Developmental Therapeutics—Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology Oral | Saturday, June 1, 3PM-6PM, Hall D1 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Developmental Therapeutics—Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology - Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 3000 First-in-human trial of M9140, an anti-CEACAM5 antibody drug conjugate (ADC) with exatecan payload, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).
Abstract 3001 First-in-human study of ABBV-706, a seizure-related homolog protein 6 (SEZ6)–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors.
Abstract 3002 Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC MRG004A in patients with solid tumors.
Abstract 3004 Efficacy and safety of dendrimer-enhanced (DEP) cabazitaxel (DEP CTX) in patients with advanced solid cancers in a phase 1/2 trial (P1/2).
Abstract 3005 First-in-human phase I trial of the oral first-in-class ubiquitin specific peptidase 1 (USP1) inhibitor KSQ-4279 (KSQi), given as single agent (SA) and in combination with olaparib (OLA) or carboplatin (CARBO) in patients (pts) with advanced solid tumors, enriched for deleterious homologous recombination repair (HRR) mutations.
Abstract 3006 A phase 1 dose expansion study of a first-in-class KAT6 inhibitor (PF-07248144) in patients with advanced or metastatic ER+ HER2− breast cancer.
Abstract 3007 Pan-tumor activity of olomorasib (LY3537982), a second-generation KRAS G12C inhibitor (G12Ci), in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors.
Abstract 3008 Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors.

Presenter: Scott Kopetz, MD, PhD, FASCO The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Abstract 3000 First-in-human trial of M9140, an anti-CEACAM5 antibody drug conjugate (ADC) with exatecan payload, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).

M9140 bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom mit ermutigender Aktivität

CEACAM5 ist laut den Studienautoren ein Zelloberflächenprotein mit begrenzter Expression in erwachsenen gesunden Geweben, aber hoher Expression in verschiedenen Adenokarzinomen, insbesondere in CRC (>90% der Patienten). M9140 ist das erste Anti-CEACAM5-ADC mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor (Top1i) als Nutzlast (Exatecan). Der ß-Glucuronid-Linker, der das M9140-Antikörper-Grundgerüst mit der Nutzlast verbindet, ist im Blutkreislauf sehr stabil (Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper = 8). In präklinischen Modellen hat M9140 eine starke Potenz, Antitumoraktivität und einen Bystander-Effekt gezeigt.

Studiendesign (NCT05464030, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Diese Phase-1-Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufige klinische Aktivität von M9140 als Monotherapie (Q3W [Tag 1 von 21-tägigen Zyklen]; IV) bei Erwachsenen mit CRC (ECOG PS ≤1), die ≥2 vorherige Behandlungslinien erhalten hatten.

Baseline:

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurden 40 Patienten aus den USA, der EU und Japan in 7 Dosisstufen (DL) behandelt: 0,6 mg/kg, 1,2 mg/kg (jeweils n=3), 2,4 mg/kg (n=7), 2,6 mg/kg (n=4), 2,8 mg/kg (n=12), 3,0 mg/kg (n=4) und 3,2 mg/kg (n=7, darunter 3 Patienten mit primärer G-CSF-Prophylaxe).
Die meisten Patienten waren stark vorbehandelt (80% hatten ≥3 Behandlungslinien; 100% erhielten Irinotecan).

Verträglichkeit:

Insgesamt traten bei 6 Patienten dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) auf;
die meisten waren hämatologische Nebenwirkungen bei DLs von 3,0 und 3,2 mg/kg; 1 Patient (bei 2,8 mg/kg) erlitt eine Sepsis vom Grad 5.
Die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) des Grades ≥3 waren Neutropenie bei 16 (40,0%) Patienten, Thrombozytopenie und Anämie bei jeweils 11 (27,5%) Patienten und eine Verminderung der weißen Blutkörperchen bei 10 (25,0%) Patienten.
Es wurden keine Fälle von okulärer Toxizität/interstitieller Lungenerkrankung (ILD) gemeldet.

Behandlungsergebnisse:

Das beste objektive Ansprechen gemäß RECIST v1.1 war ein partielles Ansprechen (PR) bei 4 (10,0%) Patienten (3 bestätigt) (alle bei DLs ≥2,4 mg/kg); eine stabile Erkrankung (SD) bei 17 (42,5%), darunter 6 (15,0%), die ≥100 Tage anhielt, und eine progressive Erkrankung (PD) bei 6 (15,0%) Patienten.
Bei insgesamt 13 (32,5 %) Patienten war das beste Gesamtansprechen nicht auswertbar, darunter 6 (15,0 %), bei denen noch keine Bewertung des Tumors während der Behandlung vorlag.
Das vorläufige mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 6,7 Monate (95% CI: 4,6, 8,4).
Zum Zeitpunkt des Cutoffs der Daten setzten 15 (37,5%) Patienten die Behandlung fort.

