Genitourinary Cancer— Kidney and Bladder Rapid Oral| Saturday, June 1, 8AM-9:30AM, S100bc - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Genitourinary Cancer—Kidney and Bladder - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 4510 A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).
Abstract 4511 Camrelizumab plus apatinib for previously treated advanced adrenocortical carcinoma: A single-arm, open-label, phase 2 trial.
Abstract 4512 A multi-institution analysis of outcomes with first-line systemic therapy for 99 patients with metastatic chromophobe renal cell carcinoma.
Abstract 4513 Preliminary safety, pharmacokinetics and clinical activity of DFF332, an oral HIF2α inhibitor, as monotherapy in a phase 1 dose escalation study in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma.
Abstract 4514 Systemic treatments in favorable and very favorable risk metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Real world evidence from the International mRCC Database Consortium (IMDC).
Abstract 4515 Investigation of T cell phenotypes associated with response or resistance to immune checkpoint inhibitors (ICI) through single-cell analysis of renal cell carcinoma (RCC).
Abstract 4516 Avelumab (A) as neoadjuvant therapy in patients (pts) with muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC): Survival data of AURA trial, Oncodistinct 004.
Abstract LBA4517 Perioperative sacituzumab govitecan (SG) alone or in combination with pembrolizumab (Pembro) for patients with muscle-invasive urothelial bladder cancer (MIBC): SURE-01/02 interim results.
Abstract 4518 Quantitative circulating tumor DNA (ctDNA) assessment in patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (UC) treated with pembrolizumab (pembro) or platinum-based chemotherapy (chemo) from the phase 3 KEYNOTE-361 trial.

Presenter: Jae-Lyun Lee, MD, PhD Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine

Abstract 4510 A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).

Ermutigende ORR und PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkrebs

In der laufenden ULTIMA-Studie (NCT04611724) wird laut den Studienautoren die Wirksamkeit und Sicherheit von modifiziertem FOLFIRINOX bei Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkrebs untersucht.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Urachuskarzinom mit messbaren Läsionen erhielten modifiziertes FOLFIRINOX (Oxaliplatin 85 mg/m² über 2 Stunden, Irinotecan 150 mg/m² über 1,5 Stunden, Leucovorin 400 mg/m² über 2 Stunden und 5-FU 2400 mg/m² über 46 Stunden) mit prophylaktischem Pegteograstim 6 mg SC an Tag 3 Q2W bis zu 12 Zyklen (oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptablen Toxizitäten).
Die Bewertung des Ansprechens erfolgte alle 6 Wochen. Der primäre Endpunkt ist eine ORR. Zu den sekundären Zielen gehören PFS, OS und das Auftreten von febrilen Neutropenien.
Zur Prüfung der Nullhypothesen P0=17% und P1=36% wurde das zweistufige Minimax-Design von Simon mit einem Alpha von 5% und einem Beta von 20% verwendet. Der primäre Endpunkt wurde in der ersten Phase erreicht, und die Autoren beschlossen, die Ergebnisse zu berichten.

Baseline:

Es wurden 21 Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkrebs in 5 Krebszentren eingeschlossen.
Das Durchschnittsalter lag bei 50 Jahren (28-68 Jahre), 15 waren männlich.
Die häufigste Metastasierungsstelle war die Lunge (47,6 %), gefolgt von Lymphknoten (38,1 %) und Peritonealabsiedlungen (33,3 %).
Bis Dezember 2023 brachen 18 Patienten die Behandlung ab.

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt wurden 235 Zyklen verabreicht, mit einem Median von 12 (6-12) Zyklen pro Patient.
Zwei Patienten erreichten eine CR und 11 Patienten eine PR mit einer ORR von 61,9 %; die Studie erreichte den primären Endpunkt in der ersten Phase.
Bei einer medianen FU-Dauer von 15,2 Monaten lag das mediane PFS bei 9,3 Monaten (95% CI, 6,6~12,0) und das geschätzte mediane OS bei 26,4 Monaten (95% CI, 14,7-38,1).

Verträglichkeit:

Die Behandlung war gut verträglich, und es traten keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse auf.
Zu den unerwünschten Ereignissen des Grades 3 gehörten Neutropenie (4,8%), Anämie (9,5%), Thrombozytopenie (4,8%) und Durchfall (4,8%).
Es gab weder eine febrile Neutropenie noch unerwünschte Ereignisse des Grades 4.

