Developmental Therapeutics—Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology - Rapid Oral Abstract Session
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- Abstract 3012 Results of a phase 1/2 study of MHB088C: A novel B7H3 antibody-drug conjugate (ADC) incorporating a potent DNA topoisomerase I inhibitor in recurrent or metastatic solid tumors.
- Abstract 3013 9MW2821, a nectin-4 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumor: Results from a phase 1/2a study.
- Abstract 3014 Dendrimer-enhanced (DEP) SN38 (DEP irinotecan) in patients (pts) with advanced solid tumors: A phase 1/2 trial.
- Abstract 3015 Diverging acquired resistance evolutionary pathways in fusion-positive patients treated with tyrosine kinase inhibitors.
- Abstract 3016 ReNeu: A pivotal phase 2b trial of mirdametinib in children and adults with neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated symptomatic inoperable plexiform neurofibroma (PN).
- Abstract 3017 Association between stromal tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and pathologic complete response (pCR) in patients with early breast cancer (BC) treated with neoadjuvant chemotherapy and HER2-directed therapies in NSABP B-41.
- Abstract 3018 A phase I study of highly potent oral ATR inhibitor (ATRi) tuvusertib plus oral PARP inhibitor (PARPi) niraparib in patients with solid tumors.
- Abstract 3019 First-in-human phase I clinical trial of RSO-021, a first-in class covalent inhibitor of mitochondrial peroxiredoxin 3 (PRX3), in patients with malignant pleural effusion due to mesothelioma and other advanced solid tumors (MITOPE).
- Abstract 3020 Enrichment of somatic mosaic states involving DNA damage response and repair genes in patients treated with 177Lutetium.
Presenter: Lin Shen, MD Beijing Cancer Hospital
Abstract 3012 Results of a phase 1/2 study of MHB088C: A novel B7H3 antibody-drug conjugate (ADC) incorporating a potent DNA topoisomerase I inhibitor in recurrent or metastatic solid tumors.
MHB088C mit überschaubarem Sicherheitsprofil und bei SCLC-Patienten mit bemerkenswerter Wirksamkeit
MHB088C ist laut den Studienautoren ein B7H3-gerichteter ADC, der durch die Kopplung eines humanisierten monoklonalen Anti-B7H3-Antikörpers mit einem hochwirksamen DNA-Topoisomerase-I-Inhibitor (5~10-mal wirksamer als DXd) entwickelt wurde. Die Autoren stellen hier die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse einer ersten Phase-1/2-Studie von MHB088C am Menschen vor.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- In die Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem soliden Tumor in zwei Abschnitten aufgenommen: Dosis-Eskalation (D-esc) und Dosis-Expansion (D-exp).
- In der D-Esc-Phase wurde MHB088C intravenös in Dosen von 0,8, 1,6, 3,0 mg/kg Q2W; 3,0, 4,0 mg/kg Q3W verabreicht.
Baseline:
- Es wurden 60 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten mindestens eine Dosis MHB088C (D-esc, n=14; D-exp, n=46).
- 55 Patienten werden weiterhin behandelt, und bei 12 Patienten wurde mindestens eine Tumorbeurteilung gemäß RECIST 1.1 vorgenommen.
Verträglichkeit:
- Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) waren eine verringerte Thrombozytenzahl und febrile Neutropenie bei 4,0 mg/kg Q3W.
- Die MTD wurde auf 3,0 mg/kg Q3W festgelegt.
- Die häufigsten TRAEs bei ≥25% der Patienten waren eine verminderte Neutrophilenzahl, eine verminderte Lymphozytenzahl und eine verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC).
- Die häufigsten TRAEs des Grades ≥3 (≥5% der Patienten) waren verringerte Neutrophilenzahl (33,3%), verringerte Lymphozytenzahl (30,0%), verringerte Leukozytenzahl (26,7%), verringerte Thrombozytenzahl (23,3%) und Anämie (15,0%).
- Es wurde keine ILD gemeldet.
Behandlungsergebnisse:
- Von 12 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, wurden 5 Teilansprechen (ORR: 41,7%) beobachtet.
- Die Krankheitskontrollrate betrug 91,7% (11/12).
- In der Untergruppe von 3 SCLC-Patienten zeigten alle 3 PRs (ORR: 100,0%), wobei in einem Fall ein vollständiges Ansprechen der Zielläsion und in einem anderen Fall eine Verringerung des Tumorvolumens um fast 80% zu verzeichnen war.
