienten eine CT041-Infusion, darunter GC (n=73), Bauchspeicheldrüsenkrebs (n=10), Gallengangskrebs (n=4), Darmkrebs (n=8) und andere Tumore (n=3).
• Insgesamt wurden 89 Patienten mit 250×10⁶ , 6 Patienten mit 375×10⁶ und 3 Patienten mit 500×10⁶Zellen behandelt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,7 (Bereich: 1,2 bis 35,5) Monaten.
• 250×10⁶ wurde aufgrund der Ergebnisse der Dosis-Eskalation für die Dosis-Expansionsstufe ausgewählt.

Verträglichkeit:

• Die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit Lymphodepletion.
• Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten, behandlungsbedingte Todesfälle oder ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom gemeldet.
• Ein Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei 96,9 % der Patienten auf, die alle als Grad 1-2 eingestuft wurden.
• Verletzungen der Magenschleimhaut wurden bei 8 (8,2 %) Patienten festgestellt, darunter 7 Fälle von Grad 1-2 und 1 Fall von erosiver Gastritis des Grades 3, die sich erholte.

Behandlungsergebnisse:

• Bei allen Patienten (N=98) erreichten die ORR und DCR 37,8% bzw. 75,5%.
• Das mediane PFS und das mediane OS betrugen 4,4 (95% CI: 4,0, 6,0) Monate und 8,4 (95% CI: 7,0, 10,0) Monate für alle Patienten.
• Bei den Patienten, die eine Monotherapie mit CT041 erhielten, erreichten ORR und DCR bei den Patienten mit messbarer Erkrankung (n=47) 57,4 % bzw. 83,0 %, und das mediane PFS und das mediane OS bei allen Patienten (n=55) betrug 5,8 (95 % CI: 4,2, 8,4) Monate bzw. 9,7 (95 % CI: 7,1, 14,4) Monate.

Fazit:

Satri-cel/CT041 zeigte laut den Studienautoren ein vielversprechendes Sicherheitsprofil und eine sehr ermutigende Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten mit CLDN18.2-positivem fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs.

Abstract 2502 A potential best-in-class BCMA-CD19 bispecific CART with advanced safety by self-inhibiting IFNG signaling during CRS.

IFNG-Signalübertragung hemmendes BCMA-CD19 bispezifisches CARTals vielversprechende Lösung für eine erstklassige Behandlung des MM

Die Blockade der IL6-Signalübertragung durch Tocilizumab hat sich zu einer Standardbehandlung zur Linderung von CRS bei Patienten entwickelt. Frühere Studien der Autoren haben gezeigt, dass CAR T, die IL6-Antagonisten absondern, den IL6-Spiegel während des CRS wirksam auf einem sehr niedrigen Niveau halten können. Darüber hinaus beobachteten die Autoren, dass eine große Menge an Tumorzellen bei einem Patienten nach der CART-Infusion signifikant reduziert wurde, aber ein niedriger IFNG-Spiegel mit nur Grad 2 CRS vorhanden war. Daher stellten sie die Hypothese auf, dass ein hoher IFNG-Spiegel für die klinische Wirksamkeit von CART möglicherweise nicht erforderlich ist und dass die direkte Blockade der IFNG-Signalübertragung durch CART, das einen IFNG-Antagonisten (bezeichnet als SAFET) absondert, einen interessanten Ansatz zur wirksamen Verringerung der CRS-Toxizität darstellt. Obwohl IFNG normalerweise als wichtig für die Zytotoxizität von T-Zellen angesehen wird, zeigten die Ergebnisse der Autoren, dass IFNG KO oder die autonome Sekretion des IFNG-Antagonisten die Abtötungsaktivität von CART-Zellen nicht beeinträchtigt.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Bei dieser Phase-1-Pilotstudie zu SAFET BCMA/CD19 BiCART, die den IFNG-Signalweg selbst hemmt, handelt es sich um eine einarmige Studie, die in China durchgeführt wurde und an der refraktäre/rezidivierte Patienten mit multiplem Myelom teilnahmen.
• Die Patienten hatten zuvor mehr als drei Therapielinien erhalten, darunter mindestens einen Proteasom-Inhibitor und einen immunmodulatorischen Wirkstoff, und waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie.
• Vor der CART-Infusion wurde eine Lymphdrainage mit Fludarabin und Cyclophosphamid durchgeführt.
• Nach einer Ruhephase von 2-14 Tagen erhielten die Patienten eine einmalige Infusion von SAFET BCMA/CD19 BiCART in einer Dosis von 0,4-1,0 × 10⁸ CAR+ T-Zellen/Patient.
• Die primären Ziele dieser Studie waren die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von SAFET BCMA/CD19 BiCART.
• Die Pharmakokinetik von SAFET BCMA/CD19 BiCART wurde durch den quantitativen PCR-basierten Nachweis von CAR-Vektor-Kopien im peripheren Blut untersucht.
• Die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) wurde durch eine standardisierte Multicolor-Durchflusszytometrie-Analyse des Knochenmarkaspirats ermittelt.