Fazit:

Die erste prospektive ULTIMA-Studie zeigte laut den Studienautoren eine ermutigende ORR und PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkrebs. Das Therapieschema ist gut verträglich, ohne febrile Neutropenie mit prophylaktischem Pegteograstim. Es werden weitere Analysen zur Wirksamkeit vorgestellt. Informationen zur klinischen Studie: NCT04611724.

Presenter: Zhigong Wei, MD Department of Biotherapy, Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University

Abstract 4511 Camrelizumab plus apatinib for previously treated advanced adrenocortical carcinoma: A single-arm, open-label, phase 2 trial.

Kombination von Camrelizumab mit Apatinib zeigte eine vielversprechende Wirkung

Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist laut den Studienautoren eine seltene, aggressive bösartige Erkrankung mit schlechter Prognose. Die therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem ACC nach Versagen der Standardbehandlungen sind begrenzt. Der klinische Nutzen der Single-Agent-Immuntherapie als Zweitlinientherapie war noch nicht zufriedenstellend.

Studiendesign (NCT04318730, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Es handelte sich um eine vom Prüfarzt initiierte, prospektive, einarmige, offene Phase-2-Studie, die an einem einzigen medizinischen Zentrum durchgeführt wurde.
In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die mindestens 18 Jahre alt waren, bei denen ein inoperables oder metastasiertes ACC pathologisch diagnostiziert wurde, bei denen die Erstlinientherapie versagt hatte, die einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 hatten, die mindestens eine messbare Läsion aufwiesen und die eine ausreichende Organfunktion hatten.
Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine Behandlung mit Immuntherapie, antiangiogenen niedermolekularen TKIs oder antiangiogenen monoklonalen Antikörpern in der Vorgeschichte, ein unkontrollierter Bluthochdruck und eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die eine systemische Therapie erfordert.
Alle Studienteilnehmer erhielten Camrelizumab 200 mg intravenös am ersten Tag jedes dreiwöchigen Zyklus in Kombination mit Apatinib 250 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung.

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt 21 Patienten mit fortgeschrittenem ACC erhielten mindestens eine Dosis von Camrelizumab und Apatinib.
Die ORR lag bei 52 % (95 % CI, 30 bis 74) und die Krankheitskontrollrate bei 95 % (95 % CI, 84 bis 100) und war damit der PD-1-Inhibitor-Monotherapie und der Erstlinien-Standardtherapie überlegen.
Das mediane PFS betrug 12,6 Monate (95% CI, 8,4 bis 20,9) und das mediane OS 20,9 Monate (95% CI, 11,0 bis 20,9).

Verträglichkeit:

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen des Grades 3-4 waren eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (28,6%), eine Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (23,8%) und eine Lymphopenie (23,8%).

Die explorative Analyse zeigte eine höhere Anzahl an CXCR3+CD8+ T-Zellen im peripheren Blut, eine geringere Anzahl an immunsuppressiven CD4+ T-Zellen und eine größere Überlappung der Klontypen zwischen tumorinfiltrierenden T-Zellen und zirkulierenden T-Zellen, was laut den Studienautoren wahrscheinlich mit dem besseren Ansprechen auf die Therapie mit Camrelizumab plus Apatinib zusammenhängt.

Fazit:

Die Kombination von Camrelizumab mit Apatinib zeigte eine vielversprechende Wirkung und eine akzeptable Toxizität bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC, bei denen frühere Therapielinien versagt hatten. Die Untergruppen der Immunzellen im peripheren Blut vor der Behandlung können als potenzielle Prädiktoren für die Wirksamkeit angesehen werden. Angesichts der vielversprechenden klinischen Aktivität muss das Potenzial von Camrelizumab in Kombination mit Apatinib gemäss den Autoren als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem ACC weiter untersucht werden.

Presenter: Sahil D Doshi, MD Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 4512 A multi-institution analysis of outcomes with first-line systemic therapy for 99 patients with metastatic chromophobe renal cell carcinoma.