- Die Wirksamkeit von 2 SCLC-Patienten wurde in der 1,6 mg/kg Q2W-Gruppe ohne größere hämatologische Nebenwirkungen erreicht.
- Alle Reaktionen bei den SCLC-Patienten traten bei der ersten Tumorbeurteilung auf.
Fazit:
MHB088C wies laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil auf und zeigte bei SCLC-Patienten eine bemerkenswerte Wirksamkeit. Die Studie zur Dosisoptimierung und -erweiterung wird fortgesetzt, um den RP2D-Wert für MHB088C zu ermitteln.
Presenter: Jian Zhang, MD Phase I Clinical Trial Center, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University
Abstract 3013 9MW2821, a nectin-4 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumor: Results from a phase 1/2a study.
Vielversprechende Wirksamkeit von 9MW2821 bei fortgeschrittenem UC, CC, EC und TNBC
9MW2821 ist laut den Studienautoren ein monoklonales ADC, das Monomethyl-Auristatin E an Zellen abgibt, die Nectin-4 exprimieren. Nectin-4 ist ein Adhäsionsmolekül, das in einer Vielzahl von soliden Tumoren stark exprimiert wird, insbesondere bei Urothelkarzinomen (UC), Gebärmutterhalskrebs (CC), Speiseröhrenkrebs (EC) und Brustkrebs. Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von 9MW2821.
Studiendesign (NCT05216965, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- 9MW2821 wurde durch intravenöse Infusion in Dosen von 0,33-1,5 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus verabreicht.
- Die Studie umfasste eine Dosis-Eskalation, eine Dosis-Erweiterung und eine Kohorten-Erweiterungsphase, die UC, CC, EC, dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) und andere Nectin-4-positive solide Tumore einschloss, die nach ≥1 systemischer Behandlung (Tx) fortgeschritten waren.
Baseline:
- Es wurden 260 Patienten mit Dosen zwischen 0,33 und 1,5 mg/kg in die Studie aufgenommen.
- Nur bei 1 von 6 Patienten in der Gruppe mit 1,5 mg/kg trat eine dosislimitierende Toxizität auf (Neutropenie des Grades 4, die länger als 5 Tage anhielt).
- Die maximal verträgliche Dosis wurde mit 1,5 mg/kg nicht erreicht, und der RP2D-Wert wurde auf 1,25 mg/kg festgelegt, um die Verträglichkeit zu gewährleisten.
- 240 Patienten wurden mit einer Dosis von 1,25 mg/kg in die Studie aufgenommen.
Verträglichkeit:
- Die häufigsten TRAEs der 1,25mg/kg-Dosisgruppe (≥20%, alle Grade/≥5%, ≥G3) waren Abnahme der weißen Blutkörperchen (WBC) (50,8%, 23,3%), Abnahme der Neutrophilenzahl (46,3%, 27,9%), Anämie (43,8%, 8,3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (42,1%, 2,9%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (35,4%, 2,1%), Asthenie (32,1%, 2.9%), Hautausschlag (30,0%, 5,0%), verminderter Appetit (28,8%, 1,3%), Übelkeit (26,7%, 0%), Hyperglykämie (25,4%, 2,1%), verminderte Thrombozytenzahl (24,2%, 4,6%), Alopezie (24.2%, 0%), Hypoästhesie (22,5%, 1,7%), Verstopfung (21,3%, 0%), Erbrechen (20,9%, 1,3%), Hypertriglyceridämie (20,4%, 2,1%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (15,8%, 5,4%).
Behandlungsergebnisse:
- Bei 190 Patienten, die mit 9MW2821 in einer Dosierung von 1,25 mg/kg oder mehr behandelt wurden und eine Tumorbeurteilung erreichten, lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 35,3% und die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 78,4%.
- 37 UC-Patienten, 45 CC-Patienten, 27 EC-Patienten und 16 TNBC-Patienten wurden mit 1,25 mg/kg rekrutiert und konnten zur Tumorbeurteilung ausgewertet werden.
- Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 2 (Bereich 1-4).
- Alle UC-, 51% CC- und 93% EC-Patienten schritten nach einer platinbasierten Chemotherapie bzw. nach Immun-Checkpoint-Inhibitoren fort.