Auf der Grundlage der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit, vorläufigen klinischen Aktivität, PK und PK/Pharmakodynamik-Modellierung wurden 2,8 mg/kg als MTD und 2,4 mg/kg und 2,8 mg/kg als RDE festgelegt und in eine randomisierte Erweiterungsstudie aufgenommen.

Fazit:

M9140 zeigte bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom (CRC) laut den Studienautoren eine ermutigende Aktivität mit einem überschaubaren und vorhersehbaren Sicherheitsprofil. Im Gegensatz zu den zugelassenen ADCs mit Top1i-Nutzlast wurden keine ILD oder okuläre Toxizitäten beobachtet. Die Bewertung von M9140 bei mCRC wird im Rahmen der Dosisausweitung dieser Studie fortgesetzt.

Presenter: Sreenivasa R Chandana, MD, PhD START Midwest

Abstract 3001 First-in-human study of ABBV-706, a seizure-related homolog protein 6 (SEZ6)–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors.

ABBV-706 mit überschaubarem Sicherheitsprofil und vielversprechender Wirksamkeit bei SCLC und NEN

SEZ6 ist ein Transmembranprotein, das bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und anderen neuroendokrinen Neoplasmen (NEN) sowie bei Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) exprimiert wird. ABBV-706 ist ein ADC, das auf SEZ6 abzielt und mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor konjugiert ist, mit einem Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper von 6. Es ist laut den Studienautoren in präklinischen Modellen von SCLC, NEN und ZNS-Tumoren hochwirksam. Hier werden die Ergebnisse der Dosis-Eskalation (DE) von ABBV-706 als Monotherapie vorgestellt.

Studiendesign (NCT05599984, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Offene, multizentrische Phase-1-Studie zur DE und Dosissteigerung von ABBV-706 als Monotherapie oder in Kombination mit Budigalimab (einem Inhibitor des programmierten Zelltods 1), Carboplatin oder Cisplatin.
DE nahm Erwachsene (≥18 Jahre) mit rezidiviertem/refraktärem SCLC, hochgradigen ZNS-Tumoren und hochgradigen NEN nach dem Bayes'schen Design des optimalen Intervalls auf.
ABBV-706 wurde intravenös in einer Dosierung von 1,3-3,5 mg/kg (Q3W) in 21-tägigen Zyklen verabreicht.

Baseline:

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren 49 Patienten (SCLC: n=22 [45%]; ZNS-Tumoren: n=5 [10%]; NEN: n=22 [45%]) eingeschlossen und wurden in DE- und Backfill-Kohorten mit ABBV-706 behandelt.
Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre (Spanne 32-81 Jahre) und der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 2,5 (Spanne 1-6).

Verträglichkeit:

2 Patienten hatten eine dosislimitierende Toxizität: 1 G4 Leukopenie und Neutropenie mit einer Dauer von >7 Tagen bei 3,0 mg/kg und 1 G4 Thrombozytopenie bei 3,5 mg/kg.
TEAEs traten bei 45 (92%) Patienten auf, die häufigsten waren Anämie (51%), Müdigkeit (41%), Neutropenie (31%) und Leukopenie (31%).
G≥3 TEAEs traten bei 28 (57%) Patienten auf und waren hauptsächlich hämatologischer Natur: Neutropenie (29%), Anämie (27%) und Leukopenie (25%).
Es wurde keine Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung beobachtet.
Gastrointestinale TEAEs (alle G1/2) wurden bei 55% der Patienten beobachtet, wobei Übelkeit (27%) und Erbrechen (18%) am häufigsten waren.
Es gab keine ABBV-706-bedingten Todesfälle.
Die maximal verträgliche Dosis betrug 3 mg/kg IV Q3W.
ABBV-706 ADC zeigte einen ungefähren dosisproportionalen Anstieg der Exposition mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 7 Tagen über alle Dosen hinweg.

Behandlungsergebnisse:

Bei 33 RECIST-auswertbaren Patienten betrug die bestätigte (c) objektive Ansprechrate insgesamt 21% (7 partielle Ansprechraten [PRs]); 40% (6/15) für SCLC und 6% (1/18) für NEN.
Die Gesamtansprechrate (c und unbestätigte [u]) ohne Bestätigung betrug 45% (7 cPRs/8 uPRs); 73% (6 cPRs/5 uPRs) für SCLC und 22% (1 cPR/3 uPRs) für NEN.
Die Bestätigung von 8 uPRs steht noch aus und wird in der Abschlusspräsentation mitgeteilt.
Die Rate des klinischen Nutzens betrug 91% (7 PR, 23 stabile Erkrankung).
Bei 3/3 der Patienten mit hochgradigen Gliomen wurde keine Aktivität beobachtet.