Behandlungsergebnisse:

• 10/11 R/R MM-Patienten erreichten eine CR und 1 eine VGPR.
• Von den 10 CR-Patienten blieben 7 nach der Behandlung CR mit einem medianen PFS von 858 Tagen;
• 1 Patient zeigte einen Rückfall an Tag 215; 2 Patienten zeigten einen MRD-positiven Rückfall an Tag 637 und 733 und erhielten dann eine KRd- und/oder Kd-Behandlung, um SD und MRD-negative CR zu erreichen.
• Interessanterweise für die Autoren deutet die bemerkenswerte kurz- und langfristige Remission darauf hin, dass die Selbsthemmung der IFNG-Signalübertragung durch CART die klinische Wirksamkeit von CART nicht beeinträchtigt hat.
• Bemerkenswert für sie ist, dass ein minimales CRS beobachtet wurde, darunter 6 Grad 0, 2 Grad 1, 2 Grad 2 und 1 Grad 3, die nur einen Tag lang eine leichte vorübergehende Hypotonie aufwiesen, während vor der CART-Therapie 79,5 % Blasten-Tumorzellen im Knochenmark vorhanden waren.

Fazit:

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BCMA-CD19 bispezifisches CART, das die IFNG-Signalübertragung selbst hemmt, eine vielversprechende Lösung für eine erstklassige Behandlung des MM darstellt.

Abstract 2504 Efficacy and safety of LM-108, an anti-CCR8 monoclonal antibody, in combination with an anti-PD-1 antibody in patients with gastric cancer: Results from phase 1/2 studies.

LM-108 plus Anti-PD-1-Antikörper: Vielversprechende Antitumoraktivität bei Magenkrebs

Die gezielte Bekämpfung von tumorinfiltrierenden regulatorischen T-Zellen (Tregs) ist laut den Studienautoren ein möglicher Ansatz zur Überwindung von Immuntherapieresistenz bei der Behandlung von Krebserkrankungen. LM-108 ist ein neuartiger Fc-optimierter monoklonaler Anti-CCR8-Antikörper, der selektiv tumorinfiltrierende Tregs dezimiert. Hier berichten die Autorenüber eine gepoolte Analyse der Ergebnisse aus drei Phase-1/2-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von LM-108 in Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie bei Patienten mit Magenkrebs.

Studiendesign (NCT05199753; NCT05255484; NCT05518045, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In die Analyse wurden in Frage kommende Patienten mit Magenkrebs einbezogen, die mit LM-108 in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper behandelt wurden.
• Die Patienten erhielten intravenös LM-108 in einer Dosierung von 3 mg/kg Q2W, 6 mg/kg Q3W oder 10 mg/kg Q3W plus einen Anti-PD-1-Antikörper (intravenös Pembrolizumab 200 mg Q3W oder 400 mg Q6W oder Toripalimab 240 mg Q3W).

Baseline:

• 48 Patienten mit Magenkrebs (mittleres Alter: 60,5 Jahre; männlich: 72,9 %) aus China, den USA und Australien wurden mit ≥ 1 Dosis LM-108 in Kombination mit Pembrolizumab oder Toripalimab behandelt.
• Die meisten (n = 47, 97,9 %) Patienten hatten mindestens eine vorherige Krebsbehandlung erhalten, und 43 (89,6 %) hatten zuvor eine Anti-PD-1-Therapie erhalten.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 39 (81,3%) Patienten auf, wobei die häufigsten Ereignisse (≥15%) erhöhte Alanin-Transaminasen (25,0%), erhöhte Aspartat-Transaminasen (22,9%), verringerte weiße Blutkörperchen (22,9%) und Anämie (16,7%) waren.
• TRAEs des Grades ≥ 3 traten bei 18 (37,5%) Patienten auf, die häufigsten Ereignisse (≥ 4%) waren Anämie (8,3%), erhöhte Lipase (4,2%), Hautausschlag (4,2%) und verringerte Lymphozytenzahl (4,2%).

Behandlungsergebnisse:

• Bei 36 Patienten, bei denen die Wirksamkeit über alle Schemata hinweg bewertet werden konnte, lag die ORR bei 36,1 % (95 % CI 20,8 %-53,8 %) und die DCR bei 72,2 % (95 % CI 54,8 %-85,8 %).
• Das mediane PFS betrug 6,53 Monate (95 % KI 2,96-NA).
• Bei 11 Patienten, deren Krankheit unter der Erstlinienbehandlung fortgeschritten war, betrug die ORR 63,6% (95% KI 30,8%-89,1%) und die DCR 81,8% (95% KI 48,2%-97,7%).
• Von den 11 Patienten, die unter der Erstlinienbehandlung eine Progression erlitten, wiesen 8 eine hohe CCR8-Expression auf.
• Bei diesen 8 Patienten lag die ORR bei 87,5% und die DCR bei 100%, wobei 1 CR, 6 PR und 1 SD beobachtet wurden.

Fazit:

LM-108 in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit Magenkrebs, die auf eine Anti-PD-1-Therapie resistent waren. Die Kombinationstherapie war gut verträglich. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Evaluierung von LM-108 bei CCR8-positivem Magenkrebs.