Genitourinary Cancer— Prostate, Testicular, and Penile Rapid Oral| Monday, June 3, 1:15PM-2:45PM, Hall B1 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Genitourinary Cancer—Prostate, Testicular, and Penile - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 5009 A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.
Abstract 5010 A phase 1 study of JNJ-69086420 (JNJ-6420), an actinium-225 (225Ac) -labeled antibody targeting human kallikrein 2 (hK2), for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Abstract 5011 ARV-766, a proteolysis targeting chimera (PROTAC) androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Initial results of a phase 1/2 study.
Abstract 5012 Phase 1b study of tarlatamab in de novo or treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer (NEPC).
Abstract 5013 Nivolumab and ipilimumab for metastatic prostate cancer with an immunogenic signature: The NEPTUNES multi-centre two-cohort, biomarker-selected phase 2 trial.
Abstract LBA5014 Blood-based markers of differential efficacy of bipolar androgen therapy and enzalutamide in the randomized TRANSFORMER trial.
Abstract 5015 Clinical utility of transcriptomic signatures to identify androgen receptor and neuroendocrine signaling in prostate cancer.
Abstract 5016 Prognostic PSMA-PET PROMISE nomograms for patients with prostate cancer.
Abstract 5017 Oncogenic alteration rates, race, and prostate cancer specific mortality in Veterans with metastatic prostate cancer undergoing somatic tumor next generation sequencing.

Presenter: Fernando Cotait Maluf, MD Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group)

Abstract 5009 A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.

ICI in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie ist eine vielversprechende Behandlung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wurden mit einer verbesserten Wirksamkeit bei verschiedenen Arten von Malignomen in Verbindung gebracht, doch der Nutzen bei fortgeschrittenem penilem Plattenepithelkarzinom (PSCC)ist ungewiss.

Studiendesign (NCT04224740, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

LACOG 0218 ist eine einarmige Phase-II-Studie, in der Pembrolizumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem PSCC untersucht wird.
Patienten mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung (rezidivierend oder TanyN3M0 oder T4NanyM0), die nicht auf eine kurative Therapie ansprechen, erhielten: 5-FU 1000mg/m²/Tag IV D1-D4; Cisplatin 70mg/m² (oder Carboplatin AUC 5) IV D1; und Pembrolizumab 200mg IV D1 alle 3 Wochen (Q3W) für 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200mg IV Q3W bis zu 34 Zyklen.

Baseline:

Es wurden 37 Patienten in 11 brasilianischen Zentren eingeschlossen, von denen 33 für die Wirksamkeitsanalyse in Frage kamen.
Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (Spanne 30-76), 64,9 % der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung, 21,6 % ein Rezidiv und 13,5 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung.

Behandlungsergebnisse:

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der Tabelle dargestellt.
cORR nach INV betrug 39,4% (95% CI 22,9-57,9); mit 1 kompletten und 12 partiellen Reaktionen.
cORR INV nach PD-L1-Status (66,7% in CPS 0% vs. 33,3% in CPS≥1%); TMB-Status (75% in hoch vs. 36,4% in niedrig); und HPV16-Status (HPV16 positiv 55,6% vs. 35,0%).
Die häufigsten durch NGS entdeckten genomischen Veränderungen waren: TP53 (57,1%), CDKN2A (51,4%) und TERT (31,4%).

Verträglichkeit:

Die Rate der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AE) lag bei 91,9 % und bei 51,4 % bei einem Grad von 3-4.
Bei zehn Patienten traten SARs des Grades 5 auf, von denen keine mit der Studienbehandlung zusammenhingen.
Bei 21,6 % der Patienten traten immunologische unerwünschte Ereignisse beliebigen Grades und bei 5,4 % unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 auf.
10,8 % brachen die Behandlung aufgrund von SAR ab.

Fazit:

HERCULES ist die erste Studie, die die Wirksamkeit von ICI bei fortgeschrittenem PSCC mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil nachweist. HPV16 und TMB sind potenzielle prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit. ICI in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie ist laut den Studienautoren eine vielversprechende Behandlung für fortgeschrittene PSCC, die weitere Untersuchungen rechtfertigt.