Fazit:

ABBV-706 zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil mit vielversprechender Wirksamkeit bei SCLC und NEN. Die weitere Bewertung von ABBV-706 ist im Gange.

Presenter: Wungki Park, MD, MS Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract 3002 Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC MRG004A in patients with solid tumors.

MRG004A mit überschaubarer Toxizität und bemerkenswerter Antitumoraktivität bei mehreren Tumorarten mit hoher TF-Expression

Die Überexpression von Gewebefaktor (TF) wird mit Thrombose, Metastasierung und schlechter Prognose bei soliden Tumoren, einschließlich Gebärmutterhals- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, in Verbindung gebracht. MRG004A ist laut den Studienautoren ein neuartiger monoklonaler Anti-TF-Antikörper, der mit einer MMAE-Nutzlast konjugiert ist (Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper: 3,8) und die ortsspezifische Konjugationstechnologie Glycoconnect nutzt. In diesem Bericht werden die vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der Phase I/II MRG004A-001 vorgestellt.

Studiendesign (NCT03941574, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Es handelt sich um einen Zwischenbericht der First-in-Human-, Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, die in den USA und China durchgeführt wird.
Patienten mit ECOG 0-1 mit inoperablem/metastasiertem soliden Tumor mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST v1.1, die unter einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten waren, erhielten MRG004A-Monotherapie Q3W intravenös.
Die primären Ziele waren die Bewertung der Sicherheit, Aktivität, maximal verträglichen Dosis (MTD) und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D).
Das Ausgangsgewebe wurde auf die Assoziation der TF-Expression mit der objektiven Ansprechrate (ORR) und der Krankheitskontrollrate (DCR) untersucht.

Baseline:

Dreiundsechzig Patienten wurden in die Studie aufgenommen, davon 43 in der Dosis-Eskalationsphase (8 Dosisstufen [0,3-2,6mg/kg]) und 20 in der Dosis-Expansionsphase (15 bei 2,0mg/kg und 5 bei 2,4mg/kg).
Medianes Alter 58 (38-75). ECOG0: 8 (13%) Patienten. Weiblich: 37 (59%) Patienten.
Median 3 vorherige Therapielinien: 3 (1-10). Die MTD wurde nicht erreicht.
Sechzehn Ausgangsproben wurden immunhistochemisch auf den Gesamtanteil positiver Membranen untersucht.
Neunzehn waren Bauchspeicheldrüsenkrebs (PC) und 68% (13/19) hatten TF ≥50% und 2 oder 3 (+).
Fünf erhielten eine Dosis <2 mg/kg Q3W.

Behandlungsergebnisse:

Eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität von MRG004A wurde bei Patienten mit PC beobachtet.
Unter den 12 auswertbaren Patienten mit PC in der 2,0 mg/kg-Kohorte, die im Median 3 vorherige Therapielinien erhalten hatten, gab es 4 PR und 6 SD.
Die ORR lag bei 33,3% (4/12) und die DCR bei 83,3% (10/12).
Unter ihnen erhielten 5 Patienten mit PC mit TF-Expression ≥50% und 3+ Intensität und ≤2 vorherigen Therapielinien MRG004A mit 2mg/kg.
4 von 5 TF-überexprimierten PC erreichten eine PR und 1 SD.
Auch bei anderen Krebsarten zeigte MRG004A Wirksamkeit.
Bei 4 Patienten mit schwer behandeltem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) lagen ORR und DCR bei 25% (1/4) bzw. 50% (2/4).
Bei 2 Patienten mit Gebärmutterhalskrebs mit vier vorangegangenen Therapielinien, 1 PR und 1 SD.

Verträglichkeit:

Zu den häufigen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAE) jeglichen Grades gehörten Bindehautentzündung (27%), Anämie (17%) und Hypoalbuminämie (13%), und 7,9% (5/63) der Patienten hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Bei einem Patienten mit TNBC, der mit 1,8 mg/kg behandelt wurde, trat das G3-Steven-Johnson-Syndrom auf, eine dosislimitierende Toxizität (DLT), die jedoch wieder abklang.
Es wurde keine weitere DLT beobachtet, und die Dosisausweitung sowie die Bewertung der Ergebnisse im fortgeschrittenen Stadium sind im Gange.