Patienten mit zielgerichteten Doublet-Therapien haben höhere mediane TTF und OS

Aufgrund der Seltenheit der Chromophoben Nierenzellkarzinome (ChRCC) gibt es laut den Studienautoren nur wenige klinische Studiendaten, die als Grundlage für eine systemische Therapie der metastasierten Erkrankung dienen können. Phase-2-Studien haben gezeigt, dass zielgerichtete Wirkstoffe, die den Rezeptor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und das Mammalian Target of Rapamycin hemmen, beim ChRCC ähnlich wirksam sind wie beim konventionellen RCC. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (IO) enthaltende Therapien scheinen jedoch im Vergleich zu anderen RCC-Subtypen weniger wirksam zu sein. Wichtig für die Autoren ist, dass an all diesen Bemühungen weniger als 30 ChRCC-Patienten teilgenommen haben, so dass größere Studien erforderlich sind.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren haben eine retrospektive Studie an Patienten mit metastasiertem ChRCC durchgeführt, die an 3 akademischen Zentren behandelt wurden.
Die Ausgangscharakteristika und Behandlungsergebnisse wurden aus der elektronischen Patientenakte entnommen.
Die Patienten wurden in 4 Behandlungskategorien eingeteilt: 1) IO + zielgerichtete Doppeltherapie (z. B. Lenvatinib plus Pembrolizumab), 2) reine IO-Monotherapie und Doppeltherapie (z. B. Ipilimumab plus Nivolumab), 3) zielgerichtete Doppeltherapie (z. B. Lenvatinib plus Everolimus) und 4) zielgerichtete Monotherapie (z. B. Sunitinib).

Behandlungsergebnisse:

Eingeschlossen wurden 99 Patienten mit metastasiertem ChRCC, die mit einer systemischen Erstlinientherapie behandelt wurden; 62 % waren männlich, 44 % hatten sarkomatoide Merkmale, und 33 % hatten ein günstiges IMDC-Risiko.
Die Ergebnisse zu TTF und OS sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
Die medianen TTF- und 18-Monats-OS-Raten betrugen 5 Monate und 58 % in der Gruppe mit zielgerichteter Monotherapie, 15 Monate und 80 % in der Gruppe mit IO/gezielter Doublette, 17 Monate und 65 % in der Gruppe mit zielgerichteter Doublette und 7 Monate und 83 % in der Gruppe mit reiner IO.
Die Behandlung mit einer Dublette, die einen zielgerichteten Wirkstoff enthielt, führte im Vergleich zur zielgerichteten Monotherapie zu einer besseren medianen TTF (15 vs. 5 Monate, HR 0,48; 95% CI: 0,29, 0,80; p=0,005) und OS (56 vs. 23 Monate, HR 0,56; 95% CI: 0,30, 1,04; p=0,07).
Die meisten Behandlungen (64 %) wurden aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung abgebrochen, 25 % aufgrund von Toxizität.
11 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Analyse in einer laufenden Behandlung.

Fazit:

In dieser Beobachtungsanalyse wiesen laut den Studienautoren Patienten mit zielgerichteten Doublet-Therapien eine höhere mediane TTF und OS auf als Patienten mit Monotherapien. Die Autorenvwerden diesen Datensatz weiter ausbauen und planen, eine Analyse des progressionsfreien Überlebens durchzuführen.

Presenter: Sumanta Kumar Pal, MD, FASCO Department of Medical Oncology & Experimental Therapeutics, City of Hope Comprehensive Cancer Center

Abstract 4513 Preliminary safety, pharmacokinetics and clinical activity of DFF332, an oral HIF2α inhibitor, as monotherapy in a phase 1 dose escalation study in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma.

Monotherapie mit DFF332 mit vielversprechendem Sicherheitsprofil und Hinweise auf klinische Aktivität

Die gezielte Hemmung von HIF2α hat sich laut den Studienautoren als wirksame Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) erwiesen. DFF332, ein niedermolekularer Inhibitor, der selektiv auf die HIF2α-Transkriptionsaktivität abzielt, hat in präklinischen Modellen des klarzelligen Nierenzellkarzinoms eine dosisabhängige Antitumorwirkung gezeigt.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Dies ist die erste offene, multizentrische Phase-I/Ib-Studie (CDFF332A12101, NCT04895748) von DFF332 bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ccRCC.
Die Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Antitumoraktivität, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik von DFF332.
Hier berichten die Autoren über die vorläufigen Daten zur Dosiseskalation der DFF332-Monotherapie, die oral in einer Dosierung von 50 mg oder 100 mg wöchentlich (QW) oder 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 150 mg einmal täglich (QD) in 28-tägigen Behandlungszyklen verabreicht wurde.