Presenter: Michael J. Morris, MD Division of Solid Tumor Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 5010 A phase 1 study of JNJ-69086420 (JNJ-6420), an actinium-225 (225Ac) -labeled antibody targeting human kallikrein 2 (hK2), for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Daten heben hK2 als neuartiges Ziel für eine gezielte Therapie mit Alphateilchen hervor

hK2 (kodiert durch das KLK2-Gen) ist laut den Studienautoren ein neuartiges Ziel, das auf der Zelloberfläche von Prostatakrebszellen exprimiert wird und andernorts nur eingeschränkt vorhanden ist. JNJ-6420 ist die erste zielgerichtete Strahlentherapie auf der Basis von Anti-hK2-Antikörpern, die Prostatakrebszellen mit²²⁵ Ac, einem hochenergetischen Alpha-Teilchenstrahler mit kurzer Reichweite, bestrahlt. Hier berichten die Autoren über die erste Studie am Menschen, in der JNJ-6420 bei stark vorbehandelten, nach Biomarkern unselektierten Teilnehmern (pts) mit mCRPC untersucht wurde, die zuvor ≥1 Androgenrezeptor-Signalweg-Hemmer erhalten hatten.

Studiendesign (NCT04644770, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die intravenöse Gabe von JNJ-6420 wurde von 50 μCi auf 400 μCi alle 8-12 Wochen ambulant und ohne stationäre Strahlenschutzeinschränkungen eskaliert.
Eine vorherige Radioisotopietherapie war ein Ausschlusskriterium.
Primäre Ziele waren die Sicherheit und die Festlegung einer empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D). Zu den sekundären Zielen gehörte die vorläufige Bewertung der klinischen Aktivität.

Verträglichkeit, Behandlungsergebnisse:

Es erhielten 67 Patienten ≥1 Dosis JNJ-6420.
Exposition und klinische Aktivität für die 57 Patienten in den ≥150 μCi JNJ-6420-Kohorten sind zusammengefasst (siehe Tabelle);
35/57 (61,4%) erlebten TEAEs vom Grad ≥3, und 21 (36,8%) hatten eine schwere TEAE.
Zu den bemerkenswerten TEAEs gehörten Thrombozytopenie (63,2%) und interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 9%).
Alle Fälle von ILD traten bei kumulativen Dosen von ≥500 μCi und vor der Einführung der Lungenfunktionsüberwachung auf.
TEAEs des Grades ≥3 (≥10%) umfassten Anämie (26,3%), Thrombozytopenie (17,5%), Lymphopenie (10,5%) und Leukopenie (10,5%).
9/57 (15,8%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab; 4 TRAEs führten zum Tod.
Bei Dosen ≥150 μCi lag die PSA50-Rate bei 45,6 %.
Über alle Dosis-Kohorten hinweg blieben bisher 31 Patienten (46%) ≥24 Wochen in Behandlung.
Ein längeres klinisches, biochemisches und radiologisches Ansprechen wurde bei Patienten festgestellt, die Dosen von 150 μCi und höher erhielten.
Dauerhaftes Ansprechen wurde bei Patienten beobachtet, die 112 Wochen (96 Wochen seit der letzten Dosis), 88 Wochen (13 Wochen seit der letzten Dosis) und 46 Wochen (nach einer Einzeldosis) behandelt wurden.

Fazit:

In dieser First-in-Human-Studie waren laut den Studienautoren die wichtigsten TEAEs von JNJ-6420 Thrombozytopenie und ILD, die beide mit einer wiederholten Verabreichung verbunden waren. Bei ≥150 μCi lösten 1-2 Dosen von JNJ-6420 tiefgreifende und dauerhafte biochemische und radiologische Reaktionen aus. Die Bewertung des RP2D ist noch nicht abgeschlossen. Diese Daten heben hK2 gemäss den Autoren als neuartiges Ziel für eine gezielte Therapie mit Alphateilchen hervor.

Presenter: Daniel P. Petrylak, MD Smilow Cancer Center, Yale School of Medicine

Abstract 5011 ARV-766, a proteolysis targeting chimera (PROTAC) androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Initial results of a phase 1/2 study.

ARV-766 gut verträglich, mit vielversprechender klinischer Aktivität

ARV-766 ist laut den Studienautoren ein neuartiger, wirksamer, oral verabreichter PROTAC-AR-Degradator, der auf Wildtyp-AR und klinisch relevante AR-LBD-Mutanten abzielt, einschließlich der am häufigsten vorkommenden AR-Mutationen L702H, H875Y und T878A. Die Autoren berichten über erste Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie zu ARV-766 bei Männern mit mCRPC und Fortschreiten der Erkrankung unter vorheriger NHA-Therapie.