Fazit:

MRG004A zeigte laut den Studienautoren eine überschaubare Toxizität und eine bemerkenswerte Antitumoraktivität bei mehreren Tumorarten mit hoher TF-Expression in stark vorbehandeltem Setting, einschließlich Pankreaskrebs. Diese ermutigenden Ergebnisse rechtfertigen eine weitere Bewertung von MRG004A, insbesondere im Zusammenhang mit TF-überexprimierenden soliden Tumoren.

Presenter: James F. Spicer, PhD, FRCP King's College London

Abstract 3004 Efficacy and safety of dendrimer-enhanced (DEP) cabazitaxel (DEP CTX) in patients with advanced solid cancers in a phase 1/2 trial (P1/2).

Vielversprechende Potenzial der Dendrimer-verstärkten Verabreichung von Cabazitaxel

DEP CTX ist eine hochoptimierte Dendrimer-Nanopartikel-Formulierung von Cabazitaxel, die durch verbesserte Permeabilität und Retentionseffekte eine anhaltende zytotoxische Wirkstoffabgabe an Tumore erreicht. Im Gegensatz zu Standard-Cabazitaxel (s-CTX) ist DEP CTX gut wasserlöslich, enthält keine toxischen Hilfsstoffe, die mit Anaphylaxie in Verbindung gebracht werden, und erfordert keine Steroid-/Antihistamin-Prämedikation. Die Autoren berichten über die endgültigen Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von P2 bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Patienten wurden mit DEP CTX in einer Dosierung von 20 mg/m² Cabazitaxel behandelt, das 3-wöchentlich intravenös verabreicht wurde.
Die Wirksamkeit wurde anhand von RECIST v1.1, den Richtlinien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) oder Serumtumormarkern bewertet;
für die Bewertung der Patienten wurden relevante Kriterien zu Beginn der Behandlung und eine Nachuntersuchung im Rahmen des Protokolls durchgeführt.

Baseline:

In die P2-Studie wurden 75 Patienten aufgenommen, die vorrangig an metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC, die einzige zugelassene Indikation von s-CTX) sowie an Krebserkrankungen des Ösophagus (EG) und der Eierstöcke (OV) erkrankt waren.

Behandlungsergebnisse:

Bei allen Patienten betrugen das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) und das Gesamtüberleben (mOS) 3,8 bzw. 9,0 Monate.
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 20% bei 45 auswertbaren Patienten.
Alle 25 Patienten mit mCRPC waren stark vorbehandelt und hatten im Median 4 vorherige Krebsbehandlungen erhalten.
Das mPFS betrug 4,4 Monate (radiologisch oder mit prostataspezifischem Antigen [PSA]);
das mOS lag bei 14,7 Monaten. Die Krankheitskontrollrate (DCR) lag bei 70,6 %, die ORR bei 16,7 %.
Bei 90 % der Patienten ging das PSA zurück (bei 52,4 % um mehr als 50 %);
bei 87 % der Patienten mit Knochenmetastasen kam es zu keiner Progression oder zu einer Verbesserung.
Von 15 EG-Patienten waren 9 Adenokarzinome (ADENO) (3 Magen, 2 Ösophagus und 4 EG-Übergänge) und 6 Ösophagus-Plattenepithelkarzinome (SCC).
Bei allen EG-Patienten lag das mPFS bei 4,0 Monaten, das mOS bei 8,6 Monaten.
Das mPFS lag bei ADENO/SCC bei 4,0 bzw. 1,9 Monaten.
Insgesamt betrug die DCR 80%, die ORR 30%. Bei ADENO/SCC lag die DCR bei 100%/50% und die ORR bei 33%/25%.
Von 22 OV-Patienten waren 96% platinresistent (Pt-R), mit einem Median von 4 vorangegangenen Krebsbehandlungslinien, darunter 59% mit ≥ 3 Platinlinien.
mPFS/mOS waren 3,1 Monate bzw. nicht erreicht.
Die DCR betrug 66,7%, die ORR 17,6%.

Verträglichkeit:

Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren meist leicht/moderat (Grad (G) 1/2; 64%/25%).
Nur 21% der Patienten hatten nicht-hämatologische TRAEs des Grades G 3/4, während eine im Labor nachgewiesene Neutropenie des Grades G3/4 nur bei 23% der Patienten auftrat, obwohl kein routinemäßiger Einsatz von G-CSF erfolgte.
Zu den TRAEs, die bei ≥10% der Patienten beobachtet wurden, gehörten Müdigkeit, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, periphere Neuropathie und Appetitlosigkeit.