Baseline:

Es wurden 40 Patienten (männlich, 78 %) mit einem mittleren Alter von 62,5 (38-79) Jahren mit DFF332 behandelt.
Alle Patienten erhielten ≥1 vorherige Therapielinie.
Zum Zeitpunkt der Datenerhebung wurde die Behandlung bei 18 Patienten fortgesetzt, während sie bei 19 Patienten (48 %) aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung und bei 3 Patienten (8 %) auf ärztliche Entscheidung hin abgebrochen wurde.
Der Median (Bereich) der Behandlungsdauer betrug 12,1 (1,0-75,6) Wochen.

Verträglichkeit:

Insgesamt meldeten 37 Patienten (93 %) ≥1 unerwünschtes Ereignis (AE), unabhängig vom Zusammenhang mit dem Studienmedikament.
Die häufigsten SARs waren Müdigkeit (33 %), Anämie (30 %), erhöhter Cholesterinspiegel und Verstopfung (jeweils 15 %).
Behandlungsbedingte SARs (TRAEs) wurden bei 24 Patienten (60 %) gemeldet: Anämie, erhöhter Cholesterinspiegel, Müdigkeit (je 13 %) und Hypertriglyzeridämie (10 %) waren die häufigsten TRAEs.
TRAEs des Grades 3 waren Gewichtszunahme und Bluthochdruck (je 1 Punkt [2,5%]).
Bluthochdruck war die einzige behandlungsbedingte schwerwiegende UE, die bei 1 Patienten gemeldet wurde.
Bisher wurden keine TRAEs des Grades 4 und keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
Keiner der Patienten berichtete über Hypoxie.

Behandlungsergebnisse:

Beim Cut-off hatten 18 Patienten (45 %) eine stabile Erkrankung (SD) und zwei Patienten (5 %) erreichten ein partielles Ansprechen [PR], was einer Krankheitskontrollrate (vollständiges Ansprechen + PR + SD) von 50 % entspricht.
Vorläufige PK-Ergebnisse zeigten eine schnelle orale Resorption, eine langsame Elimination und eine dosisproportionale Exposition.

Fazit:

In dieser Phase-I-Studie zeigte die Monotherapie mit DFF332 ein vielversprechendes Sicherheitsprofil in allen Dosierungen und Behandlungsschemata. Darüber hinaus gab es Hinweise auf klinische Aktivität und eine dosisproportionale Modulation von Erythropoietin. Derzeit führen die Autoren eine laufende Analyse der PK- und Biomarker-Daten durch, die in die Präsentation aufgenommen wird.

Presenter: Martin Zarba, MD Tom Baker Cancer Centre, University of Calgary

Abstract 4514 Systemic treatments in favorable and very favorable risk metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Real world evidence from the International mRCC Database Consortium (IMDC).

Kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen den verschiedenen Behandlungsschemata

Die Rolle von Immuntherapiekombinationen bei mRCC mit günstigem IMDC-Risiko ist laut den Studienautoren umstritten. Eine sehr günstige Untergruppe von Patienten mit günstigem Risiko (Primärdiagnose nach systemischer Therapie ≥3 Jahre, Karnofsky Performance Status 90 oder 100% und keine Hirn-, Leber- oder Knochenmetastasen) wurde von Schmidt A. et al. beschrieben, die in der Ära der Immuno-Onkologie-Kombinationen charakterisiert werden müssen.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Anhand des IMDC wählten die Autoren mRCC-Patienten mit günstigem IMDC-Risiko aus, die zwischen 2016 und 2023 eine systemische Therapie begannen, und untersuchten die Gruppe mit günstigem Risiko sowie die Untergruppe der Patienten mit sehr günstigem Risiko.
Die systemische Erstlinientherapie wurde in 3 Gruppen unterteilt: Ipilimumab + Nivolumab (IPI/NIVO), Kombination von Anti-PD1/PDL1 und VEGF (IO-VEGF) (Pembrolizumab und Axitinib oder Lenvatinib, Avelumab und Axitinib oder Nivolumab und Cabozantinib) und Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (Pazopanib oder Sunitinib).

Studienergebnisse:

Für die Analyse kamen 611 Patienten mit günstigem Risiko in Frage, von denen 165 (26,9 %) eine Erkrankung mit sehr günstigem Risiko hatten.
Das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 62 Jahre, 73,8 % waren männlich, 87,1 % hatten eine klarzellige Histologie, 5 % wiesen sarkomatoide Merkmale auf, und 97,2 % hatten eine vorherige Nephrektomie.
Die Ergebnisse der medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten sind in der Tabelle zusammengefasst.