Studiendesign (NCT05067140, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten einen progressiven mCRPC und eine laufende Androgenentzugstherapie.
Der Phase-1-Dosiseskalationsteil untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit eskalierender Dosen von ARV-766 (20-500 mg einmal täglich [QD]) bei Patienten, die unter ≥2 vorherigen systemischen Therapien (einschließlich ≥1 NHA) fortgeschritten waren.
Der Teil der Phase-2-Kohortenerweiterung untersucht die klinische Aktivität und Sicherheit von 2 Dosierungen von ARV-766 (100 oder 300 mg täglich) bei Patienten, die zuvor 1-3 NHAs und ≤2 vorherige Chemotherapien erhalten hatten.
Hier berichten die Autoren über die Sicherheit bei allen mit ARV-766 behandelten Patienten in der gesamten Phase-1/2-Studie und über die klinische Aktivität (Anteil der Patienten mit einem Rückgang des prostataspezifischen Antigens [PSA] um ≥50% [PSA₅₀ ] nach ≥1 Monat PSA-Nachverfolgung) in der Untergruppe der Patienten mit AR LBD-Mutationen.

Baseline:

Es erhielten 103 Patienten ARV-766 (34 in Phase 1 und 69 in Phase 2).
Die Patienten hatten im Median 4 vorherige Therapien erhalten (Bereich: 1-9), darunter 56% mit ≥1 vorherigem Taxan und 46% mit ≥2 vorherigen NHAs.
Patienten mit AR LBD-Mutationen (n=30) hatten im Median 4 vorangegangene Therapien erhalten (Bereich: 1-9), davon 60% mit ≥1 vorangegangenem Taxan und 57% mit ≥2 vorangegangenen NHAs.

Verträglichkeit:

In Phase 1 traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, und die maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht.
Bei 103 Patienten der Phase 1/2 führten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 7 (7 %) bzw. 10 (10 %) zu einer Dosisreduktion bzw. zum Abbruch der Behandlung.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeden Grades, die bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Müdigkeit (36%; 3% Grad 3), Übelkeit (19%; 1% Grad 3), Durchfall (15%; 1% Grad 3), Alopezie (14%), erhöhtes Blutkreatinin (13%; 0 Grad 3) und verminderter Appetit (11%; 0 Grad 3); es gab keine TRAEs des Grades 4.

Weitere Ergebnisse:

Bei 28 PSA-auswertbaren Patienten mit AR LBD-Mutationen lag der PSA-Wert₅₀ bei 50,0%.
Die vorläufige Pharmakokinetik deutete auf eine dosisabhängige Zunahme der ARV-766-Exposition bis zu 320 mg QD hin, wobei die Expositionsakkumulation im Steady-State zwischen dem ≈5- und 8-fachen lag.

Fazit:

In dieser Phase-1/2-Studie mit vorbehandelten Patienten mit mCRPC war ARV-766 laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit Tumoren, die AR LBD-Mutationen aufweisen. ARV-766 rechtfertigt die weitere Entwicklung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs.

Presenter: Rahul Raj Aggarwal, MD University of California, San Francisco

Abstract 5012 Phase 1b study of tarlatamab in de novo or treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer (NEPC).

Tarlatamab: Beherrschbare Sicherheit mit ermutigender Anti-Tumor-Aktivität

NEPC ist laut den Studienautoren eine aggressive Form des Prostatakrebses mit schlechter Prognose und ohne Standardtherapieansatz. NEPC kann durch eine späte, behandlungsbedingte Umwandlung von einem Adenokarzinom in ein hochgradiges neuroendokrines Karzinom (NEC) bei 10-15 % der mCRPC-Patienten gekennzeichnet sein. DLL3 ist in hochgradigen NEC, einschließlich NEPC, überexprimiert und wird in normalem Gewebe nur minimal exprimiert. Tarlatamab, ein bispezifischer T-Zell-Engager-Immuntherapeut mit klinischer Aktivität bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), bindet DLL3 und CD3, was zu einer T-Zell-vermittelten Tumorlyse führt. Hier berichten die Autoren über primäre Analysedaten von Tarlatamab bei NEPC.

Studiendesign (NCT04702737, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Es handelt sich um eine offene Phase-1b-Studie zur Bewertung der Tarlatamab-Monotherapie bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) mit metastasiertem de novo oder behandlungsbedürftigem NEPC nach histologischen, genomischen oder immunhistochemischen (IHC) Kriterien.
Die Anfangsdosis war die höchste sichere und verträgliche Dosis aus der Phase-1-Studie mit SCLC (NCT03319940).
Das primäre Ziel war die Sicherheit; sekundäre Ziele waren die Anti-Tumor-Aktivität und die Pharmakokinetik. Die explorative Analyse der DLL3-Expression wurde mittels IHC unter Verwendung des Ventana SP347-Tests durchgeführt.