Fazit:

DEP CTX zeigte laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame, dauerhafte Antitumoraktivität bei mehreren fortgeschrittenen soliden Krebsarten, einschließlich mCRPC, Pt-R OV und EG-Krebs, ohne dass eine Steroidprämedikation erforderlich war. Die Ergebnisse zur Antitumoraktivität und Sicherheit sind mit denen von s-CTX oder der Standard-Chemotherapie bei Nicht-Prostatakrebs vergleichbar und unterstreichen gemäss den Autoren das vielversprechende Potenzial der Dendrimer-verstärkten Verabreichung von Cabazitaxel.

Presenter: Timothy A. Yap, MD, PhD The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Abstract 3005 First-in-human phase I trial of the oral first-in-class ubiquitin specific peptidase 1 (USP1) inhibitor KSQ-4279 (KSQi), given as single agent (SA) and in combination with olaparib (OLA) or carboplatin (CARBO) in patients (pts) with advanced solid tumors, enriched for deleterious homologous recombination repair (HRR) mutations.

KSQi ist ein erstklassiger USP1-Inhibitor

USP1 ist eine Deubiquitinase, die DNA-Schadensreaktionswege wie die Translesionssynthese und den Fanconi-Anämie-Weg reguliert. KSQi ist ein potenter, selektiver niedermolekularer Inhibitor von USP1 mit antiproliferativer Aktivität in Tumoren mit HRR-Mutationen. Die Kombination von KSQi und PARP-Inhibitoren (PARPi) zeigte laut den Studienautoren starke Synergieeffekte in Ovarial- und TNBC-PDX-Modellen, was diese klinische Studie unterstützt.

Studiendesign (NCT05240898, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Es handelt sich um eine zweiteilige Studie: Teil 1 der Dosis-Eskalation mit einem BOIN-Design untersuchte die Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und vorläufige Anti-Tumor-Aktivität von KSQi als SA (Arm 1) und in Kombination mit OLA in einer Dosierung von 200 mg BID (Arm 2) oder CARBO in einer Dosierung von AUC 4 (Arm 3), um die MTD und/oder die empfohlene Dosis für die Ausweitung (RDE) zu bestimmen.
In Teil 2 wird die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationen in den Expansionskohorten untersucht.

Baseline:

Es erhielten 64 Patienten (19m/45f; mittleres Alter 63 Jahre) KSQi 100 - 1250 mg;
Arm 1: 100 mg (3 Patienten), 150 (3), 200 (4), 300 (6), 450 (5), 650 (9), 900 (7) und 1250 (5);
Arm 2: 200 (5), 450 (5) und 900 (5);
Arm 3: 200 (3) und 450 (4).
Der Median der Anzahl früherer Therapien betrug 5, 4 bzw. 3 für Arm 1, 2 und 3.
29% der Patienten in Arm 1 hatten bereits eine PARPi-Therapie erhalten, 53% in Arm 2 und 71% in Arm 3.
Alle Patienten in den Armen 2 und 3 hatten Tumore mit schädlichen HRR-Mutationen.

Verträglichkeit:

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) waren Anämie (36%), erhöhte Kreatininwerte (33%) als SA und Anämie in Kombination mit OLA (87%) und CARBO (71%).
Die häufigsten G3+ TEAEs waren Hyponatriämie (12%) als SA und Anämie in Kombination mit OLA (73%) und CARBO (29%).
DLTs (n = 3) waren G3 makulopapulöser Hautausschlag bei 1250 mg (Arm 1) und G3 WBC-Abnahme bei 200 mg, G3 Anämie bei 450 mg (Arm 2).
Bei 30 % (19/64) der Patienten wurde die Einnahme von KSQi unterbrochen, und 1 Patient (1,6 %) brach die Behandlung ab.

Behandlungsergebnisse:

PK AUC und Cmax stiegen fast dosisproportional bis zu 650 mg an.
Eine vorläufige Überprüfung der OLA-Konzentrationen nach gleichzeitiger Verabreichung mit KSQi zeigte keine signifikante Auswirkung von OLA auf C2D1.
In gepaarten Tumorbiopsien von Patienten, die KSQi erhielten, wurde eine Induktion von ubiquitierter PCNA beobachtet, was eine intra-tumorale USP1-Inhibition unterstützt.
Ein RECIST-PR wurde bei einem Eileiterkrebs-Patienten beobachtet, der 7 Wochen anhielt, und SD bei 9 Patienten, die mit SA KSQi behandelt wurden;
die beste Reaktion in Kombination mit OLA war SD bei 6 Patienten und 2 SD mit CARBO.
Die Krankheitskontrollrate nach 16 Wochen betrug 28% (Arm 1), 40% (Arm 2) und 29% (Arm 3).