Fazit:

In der Gruppe der Patienten mit günstigem Risiko konnte laut den Studienautoren bisher kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen den verschiedenen Behandlungsschemata festgestellt werden. In der Population mit sehr günstigem Risiko wurde eine statistisch signifikante Verringerung der 2-Jahres-Gesamtüberlebenszeit mit IPI-NIVO festgestellt (HR 3,19), die, falls sie sich bestätigt, gemäss den Autoren die Notwendigkeit einer gezielten Beeinflussung des VEGF-Signalwegs in dieser Population unterstreichen könnte.

Presenter: Soki Kashima, MD, PhD Yale Cancer Center, Yale School of Medicine

Abstract 4515 Investigation of T cell phenotypes associated with response or resistance to immune checkpoint inhibitors (ICI) through single-cell analysis of renal cell carcinoma (RCC).

Studie identifiziert die spezifischen Tex-Charakteristika, die mit der ICI-Ansprechbarkeit assoziiert sind

Das Nierenzellkarzinom zeichnet sich durch eine hohe Infiltration von CD8+ T-Zellen aus, obwohl die Mutationslast des Tumors gering ist. Die CD8+ T-Zell-Infiltration korreliert jedoch laut den Studienautoren nicht mit dem Ansprechen auf ICI, was die Notwendigkeit unterstreicht, die zelluläre Zusammensetzung und den Phänotyp zu verstehen. Die Autoren haben eine umfassende Untersuchung der Tumormikroumgebung (TME) anhand von Proben vor und nach einer ICI-Behandlung durchgeführt, um spezifische T-Zell-Populationen zu identifizieren, die mit der Wirksamkeit der ICI-Behandlung bei Nierenkrebs in Verbindung stehen.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Insgesamt 70 Tumorproben (n = 59 klarzellig; n = 11 nicht-klarzellig) von 63 Patienten mit Nierenkrebs wurden vor (n = 48) und/oder nach (n = 22) systemischen Therapien (VEGFi, n = 9; Mono-ICI, n = 20; ICI + ICI, n = 17; ICI + VEGFi, n = 9; andere, n = 15) gesammelt.
Diese Kohorte umfasste 12 gepaarte Proben von 5 Patienten vor und nach der Behandlung sowie 58 ungepaarte Proben.
Responder (R) wurden als vollständiges und partielles Ansprechen (n = 22) definiert, Non-Responder (NR) als Fortschreiten der Erkrankung (n = 33) entsprechend dem besten Ansprechen auf der Grundlage von RECIST.
die Autoren führten an allen Proben Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) durch und erstellten einen Transkriptomik-Atlas für RCC.
die Autoren nutzten etablierte Genexpressionssignaturen, um die zelluläre Zusammensetzung und den funktionellen Zustand der Proben von ICI-behandelten Patienten zu untersuchen.
Zur Identifizierung von Genprogrammen verwendeten die Autoren die nicht-negative Matrixfaktorisierung (NMF), die eine hervorragende Merkmalserhaltung und Interpretierbarkeit bietet.

Studienergebnisse:

337 qualitativ hochwertige, lebensfähige Zellen wurden lymphoiden, myeloischen, Tumor-, Endothel- oder Fibroblasten-Kompartimenten zugeordnet und bilden die TME-Landschaft des RCC ab.
Unter den CD8+ T-Zellen beobachteten die Autoren eine erhebliche Heterogenität, insbesondere bei erschöpften T-Zellen (Tex), die PD-1 und TIM-3
Tex in NR zeigten eine Anreicherung für gewebsresidente und angeborene Gene und Genprogramme, beispielsweise durch eine signifikante Hochregulierung von ZNF683 (p = 0,031) und ITGAE (p = 0,0041).
Im Gegensatz dazu wies Tex in R eine deutliche Hochregulierung von Hitzeschockprotein-Genen wie HSP1B (p < 2,22E-16) und DNAJB1 (p < 2,22E-16) auf, was auf ein anderes genomisches Profil hinweist.
Die NMF-Analyse ergab, dass Tex in R zu Beginn und nach der ICI-Behandlung ein signifikant höheres Stressreaktionsprogramm und ein terminales Erschöpfungsprogramm aufwies als in NR.
Weitere Analysen mittels Gensignatur-Scoring zeigten einen Zusammenhang zwischen Tex in R und erhöhten IFN- und Chemokin-Aktivitäten, Stressreaktion und terminaler Differenzierung nach ICI.