Baseline:

Es erhielten 40 Patienten ≥1 Tarlatamab-Dosis (1 mg Stufendosis, 100 mg Zieldosis).
Das mittlere Alter (Bereich) lag bei 64,5 (43-83) Jahren, die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien bei 3 (1-9), das prostataspezifische Antigen bei Studienbeginn bei 0,2 (0,0-5000,0) μg/L.

Verträglichkeit:

Bei allen Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) auf, wobei kein TRAE tödlich verlief.
Die häufigsten TRAEs waren das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS; 65,0 %), Pyrexie (52,5 %) und Dysgeusie (42,5 %).
CRS trat vor allem im Behandlungszyklus 1 auf; die Ereignisse waren meist vom Grad 1-2 (ein Ereignis vom Grad 3).
Die Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund von TRAE war gering (7,5 %).

Behandlungsergebnisse:

Die Tarlatamab-Serumexpositionen stimmten mit den Tarlatamab-SCLC-Studien überein.
Die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) betrug 10,5% (95% CI, 2,9, 24,8);
das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 1,9 Monate (m) (95% CI, 1,7, 3,5).
Die retrospektive DLL3-IHC-Analyse ergab, dass 18 von 32 (56,3%) bioptisch auswertbaren Patienten eine ≥1%ige DLL3-Tumorpositivität (DLL3+) aufwiesen.
Bis zum 24. Januar 2024 betrug die ORR bei DLL3+-Patienten 22,2% (95% CI, 6,4, 47,6);
die Dauer des Ansprechens bei den 4 Patienten mit Ansprechen betrug 25,8 m, 9,2 m, 5,5 m, 3,7 m;
das mPFS bei DLL3+-Patienten betrug 3,75 m (95% CI, 1,87, 11,01).
Die Wirksamkeit ist in der Tabelle dargestellt.

Fazit:

Die Ergebnisse dieser Phase-1-Studie zu Tarlatamab bei Patienten mit NEPC zeigten laut den Studienautoren eine beherrschbare Sicherheit mit ermutigender Anti-Tumor-Aktivität bei DLL3-exprimierenden NEPC.

Presenter: Mark David Linch, PhD, MBChB University College London Cancer Institute

Abstract 5013 Nivolumab and ipilimumab for metastatic prostate cancer with an immunogenic signature: The NEPTUNES multi-centre two-cohort, biomarker-selected phase 2 trial.

Entzündliches Infiltrat ein vielversprechender, prospektiv getesteter prädiktiver Biomarker bei vorbehandeltem mCRPC

Das Ansprechen auf eine Monotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) war bisher begrenzt. Dies ist laut den Studienautoren wahrscheinlich auf eine "kalte" Immunmikroumgebung des Tumors zurückzuführen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass Patienten mit mCRPC eher ansprechen würden, wenn sie eine positive immunogene Signatur (ImS+) aufweisen. Sie berichten über eine Phase-2-Studie mit zwei verschiedenen Dosierungsschemata für Nivolumab (NIVO) + Ipilimumab (IPI) bei Patienten mit ImS+ mCRPC.

Studiendesign (NCT03061539, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit mCRPC, die nach ≥1 Therapielinie fortgeschritten waren und ImS+ aufwiesen, waren teilnahmeberechtigt.
ImS+ war definiert durch ≥1 der folgenden Punkte: 1) Mismatch Repair Deficient (MMRD) durch Immunhistochemie (IHC); 2) DNA Damage Repair Deficient (DDRD), nachgewiesen durch den UW-OncoPlex Targeted Exome Sequencing Assay und 3) hohe Anzahl an tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) bei Multiplex-IHC (≥20% der kernhaltigen Zellen).
Es wurden zwei Patientenkohorten nacheinander untersucht: NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (C1), dann NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (C2) Q3W für 4 Dosen; beide gefolgt von NIVO 480 mg alle 4 Wochen bis zu 1 Jahr.
Primärer Endpunkt war die zusammengesetzte Ansprechrate (CRR), definiert durch ≥1 der folgenden Punkte: 1) bestätigtes radiologisches Ansprechen nach RECIST 1.1; 2) bestätigtes PSA-Ansprechen ≥50%; 3) Konversion der zirkulierenden Tumorzellen (CTC) in Woche 9. Eine CRR ≥40% wäre klinisch günstig (mindestens 20%).