Fazit:

KSQi ist laut den Studienautoren ein erstklassiger USP1-Inhibitor mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil als SA und in Kombination. Eine MTD wurde in keinem der Arme erreicht. Die PD-Ergebnisse unterstützen den Wirkmechanismus der USP1-Hemmung. Die RDE wird in zusätzlichen Backfill-Kohorten bestimmt werden.

Presenter: Patricia LoRusso, DO, PhD, FASCO Yale University Cancer Center

Abstract 3006 A phase 1 dose expansion study of a first-in-class KAT6 inhibitor (PF-07248144) in patients with advanced or metastatic ER+ HER2− breast cancer.

Neuer Weg zur Behandlung von ER+ HER2- mBC eröffnet

Die Histon-Lysin-Acetyltransferase KAT6 reguliert laut den Studienautoren die linienspezifische Gentranskription über H3K23-Acetylierung. PF-07248144 ist ein neuartiger selektiver katalytischer Inhibitor von KAT6 (6A & 6B). Die Autoren berichten über die klinische Sicherheit, Wirksamkeit, PK, PD und Biomarker-Ergebnisse einer Phase-1-Dosis-Expansionsstudie von PF-07248144 als Monotherapie und in Kombination mit Fulvestrant bei stark vorbehandeltem ER+ HER2- metastasiertem Brustkrebs (mBC).

Studiendesign (NCT04606446, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die teilnahmeberechtigten Patientinnen hatten metastasierten ER+ HER2- mBC und waren nach mindestens einem CDK4/6-Inhibitor und einer endokrinen Therapie fortgeschritten.
Die Patientinnen erhielten PF-07248144 in der empfohlenen Expansionsdosis von 5 mg pro Tag als Monotherapie oder in Kombination mit Fulvestrant.
Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) und Genmutationen wurden mit dem Guardant 360-Assay untersucht.

Baseline:

Es erhielten 35 Patienten PF-07248144 als Monotherapie und 43 Patienten in Kombination mit Fulvestrant.
Der Median (Bereich) der vorangegangenen systemischen Therapielinien in der metastasierten Situation betrug 5 (1-13) bzw. 1 (1-6).

Behandlungsergebnisse:

In beiden Gruppen war die Steady-State-Exposition ähnlich und die maximale H3K23Ac-PD-Hemmung wurde sowohl im Blut als auch im Tumor erreicht.
Bei der Monotherapie (n=35) lag die objektive Ansprechrate (ORR; 95% CI) bei 11,4% (3,2, 26,7), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) bei 12,0 Monaten (7,4, NE) und die klinische Nutzenrate (CBR; 95% CI) bei 31,4% (16,9, 49,3).
Für die Fulvestrant-Kombination (n=43) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,2 Monaten betrug die ORR 30,2% (17,2, 46,1), die mediane DOR 9,2 Monate (7,2, NE), die CBR 51,2% (35,5, 66,7) und das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) 10,7 Monate (n=43; 95% CI 5,3, NE).
57% (24/42) der Patienten hatten zu Beginn der Behandlung ESR1-Mutationen.
Eine anhaltende Aktivität wurde sowohl bei Patienten mit ESR1-Mutation (n=24; ORR 33,3%; mPFS 10,7 mos) als auch bei Patienten mit ESR1-Wildtyp-Tumoren (n=18; ORR 27,8%; mPFS nicht erreicht) beobachtet.
Ebenso wurde eine Antitumoraktivität bei Patienten mit (n=19; ORR 26,3%, mPFS 7,2 mos) und ohne PIK3CA/AKT1/PTEN-Genmutationen (n=23; ORR 34,8%, mPFS 10,8 mos) beobachtet.
Nach 8-wöchiger Behandlung betrug die mediane Reduktion der gesamten ctDNA- und ESR1-Mutanten-Allel-Häufigkeit 95,0% bzw. 100,0%.

Verträglichkeit:

Bei allen Patienten war das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TRAE) eine Dysgeusie des Grades (G) 1/2 (84,6%; 65,4% G1).
Die G3 TRAEs > 5 % waren Neutropenie (38,5 %), Leukopenie (11,5 %) und Anämie (9,0 %).
Die einzige G4 TRAE war eine Neutropenie (3,8 %), die reversibel und durch Dosisanpassungen gut beherrschbar war. Keine G5 TRAEs.