- Objektives Ansprechen wurde auch bei Patienten mit anderen soliden Tumorarten beobachtet.
Fazit:
Die Daten weisen laut den Studienautoren auf eine vielversprechende Wirksamkeit von 9MW2821 bei fortgeschrittenem UC, CC, EC und TNBC hin. 9MW2821 ist der erste gegen Nectin-4 gerichtete ADC, der bei Patienten mit CC, EC und TNBC eine antitumorale Aktivität zeigte. Das Sicherheitsprofil zeigte eine angemessene Verträglichkeit.
Presenter: Jia (Jenny) Liu, MD, PhD The Kinghorn Cancer Centre, St. Vincent's Hospital
Abstract 3014 Dendrimer-enhanced (DEP) SN38 (DEP irinotecan) in patients (pts) with advanced solid tumors: A phase 1/2 trial.
DEP SN38 mit vielversprechendem klinischem Nutzen und ermutigender Antitumoraktivität
Dendrimer-Nanopartikel ermöglichen laut den Studienautoren einen verlängerten zytotoxischen Wirkstoff-Einsatz in Tumoren. DEP SN38 ist eine wasserlösliche Version von SN38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, der an ein Dendrimer gebunden ist, wodurch die üblichen Stoffwechselwege von herkömmlichem Irinotecan (c-IRI) vermieden werden. Diese Phase-1/2-Studie (P1/2) untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von DEP SN38 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich kolorektalen Tumoren (CRC), platinresistenten hochgradigen serösen Ovarialtumoren (HGSOC) und Brustkrebs (BC).
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
Patienten, die die Standardtherapie ausgeschöpft hatten, wurden in Dosisbewertungs- (P1)/Dosisausweitungskohorten (P2) von DEP SN38 aufgenommen, das 3-wöchentlich (Q3W) oder Q2W allein oder in Kombination mit 5-Fluorouracil & Leucovorin (5FU/LV-Kombination) verabreicht wurde.
Verträglichkeit:
- 114 Patienten wurden eingeschlossen.
- Die empfohlene Q3W-Dosis (RD) betrug 12,5 mg/m2 SN38 mit dosislimitierender Toxizität (DLT) bei 1/7 Patienten (Grad (G) 4 Neutropenie > 7d). Die Q2W RD betrug 12,5 mg/m2 für SN38 allein oder mit 5FU/LV.
- DEP SN38 war für alle Dosierungsschemata gut verträglich, mit überwiegend leichten/mittleren (G1/2) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) und keinen neuen Ereignissen im Vergleich zu c-IRI.
- Zu den TRAEs bei ≥ 10% der Patienten gehörten Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Alopezie.
- Von 734 DEP SN38-Zyklen wurde nur ein Fall von G3-Diarrhö (0,9% der Patienten) und keine cholinergen Symptome beobachtet, im Gegensatz zu c-IRI (~20% bzw. 47% der Patienten).
- G3-Übelkeit (1,8% der Patienten) und Erbrechen (0,9% der Patienten) traten seltener auf als bei c-IRI (beide ~10% der Patienten).
- Febrile Neutropenie war die DLT bei 15 mg/m2 Q2W-Monotherapie (2/6 Pte.), wobei die Neutropenie ansonsten im Wesentlichen ereignislos war und mit G-CSF behandelt wurde.
Behandlungsergebnisse:
- 38 CRC-Patienten erhielten eine DEP-SN38-Monotherapie (31 auswertbar) und 17 erhielten die 5FU/LV-Kombination (14 auswertbar).
- Die CRC-Patienten hatten im Durchschnitt 4 vorherige Therapielinien, wobei 97 % ≥ 1 c-IRI-haltige Linie erhielten.
- Die Krankheitskontrollrate (DCR) bei der Monotherapie betrug 48 % (stabile Erkrankung (SD) bis zu 72 Wochen).
- Die DCR der 5FU/LV-Kombo-Kohorte lag bei 85,7 %, die objektive Ansprechrate (ORR) bei 14,3 %, wobei die Krankheitskontrolle für mindestens 35 Wochen beobachtet wurde.
- Mehrere CRC-Patienten setzen die Kombinationsbehandlung fort.
- 23 HGSOC-Patienten mit durchschnittlich 6 vorherigen Behandlungslinien erhielten eine DEP SN38-Monotherapie (18 auswertbar).
- Die DCR für Q2W betrug 100% mit 33,3% ORR und 72% DCR für alle HGSOC-Patienten.