Behandlungsergebnisse:

Es waren 119/380 (31 %) gescreente Patienten ImS+, von denen 35 (C1) und 36 (C2) in die Studie aufgenommen wurden.
Die CRR in C1 lag bei 14/35 (40%, 90%CI: 26-55%) und in C2 bei 9/36 (25%, 90%CI: 14-40%).
Die kombinierte CRR betrug 23/71 (32%, 90%CI: 23-43%).
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 22/35 (63%) in C1 und 11/36 (31%) in C2 auf.
Das häufigste G3-4-Ereignis war Diarrhö, die bei 15 (42 %) bzw. 3 (8 %) Patienten in C1 und C2 auftrat.
Die mediane DOR betrug 10,4 (C1) und 6,4 (C2) Monate.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 (C1) bzw. 21 (C2) Monaten betrug das mediane OS 16,2 Monate (95%CI 9,2-22,8m) bzw. 15,2 Monate (95%CI 8,9-NA).
Die ImS+-Determinanten bei den ansprechenden Patienten waren MMRD (8/10), BRCA1/2 (4/8), hohe TILs (8/21), CDK12 (2/8), ATM (1/13) und CHD1 (1/9).
In C1 sprachen 4/9 (44%) der Patienten mit ausschließlich hohen TILs an.
Explorative Biomarker-Analysen sind im Gange.

Fazit:

Das entzündliche Infiltrat ist laut den Studienautoren ein vielversprechender, prospektiv getesteter prädiktiver Biomarker bei vorbehandeltem mCRPC. Obwohl NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg mehr Toxizitäten aufwies als NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg, waren die Wirksamkeitsergebnisse durchweg besser. Dieses Dosierungsschema und dieser Biomarker sollen nun in einer klinischen Studie der Phase 3 getestet werden.

Presenter: Samuel R. Denmeade, MD Johns Hopkins University School of Medicine

Abstract LBA5014 Blood-based markers of differential efficacy of bipolar androgen therapy and enzalutamide in the randomized TRANSFORMER trial.

Metastasierte CRPC-Patienten profitieren möglicherweise bevorzugt von BAT

Die bipolare Androgentherapie (BAT) bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) erfolgt laut den Studienautoren durch den Wechsel zwischen supraphysiologischen und kastrationsnahen Serumtestosteronspiegeln durch die intramuskuläre Verabreichung von Testosteroncypionat 400 mg alle 28 Tage zusammen mit einer kontinuierlichen Androgensuppression. BAT ist bei einer Untergruppe von Patienten wirksam, aber es fehlt gemäss den Autoren an Beweisen für eine prädiktive Behandlungsauswahl. Ziel der Studie ist es, festzustellen, ob blutbasierte Marker in der TRANSFORMER-Studie identifiziert werden können, einer randomisierten Studie mit Abirateron-behandelten mCRPC-Patienten, die BAT oder Enzalutamid (Enza) erhalten.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Wir führten eine Ganzgenom- und Ganz-Exom-Sequenzierung von zirkulierenden Tumor-DNA-Proben durch, die im Rahmen der TRANSFORMER-Studie gesammelt wurden.
In dieser Post-hoc-Biomarker-Studie einer randomisierten Studie versuchten wir, Marker zu identifizieren, die einen bevorzugten Nutzen von BAT oder Enza bei mCRPC-Patienten vorhersagen, die unter Abirateron fortschreiten.
Die Autoren verglichen das klinische oder radiologische progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) zwischen den BAT- und Enza-Armen in Untergruppen, die durch den Biomarker-Status definiert waren, und schätzten die Behandlungseffekte mithilfe des Cox-Regressionsmodells, stratifiziert nach Dauer der vorherigen Abirateron-Behandlung.
Um festzustellen, ob ein molekulares Ereignis ein prädiktiver Biomarker ist, testeten die Autoren den Interaktionsterm des dichotomisierten Markerstatus nach Behandlungsarmen.