Fazit:

Die Einzelzell-Transkriptomanalyse deckte den Zusammenhang zwischen Tex mit aktiven Stressreaktionen und der ICI-Wirksamkeit auf, was zusätzlich auf eine T-Zell-Erneuerung bei ICI-Exposition hindeutet. Diese Studie identifiziert laut den Studienautoren die spezifischen Tex-Charakteristika, die mit der ICI-Ansprechbarkeit assoziiert sind, und hebt scRNA-seq als wissenschaftliche Strategie für eine tiefgreifende korrelative Analyse in großen Patientenkohorten hervor und unterstreicht die Notwendigkeit einer weiteren Untersuchung der einzigartigen Feinheiten des RCC-TME.

Presenter: Jeremy Blanc, MD Institut Jules Bordet, Hôpital Universitaire de Bruxelles (HUB), Université Libre de Bruxelles

Abstract 4516 Avelumab (A) as neoadjuvant therapy in patients (pts) with muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC): Survival data of AURA trial, Oncodistinct 004.

Zugabe von neoadjuvantem Avelumab zu einer Cisplatin-basierten Chemotherapie führt zu einem hohen DFS und OS

Die AURA-Studie (NCT03674424) untersuchte laut den Studienautoren die Zugabe von Avelumab zu neoadjuvantem dosisdichtem MVAC (ddMVAC) bzw. Cisplatin-Gemcitabin (CG), gefolgt von einer Operation in der Cisplatin-geeigneten Kohorte. Über den primären Endpunkt wurde bereits früher berichtet, und zwar über hohe Raten von pathologisch vollständigem Ansprechen (pCR) mit jedem Cisplatin-basierten Regime. In der Kohorte, die nicht für Cisplatin in Frage kam, wurden die Patienten auf die neoadjuvante A-Therapie allein oder in Kombination mit Paclitaxel-Gemcitabin (PG) randomisiert, gefolgt von einer Operation. Die Avelumab-Monotherapie zeigte eine ermutigende pCR, aber die Zugabe von PG brachte keinen Vorteil. Hier berichten die Autoren über die Überlebensdaten der für Cisplatin in Frage kommenden und nicht in Frage kommenden Kohorten der AURA-Studie.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In der Cisplatin-geeigneten Kohorte wurden 79 Patienten nach dem Zufallsprinzip den Gruppen ddMVAC-A (n=39) oder CG-A (n=40) zugeteilt.
In der Kohorte, die nicht für Cisplatin in Frage kam, wurden 58 Patienten nach dem Zufallsprinzip den Gruppen PG-A (n=29) oder A (n=29) zugeteilt.

Behandlungsergebnisse:

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 33 Monate, und es wurden 45 Todesfälle gemeldet.
In der Cisplatin-geeigneten Kohorte betrug das 12-Monats-DFS 92% (95% CI, 83-96%) und das 36-Monats-DFS 72% (95% CI, 57-83%).
Für die ddMVAC-A-Gruppe: 97% bzw. 77%. Für die CG-A-Gruppe: 86% und 68%.
Insgesamt lag das 12-Monats-OS bei 89 % (95 % CI, 80-95 %) und das 36-Monats-OS bei 73 % (95 % CI, 61-83 %). Für ddMVAC-A: 95% und 87%. Für CG-A: 84% und 61%.
Bei den ypT0N0-Patienten wurden innerhalb der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit keine Ereignisse registriert, was eine DFS-Rate von 100 % für beide Gruppen ergab.
Nach 36 Monaten wurden bei den mit ddMVAC-A behandelten Patienten keine Ereignisse und bei den mit CG-A behandelten Patienten zwei Ereignisse gemeldet, was einer DFS-Rate von 100 % bzw. 78 % entsprach.
In der für Cisplatin ungeeigneten Kohorte lag das 12-Monats-DFS bei 60 % (95 % CI, 46-72 %) und das 12-Monats-OS bei 71 % (95 % CI, 57-81 %). Für PG-A: 52% und 67%. Für A: 68% und 75%.
Bei den ypT0N0-Patienten traten innerhalb von 12 Monaten keine DFS-Ereignisse auf.
Die Daten für 36 Monate sind noch nicht ausgereift. Insgesamt war die Haupttodesursache das Fortschreiten der Erkrankung (73 %).

Fazit:

Die Zugabe von neoadjuvantem Avelumab zu einer Cisplatin-basierten Chemotherapie führt laut den Studienautoren zu einem hohen DFS und OS nach 12 bzw. 36 Monaten, insbesondere bei Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die neoadjuvante Behandlung. Die Kombination mit einem ddMVAC-Schema bietet eine robuste Aktivität. Bei Patienten, die für eine Cisplatin-Therapie nicht in Frage kamen, waren die Überlebensraten niedriger, ohne dass die PG-Zugabe einen Vorteil brachte.