Fazit:

PF-07248144 zeigte laut den Studienautoren ein erträgliches Sicherheitsprofil und eine dauerhafte Wirksamkeit bei Patientinnen mit stark vorbehandeltem ER+ HER2- mBC mit und ohne ESR1- oder PIK3CA/AKT1/PTEN-Mutationen. Die Autoren haben einen überzeugenden klinischen Konzeptnachweis für KAT6, ein neuartiges epigenetisches Ziel, erbracht und einen neuen Weg zur Behandlung von ER+ HER2- mBC eröffnet.

Presenter: Rebecca Suk Heist, MD Massachusetts General Hospital

Abstract 3007 Pan-tumor activity of olomorasib (LY3537982), a second-generation KRAS G12C inhibitor (G12Ci), in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors.

Olomorasib: Im Vergleich zu den Inhibitoren der ersten Generation höhere Wirksamkeit und größere Zielabdeckung

Olomorasib ist laut den Studienautoren ein potenter und hochselektiver Inhibitor der zweiten Generation von GDP-gebundenem KRAS G12C, der präklinisch eine >90%ige anhaltende Zielbesetzung erreicht. Hier berichten sie über aktualisierte Ergebnisse von LOXO-RAS-20001, einer Phase-1/2-Studie mit Olomorasib bei Patienten mit KRAS G12C-mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Studiendesign (NCT04956640, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In Frage kamen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die positiv für KRAS G12C (Gewebe oder Plasma) waren.
Die Dosiseskalation erfolgte nach der mTPI-2-Methode, gefolgt von Expansionskohorten bei NSCLC (mit/ohne vorherigem G12Ci), CRC und anderen soliden Tumoren.
Die Sicherheit wurde bei allen behandelten Patienten bewertet.
Die Antitumoraktivität gemäß RECIST v1.1 wurde bei allen Patienten untersucht, die ≥1 Post-Baseline-Response-Assessment (PBRA) hatten oder die Behandlung vor dem ersten PBRA abgebrochen hatten.
Die serielle ctDNA-Analyse wurde mit FoundationOne Liquid CDx durchgeführt.

Baseline:

Es erhielten 157 Patienten (58 NSCLC, 32 CRC, 24 PANC, 43 andere solide Tumore) Olomorasib als Monotherapie (50-200 mg BID PO);
29 Patienten mit NSCLC hatten zuvor ein KRAS G12Ci erhalten.
Das mittlere Alter lag bei 65 Jahren (Spanne 36-85), die mittlere Anzahl der vorangegangenen systemischen Therapien bei 3 (Spanne 0-11).

Verträglichkeit:

TRAEs beliebigen Grades traten bei 62 % auf; TRAEs ≥10 % waren Durchfall (24 %), Müdigkeit (10 %) und Übelkeit (10 %);
TRAEs ≥3 Grades traten bei 5 % auf.
TRAEs führten bei 10 % der Patienten zu einer Dosisbeibehaltung, bei 3 % zu einer Dosisreduktion und bei 2 % zum Absetzen der Behandlung.
Von den 10 Patienten, die nach Absetzen der vorherigen G12Ci-Behandlung aufgrund von Toxizität (5/10 aufgrund eines LFT-Anstiegs) behandelt wurden, erforderte 1 Patient (10 %) eine Dosisreduzierung von Olomorasib und keiner brach die Behandlung aufgrund von Toxizität ab.

Behandlungsergebnisse:

68 Patienten werden weiterhin behandelt, 89 haben die Behandlung abgebrochen.
146 Patienten waren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar (120 G12Ci-naiv; 26 mit vorheriger G12Ci-Behandlung) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten (95% CI, 7-13).
Wie erwartet war die ORR bei 32 Patienten mit CRC niedriger (9%, 3 PR; DCR 84%)¹ und höher bei 88 Patienten mit Nicht-CRC-Tumoren (40%, 30 PR und 5 uPR in 13 verschiedenen Tumorarten; DCR 90%).
Das mPFS reichte bei allen Tumorarten von 4 Monaten (CRC, 95% CI, 3-7) bis 9 Monaten (NSCLC, 95% CI, 3-NE).
Bei den 26 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbaren NSCLC-Patienten mit vorheriger KRAS-G12Ci-Behandlung (16 wurden aufgrund von PD, 9 aufgrund von AE abgesetzt) betrug die ORR 39% (9 PR, 1 uPR anhängig/laufend; DCR 73%); das mPFS betrug 6 Monate (95% CI, 3-NE).
Bei 37 Patienten mit ctDNA-Ergebnissen bei Studienbeginn und im Verlauf wurde ein Ansprechen der ctDNA (>50% KRAS G12C VAF-Reduktion) bei Patienten mit PR (11/11), SD (17/22) und PD (1/4) beobachtet.