Behandlungsergebnisse:

Die Autoren konzentrierten uns auf somatische Veränderungen, die mit der Androgenrezeptor (AR)-Signalübertragung in Zusammenhang stehen und in Blutproben mit relativ hoher Frequenz nachgewiesen werden können.
Die Sequenzierung des gesamten Genoms und die Sequenzierung des gesamten Exoms zellfreier DNA von 62 Patienten ergab tumorspezifische Veränderungen des AR-Signalwegs, einschließlich AR-Punktmutationen und Amplifikationen (33/62, 53,2 %).
Bei Männern mit positiven AR-Veränderungen im Blut war BAT wirksamer als Enza (medianes PFS 4,2 Monate vs. 2,9 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,59[95% CI 0,25-1,37], P=0,22), während Enza bei Patienten ohne AR-Veränderungen BAT überlegen war (medianes PFS 8,4 Monate vs. 3 Monate; HR 3,62[95%CI 1,44-9,1], P=0,006).
Die Autoren entdeckten eine signifikante Interaktion zwischen dem AR-Veränderungsstatus und den Behandlungsarten, wenn sie das PFS als Endpunkt verwendeten (Pinteraction=0,002).
Der unterschiedliche Nutzen wird bei OS als Endpunkt aufrechterhalten (Pinteraction<0,001).
Bei Männern mit positiven AR-Veränderungen war das OS unter BAT länger als unter Enza (medianes OS 29,6 Monate vs. 24,1 Monate; HR 0,41[95% CI 0,16-1,03], P=0,058).
Im Gegensatz dazu war bei Männern ohne AR-Veränderungen das OS unter BAT im Vergleich zu Enza schlechter (medianes OS 19,3 Monate vs. NR; HR 4,38[95% CI 1,21-15,89], P=0,025).

Fazit:

Metastasierte CRPC-Patienten, bei denen die Behandlung mit Abirateron fortschreitet und bei denen AR-Veränderungen im Blut nachgewiesen werden, profitieren laut den Studienautoren möglicherweise bevorzugt von BAT. Die routinemäßige Durchführung von Flüssigbiopsie-Tests könnte gemäss den Autoren die weitere Einführung von BAT ermöglichen.

Presenter: Yu-Wei Chen, MD, MS Moores Cancer Center at UC San Diego Health

Abstract 5015 Clinical utility of transcriptomic signatures to identify androgen receptor and neuroendocrine signaling in prostate cancer.

Molekular unterschiedliche PC-Subtypen lassen sich anhand der AR-Signalsignatur, der NEPC-Genexpressionssignatur und gemeinsam auftretender molekularer Veränderungen weiter charakterisieren

In dieser Studie wurden laaut die klinischen und molekularen Merkmale histologischer Subtypen von Prostatatumoren (Adenokarzinom, neuroendokrines Prostatakarzinom/NEPC, gemischte Adeno-NE) auf der Grundlage zuvor validierter AR-Signalisierungs- und NEPC-Transkriptomsignaturen des PC untersucht.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

An PC-Tumoren wurde eine Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) und eine Ganz-Transkriptom-Sequenzierung (WTS) durchgeführt.
Molekulare Untergruppen wurden anhand der AR-Signatur [AR-Score positiv (+) gegenüber negativ (-)] und der NEPC-Gensignatur [NE-Score positiv (+) gegenüber negativ (-)] definiert.
Die Prävalenz der wichtigsten molekularen Veränderungen (RB1-, TP53-, PTEN-, AR-, FANC- und SLFN11-Expression) wurde untersucht.
Gene, die für Zelloberflächenantigene mit potenziellen therapeutischen Auswirkungen kodieren, wurden in allen Signaturgruppen beschrieben.
Die Gesamtüberlebenszeit (OS) wurde aus den Falldaten ermittelt und mit dem Kaplan-Meier-Schätzer analysiert.

Studienergebnisse:

In dieser Studie wurden insgesamt 4.476 Prostatatumoren analysiert, darunter: 3.623 Prostata-Adenokarzinome, 56 NEPC und 25 Tumore mit gemischtem Adeno-NE.
Das Gewebe von 2.641 (67 %) Tumoren wurde aus der Prostata entnommen und 1.326 (33 %) waren metastatische Tumoren [Lymphknoten (14 %), Knochen (9 %), Leber (7 %), Lunge (2 %), ZNS (2 %)].
Die vier durch die AR/NEPC-Signatur definierten Subtypen waren AR+/NE+ (N=649, 14%), AR+/NE- (N=1614, 36%), AR-/NE+ (N=875, 20%) und AR-/NE- (N=1358, 30%).
AR+/NE- war am häufigsten bei Prostata- (39 %), LN- (42 %) und Lungenmetastasen (35 %) anzutreffen;
AR-/NE+ war am häufigsten bei Knochen- (34 %) und Lebermetastasen (43 %) anzutreffen;
AR-/NE- war am häufigsten bei ZNS-Metastasen.
Die häufigsten Genveränderungen in jedem molekularen Subtyp sind in der Tabelle aufgeführt.
AR-/NE+-Tumoren wiesen die niedrigste mRNA-Expression von FOLH1 (PSMA), STEAP1, TACSTD2 (Trop-2), CD276 (B7-H3) und PSCA in den vier Gruppen auf.
Die DLL3-Expression war bei den NE+-Subtypen höher.
Die Expression von FOLH1 und PSCA war bei den NE-Subtypen höher.
Das mediane OS (Monate) war bei NE- länger als bei NE+ Subtypen [AR+/NE- (78,3), AR-/NE- (78,7) gegenüber AR+/NE+ (70,7), AR-/NE+ (69,1)].
In der mit Platin behandelten Untergruppe (N=146) war das mediane OS bei Tumoren mit SLFN11-Überexpression numerisch länger (17,6 vs. 12,0), obwohl dies statistisch nicht signifikant war (p-Wert: 0,99).