Presenter: Antonio Cigliola, MD Medical Oncology Department, IRCCS San Raffaele Hospital

Abstract LBA4517 Perioperative sacituzumab govitecan (SG) alone or in combination with pembrolizumab (Pembro) for patients with muscle-invasive urothelial bladder cancer (MIBC): SURE-01/02 interim results.

ypT0N0-x-Antworten nach neoadjuvanter SG mit vielversprechender Aktivität bei MIBC

In einer offenen Multikohorten-Phase-2-Studie (SURE) wird die neoadjuvante SG-Behandlung (SURE-01, NCT05226117) oder die neoadjuvante SG-Behandlung mit Pembrolizumab und anschließender adjuvanter Pembrolizumab-Behandlung (SURE-02, NCT05535218) bei MIBC in einem flexiblen Design untersucht, das einen blasenschonenden Ansatz ermöglicht. Die Autoren berichten über die Zwischenergebnisse von SURE-01.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit cT2-4N0M0 MIBC, die für eine neoadjuvante Chemotherapie auf Cisplatinbasis nicht in Frage kamen oder diese ablehnten, sollten 4 Zyklen neoadjuvante SG 10 mg/kg intravenös (IV) an den Tagen 1 und 8, Q3W, erhalten, gefolgt von einer radikalen Zystektomie (RC).
Die Studie umfasste eine MRT-Bildgebung des Beckens vor und nach der Behandlung sowie eine ctDNA-Analyse.
Patienten mit klinisch vollständigem Ansprechen (cCR, definiert durch negative MRT-, Zystoskopie- und ctDNA-Tests), die eine RC ablehnen, wurde eine erneute transurethrale Resektion des Blasentumors (reTURBT) angeboten, gefolgt von einer Beobachtung, falls kein lebensfähiger hochgradiger Tumor in der Blase gefunden wurde.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die Bewertung des Anteils von ypT0N0.
Die Annahmen beinhalten einen ypT0N0≤20% als H0 und ≥45% als H1 in einem einstufigen A'Hern's Design.
Zu den sekundären Endpunkten gehören ereignisfreies Überleben (EFS), cCR-Rate und OS. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) und Sicherheit werden anhand von Standardkriterien (CTCAE v5) bewertet. Die Tumorproben wurden einem umfassenden genomischen Profiling unterzogen.

Baseline:

Es wurden 21 Patienten in die Studie aufgenommen. Nach den anfänglichen 8 Patienten wurde die Studie aufgrund einer TRAE des Grades 5 mit einer SG-Dosis von 7,5 mg/Kg ergänzt.
Das mittlere Alter betrug 71 Jahre, 7 Patienten (33,3 %) hatten ein cT3-4N0.
Zehn Patienten (47,6 %) hatten eine gemischte Variante der Histologie.
Alle Patienten erhielten mindestens einen Zyklus SG:

Verträglichkeit:

Grad ≥3 TRAE traten bei 9 Patienten (42,5%) auf, darunter ein Grad-5-Ereignis (bei einer Dosis von 10mg/Kg).
Die Toxizität stand in keinem Zusammenhang mit dem UGT1A1-Polymorphismus.

Behandlungsergebnisse:

Zehn Patienten (47,6%) erreichten eine cCR.
Bei sechzehn Patienten kann das endgültige Ansprechen zum Zeitpunkt des Behandlungsabschlusses beurteilt werden: Ein Patient hatte eine Krankheitsprogression und begann eine palliative Therapie, zwei Patienten unterzogen sich aufgrund von TRAE keiner RC.
Dreizehn Patienten wurden operiert (RC: N=10; reTURBT: N=3).
Ein ypT0N0-x-Ansprechen wurde bei 6/16 Patienten (37,5%) erreicht, 7 (43,7%) ein ypT≤1N0-x-Ansprechen.
Alle Patienten mit einer Resterkrankung zeigten nach der RC einen ctDNA-negativen Test.
Tumorproben von Patienten mit cCR waren angereichert an ARID1A- und BRCA1/2-Mutationen im Vergleich zu Nicht-RCR: 40 vs. 9%, 30 vs. 18%; Nicht-RCR waren angereichert an ERBB2-Mutationen im Vergleich zu cCR: 44 vs. 10%.