Fazit:

Olomorasib zeigt laut den Studienautoren Wirksamkeit bei einer Reihe von KRAS G12C-mutierten soliden Tumoren mit einem günstigen Sicherheitsprofil, auch bei Patienten mit vorheriger Unverträglichkeit von G12Ci. Die Aktivität des G12Ci der zweiten Generation, Olomorasib, nach vorheriger G12Ci-Behandlung zeigt gemäss den Autoren, dass diese Wirkstoffe im Vergleich zu den Inhibitoren der ersten Generation eine höhere Wirksamkeit und eine größere Zielabdeckung bieten. Derzeit werden Patienten mit PANC in eine Phase-2-Expansionsstudie aufgenommen, und eine globale Zulassungsstudie zur Untersuchung von Olomorasib in Kombination mit Pembrolizumab bei der Erstlinienbehandlung von NSCLC läuft derzeit (NCT06119581).

Literatur: 1. Hollebecque A. et al. ASCO-GI 2024.

Presenter: Jun Zhao, PhD Department of Thoracic Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis & Translational Research (Ministry of Education), Peking University Cancer Hospital & Institute

Abstract 3008 Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors.

Glecirasib plus JAB-3312: Überschaubares Sicherheitsprofil und vielversprechende ORR und PFS als Erstlinienbehandlung

Die Resistenz gegen KRAS-G12C-Inhibitoren bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) kann durch SHP2-Blockade überwunden werden. Dieses Konzept wurde laut den Studienautoren in einer Phase-I-Studie mit Glecirasib in Kombination mit JAB-3312 bei Patienten mit KRAS p.G12C-mutierten Tumoren getestet. Vielversprechende vorläufige Daten zur Sicherheit und zum Ansprechen wurden auf dem ESMO 2023 berichtet (653O). Hier stellen die Autoren die aktualisierten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten mit Behandlungsansprechen und progressionsfreiem Überleben (PFS) der Kombinationstherapie in der Erstlinienbehandlung von NSCLC vor.

Studiendesign (NCT05288205, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Phase 1/2a-Studie untersuchte Glecirasib plus JAB-3312 bei Patienten mit KRAS p.G12C-mutierten soliden Tumoren.
Das primäre Ziel der Dosis-Eskalationsphase war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie, und das primäre Ziel der Dosis-Erweiterungsphase war die Bewertung der Wirksamkeit.
Zu den Wirksamkeitsendpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR), die Dauer des Ansprechens (DoR), das PFS nach RECIST1.1 und das Gesamtüberleben.
Glecirasib 400 mg oder 800 mg täglich wurde mit verschiedenen Dosierungen und Zeitplänen von JAB-3312 kombiniert.

Verträglichkeit:

Es waren 179 Patienten eingeschlossen, darunter 157 mit NSCLC, 17 mit kolorektalem Karzinom und fünf mit anderen Tumorarten.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) ≥ Grad 3 traten bei 41,9% aller Patienten auf.
Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.
Ein Abbruch der Behandlung mit Glecirasib oder JAB-3312 aufgrund von TRAE trat bei 7,8 % aller Patienten auf.
Das AE-Profil war gegenüber dem letzten ESMO-Bericht unverändert.
Zu den häufigsten TRAEs (> 20%) gehörten Anämie, ALT/AST-Erhöhung, Hypertriglyceridämie, Bilirubin-Erhöhung, Neutropenie/Leukopenie, Kreatinkinase-Erhöhung und Ödeme.
Bei dieser Kombinationstherapie wurde keine überlappende Toxizität beobachtet.

Von allen eingeschlossenen Patienten hatten 88 ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und erhielten die Kombinationstherapie als Erstlinienbehandlung in sieben Dosierungsgruppen.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,1 (Bereich: 0,5-16,7) Monate.
Bei achtzig Patienten wurde die Wirksamkeit mindestens einmal nach der Behandlung beurteilt.
Die ORR lag bei 72,5% (58/80) und die DCR bei 96,3% (77/80).
In der Gruppe mit Glecirasib 800mg QD + JAB-3312 2mg eine Woche ein/eine Woche aus, betrug die ORR 77,8% (21/27) und die DCR 92,6% (25/27).
Das mediane PFS war zum Stichtag der Datenerhebung noch nicht ausgereift.
Die 6-Monats- und 12-Monats-PFS-Rate betrug 67,3% bzw. 53,7%.
Weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit:

Glecirasib plus JAB-3312 hat laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende ORR und PFS als Erstlinienbehandlung für Patienten mit KRAS p.G12C NSCLC. Diese Kombination soll in einer randomisierten Phase-III-Studie bei NSCLC weiter untersucht werden.