Fazit:

Molekular unterschiedliche PC-Subtypen lassen sich laut den Studienautoren anhand der AR-Signalsignatur, der NEPC-Genexpressionssignatur und gemeinsam auftretender molekularer Veränderungen weiter charakterisieren. Die Phase-II-Biomarker-gesteuerte PREDICT-Studie wird die oben genannten Signaturen/molekularen Veränderungen integrieren, um die Behandlungsschemata für den metastasierten kastrationsresistenten PC festzulegen.

Presenter: Wolfgang Peter Fendler, MD Department of Nuclear Medicine, West German Cancer Center, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen

Abstract 5016 Prognostic PSMA-PET PROMISE nomograms for patients with prostate cancer.

Vorhersage des Gesamtüberlebens war im Vergleich zu klinischen Risikoinstrumenten überlegen

Die Prostata-spezifische Membranantigen-Positronen-Emissions-Tomographie (PSMA-PET) wurde 2012 für das Staging von Prostatakrebs eingeführt. Die nach den standardisierten PROMISE-Kriterien gemeldete PSMA-PET liefert laut den Studienautoren ein genaues Staging mit potenziellem prognostischem Wert. Hier bewerten die Autoren den prognostischen Wert von PSMA-PET einschließlich des Tumorvolumens in einem großen Prostatakrebs-Datensatz mit Gesamtüberlebensnachverfolgung und vergleichen ihn direkt mit klinischen Risikoscores.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Prostatakrebspatienten, die sich zwischen Oktober 2014 und Dezember 2019 am Universitätsklinikum Essen einer PSMA-PET unterzogen, wurden retrospektiv analysiert.
Erfasst wurden das PSMA-PET-Stadium unter Verwendung des molekularen bildgebenden TNM-Systems (miTNM), das Tumorvolumen, der SUV-Mittelwert und das Gesamtüberleben.
Der Datensatz wurde in Entwicklungs- und Validierungskohorten aufgeteilt (2:1).
Die Autoren erstellten ein visuelles und quantitatives Nomogramm auf der Grundlage von Cox-Regressionsmodellen mit LASSO-Penalty unter Verwendung der Entwicklungskohorte.
Die Leistung der Nomogramme in der Validierungskohorte wurde anhand von C-Index und Kalibrierungsdiagrammen gemessen.
Der direkte Vergleich mit klinischen Risikoscores für jede Staging-Gruppe wurde anhand von ROC-Kurven und C-Index untersucht.

Studienergebnisse:

Die Kohorte umfasst 1612 Prostatakrebspatienten in allen Krankheitsstadien mit 567 (35,2 %) registrierten Todesfällen.
PSMA-PET-basierte Prädiktoren, die in das quantitative PSMA-PET-Nomogramm aufgenommen wurden, waren lokoregionale Lymphknotenmetastasen (miN2), Fernmetastasen (miM1a, miM1b-Muster, miM1c), Tumorvolumen und Tumor-SUV-Mittelwert (Tabelle).
Das visuelle Nomogramm umfasst Fernmetastasen und die Gesamtzahl der Tumorläsionen.
Die Gesamt-C-Indizes lagen bei 0,81 bzw. 0,78 für das quantitative bzw. visuelle Nomogramm.
Das quantitative PSMA-PET-Nomogramm war dem STARCAP beim initialen Staging (AUC: 0,72 vs. 0,53; p=0,02), dem EAU-Risikoscore beim BCR (AUC: 0,69 vs. 0,52; p<0,001) und den NCCN-Gruppen zu jedem Zeitpunkt überlegen (AUC: 0,81 vs. 0,73; p<0,001).
Das visuelle PSMA-PET-Nomogramm war dem EAU-Risikoscore (AUC: 0,64 vs. 0,52; p<0,001) und den NCCN-Gruppen (AUC: 0,79 vs. 0,73 p<0,001) überlegen.