Fazit:

Die beobachteten ypT0N0-x-Antworten nach neoadjuvanter SG zeigten laut den Studienautoren eine vielversprechende Aktivität bei MIBC, die einen hohen ungedeckten Bedarf haben, mit einem Potenzial zur Vermeidung von RC. Eine reduzierte Dosis von SG war möglich, und die Daten unterstützen die laufenden SURE-Studien bei MIBC.

Presenter: Thomas Bartholomew Powles, MD, PhD, FCRP Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London

Abstract 4518 Quantitative circulating tumor DNA (ctDNA) assessment in patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (UC) treated with pembrolizumab (pembro) or platinum-based chemotherapy (chemo) from the phase 3 KEYNOTE-361 trial.

ctDNA-Werte bei Studienbeginn scheinen prognostisch für Pembro zu sein

ctDNA hat sich laut den Studienautoren als potenzieller Biomarker für die Erkrankung bei Blasenkrebs im Frühstadium herauskristallisiert, ist aber bei fortgeschrittenem UC weniger bekannt. Die Autoren präsentieren eine retrospektive Analyse von ctDNA-Daten vor und während der Behandlung nach klinischen Ergebnissen mit Pembro-Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem UC aus der Phase-3-Studie KEYNOTE-361 (NCT02853305).

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patienten mit zuvor unbehandelter fortgeschrittener UC wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 Pembro + Chemotherapie, Pembro allein oder Chemotherapie allein zugeteilt.
Die Mutationen im Tumorgewebe wurden mittels Ganz-Exom-Sequenzierung von Tumor- und normaler DNA untersucht.
Die ctDNA im Plasma wurde mit dem Guardant 360 LDT-Assay von Guardant Health (GH) ausgewertet.
ctDNA-Veränderungen von Zyklus 1 (C1) vor der Behandlung bis Zyklus 2 (C2) nach der Behandlung wurden anhand der maximalen Allelhäufigkeit (maxVAF) tumorgewebespezifischer Mutationen (tumorinformierter [TI]-Ansatz) oder des molekularen Ansprechens (MR) von GH quantifiziert.

Behandlungsergebnisse:

ctDNA-Proben von 263 Patienten (n = 131, Chemo; n = 132, Pembro) wurden analysiert.
Die klinischen Charakteristika und die ctDNA-Ausgangswerte waren in den Studienarmen ähnlich.
Eine niedrigere C1 maxVAF war im Pembro-Arm mit einer verbesserten ORR, PFS und OS verbunden (P< 0,01) und war robust gegenüber der Anpassung für TMB und PD-L1, aber nicht im Chemo-Arm (P> 0,05).
Größere C2-Reduktionen der ctDNA-Spiegel wurden in der Chemo- gegenüber der Pembro-Gruppe beobachtet (medianes Verhältnis von C2/C1 TI maxVAF, 0,03 bzw. 0,71); ähnliche Beobachtungen wurden für den MR-Score gemacht.
ctDNA-Reduktionen waren mit verbesserter ORR, PFS (P< 0,001) und OS (P< 0,01) für TI maxVAF in der Chemo-Gruppe assoziiert; der MR-Score war signifikant mit ORR und PFS (P<0,01) verbunden.
Die Assoziationen waren im Pembro-Arm stärker (P< 0,001) und robust gegenüber der Anpassung für TMB und PD-L1.
ctDNA-Veränderungen von C1 zu C2 zeigten keinen unabhängigen Erklärungswert für das OS, wenn der RECIST v1.1-Ansprechstatus als Variable hinzugefügt wurde.

Fazit:

Die ctDNA-Werte bei Studienbeginn scheinen laut den Studienautoren prognostisch für Pembro zu sein. Eine Verringerung der ctDNA während des ersten Behandlungszyklus war mit dem Behandlungserfolg assoziiert. Bei den verschiedenen Behandlungen wurden von den Autoren unterschiedliche Muster des Ansprechens der ctDNA beobachtet, und bei Pembro wurde ein stärkerer Zusammenhang mit dem langfristigen klinischen Ergebnis festgestellt. Die Assoziation von OS sowohl für Pembro als auch für Chemotherapie wurde nicht beibehalten, wenn man für das Ansprechen des Tumors adjustierte. Die frühe ctDNA-Dynamik bot laut den Studienautoren keinen zusätzlichen Nutzen bei der Vorhersage des Ergebnisses über die radiologische Bewertung der Veränderung der Tumorgröße hinaus.