Fazit:

Die prognostischen PSMA-PET-Nomogramme auf der Grundlage der PROMISE-Kriterien waren in frühen und späten Stadien des Prostatakrebses laut den Studienautoren genau. Die Vorhersage des Gesamtüberlebens war im Vergleich zu klinischen Risikoinstrumenten überlegen. Eine multizentrische Validierung im PROMISE-Register ist im Gange. Entwicklungskohorte (n=1110 Patienten) Univariate Regressionsergebnisse für PROMISE-Variablen, die in das quantitative PSMA-PET-Nomogramm zur Vorhersage des Gesamtüberlebens aufgenommen wurden.

Presenter: Luca Faustino Valle, MD Department of Radiation Oncology, University of California, Los Angeles

Abstract 5017 Oncogenic alteration rates, race, and prostate cancer specific mortality in Veterans with metastatic prostate cancer undergoing somatic tumor next generation sequencing.

Signifikante Unterschiede in den Veränderungsraten mehrerer onkogener Gene/Pfade nach Rasse

Die Autoren haben versucht, Zusammenhänge zwischen der Häufigkeit von Veränderungen in PCa-bezogenen Genen und Signalwegen, der selbst angegebenen Rasse und der PCa-spezifischen Mortalität (PCSM) bei Veteranen zu ermitteln.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Diese umfassende retrospektive Kohortenstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen somatischen Veränderungen und Rasse bei Veteranen mit metastasiertem PCa, die im Rahmen des Nationalen Präzisions-Onkologie-Programms für Veteranenangelegenheiten ein NGS erhielten.
Die NGS-Daten wurden mit klinisch-pathologischen Daten und Daten zu den sozialen Determinanten der Gesundheit (SDOH) verknüpft.

Baseline Verträglichkeit Behandlungsergebnisse:

In die Studie wurden 5015 Veteranen mit metastasiertem PCa aufgenommen, die ihre Rasse/Ethnie als nicht-hispanisch schwarz (NHB, n=1784) und nicht-hispanisch weiß (NHW, n= 3231) angegeben hatten.
NGS wurde an Primärtumoren (n= 2359), Metastasen (n= 1011) und cfDNA (n= 1644) durchgeführt.
NHB-Veteranen waren jünger, hatten bei der PCa-Diagnose einen höheren PSA-Wert, berichteten seltener über eine Agent-Orange-Exposition und wohnten in sozial schwächeren Gegenden.
Nach Anpassung an die sequenzierten Gewebe- und klinisch-pathologischen Variablen war die Rasse/Ethnie der NHB signifikant mit einer höheren Rate an genomischen Veränderungen in den Immuntherapiezielen SPOP und BRAF verbunden (p<0,05 für alle).
Darüber hinaus war die Rasse/Ethnie der NHB signifikant mit einer niedrigeren Rate an genomischen Veränderungen im AKT/PI3K-Signalweg, der AR-Achse und den Tumorsuppressorgenen einschließlich TP53 und PTEN verbunden (p<0,05 für alle).
Während Veränderungen in TP53 (HR 1,5 [1,1-2,0], p=0,007) und Tumorsuppressorwegen (HR 1,3 [1,0-1,8], p=0,04) bei einer bereinigten Analyse ein signifikant höheres Risiko für PCSM bei allen Männern mit sich brachten, war die Rasse nicht unabhängig mit PCSM assoziiert.

Fazit:

In dieser heterogenen Kohorte von Veteranen, die sich einer NGS-Untersuchung bei metastasiertem PCa im VA-Gesundheitssystem mit gleichem Zugang unterzogen, beobachteten die Autoren signifikante Unterschiede in den Veränderungsraten mehrerer onkogener Gene/Pfade nach Rasse. Während Veränderungen in Tumorsuppressorgenen signifikant mit PCSM assoziiert waren, galt dies nicht für die Rasse. Es besteht also laut den Studienautoren nach wie vor ein entscheidender Bedarf an personalisierten Ansätzen für die Patientenauswahl bei der Behandlung von metastasiertem PCa, um die krankheitsspezifischen Ergebnisse in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu verbessern.