- 3 Patienten haben PRs für mindestens 36 Wochen, wobei 1 Patient eine vollständige Auflösung von Tumor und Aszites erreichte.
- Bei 75 % der Patienten wurde eine Senkung des CA-125-Wertes um bis zu 98 % beobachtet.
- Mehrere HGSOC-Patienten werden weiterhin mit DEP SN38 behandelt.
- 8 BC-Patienten mit durchschnittlich 7 vorherigen Therapielinien erhielten eine DEP SN38-Monotherapie Q3W (5 auswertbar). Die DCR lag bei 100% mit einer SD von bis zu 72 Wochen.
Fazit:
DEP SN38 zeigt laut den Studienautoren einen vielversprechenden klinischen Nutzen mit ermutigender Antitumoraktivität, einschließlich verlängerter Krankheitskontrolle und dauerhafter PRs bei stark vorbehandelten CRC-, HGSOC- und BC-Patienten. DEP SN38 ist gut verträglich mit deutlich weniger schweren gastrointestinalen TRAEs im Vergleich zu c-IRI und rechtfertigt eine weitere klinische Bewertung.
Presenter: Matteo Repetto, MD Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Abstract 3015 Diverging acquired resistance evolutionary pathways in fusion-positive patients treated with tyrosine kinase inhibitors.
Bei fusionspositiven Krebsarten kommt es nach der TKI-Behandlung zu zusätzlichen genomischen Veränderungen
Während die TKI-Resistenz laut den Studienautoren den Erwerb von On-Target- und Off-Target-Veränderungen einschließt, bleibt ein großer Teil der Resistenz unerklärt und wird möglicherweise nicht einfach durch einzelne auftauchende Veränderungen vermittelt. Daher wollten die Autoren herausfinden, wie sich die genomische Komplexität unter dem Selektionsdruck der TKI-Therapie entwickelt.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Es wurden ALK-, RET-, NTRK-, ROS1- oder FGFR-Fusions-positive Tumorproben von Patienten ausgewählt, die einer klinischen, von der FDA genehmigten Tumor-Normalpanel-Sequenzierung (MSK-IMPACT) unterzogen wurden.
- Zu den bewerteten Genomdaten gehörten die chromosomale Instabilität, die anhand des Anteils der Genomveränderungen (FGA), des Anteils der Heterozygotieverluste (F-LOH) und der Tumormutationslast (TMB) ermittelt wurde.
- Proben mit geringer Tumorreinheit (< 0,2) oder unbestimmten Kopienzahlprofilen wurden ausgeschlossen.
- Die Behandlungsdaten wurden aus der natürlichen Sprachverarbeitung elektronischer Krankenakten gewonnen.
Studienergebnisse:
- Von 68.920 Tumoren mit Sequenzierung erfüllten 49.910 Proben die Qualitätsanforderungen. Davon wiesen 1.283 Proben (2,6 %) von 1.111 Patienten die abgefragten Fusionen auf;
- von diesen hatten 64 Patienten mindestens eine TKI-naive Ausgangsprobe und eine oder mehrere Proben nach dem Fortschreiten der Erkrankung (PD), was insgesamt 147 Proben ergab, die für die Bewertung der Entwicklung der genomischen Komplexität innerhalb eines Patienten verwendet werden konnten.
- Die häufigsten Krebsarten waren nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n = 42), Gallenwegskrebs (n = 4) und Schilddrüsenkrebs (n = 4).
- Die paarweise Analyse von TKI-naiven und ersten PD-Proben nach TKI bei allen 64 Patienten zeigte einen Anstieg von FGA (Median = 1,1; 0,4~6,6), F-LOH (Median = 1,1; 0,2~11,5) und TMB (Median = 1,3; 0,2~9,9) bei TKI-Resistenz (p < 0,01).
- Die Patienten mit primären Ausgangstumoren (n = 22) und die Patienten mit metastasierten Tumoren (n-42) wurden anschließend unabhängig voneinander untersucht.
- Der Anstieg von FGA, F-LOH und TMB bei TKI-PD war in beiden Gruppen statistisch signifikant (p < 0,05).
- Unter Berücksichtigung des Tumortyps zeigten alle 3 Messgrößen einen Anstieg bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (p < 0,05), während nur F-LOH bei Nicht-Lungen-Tumoren nach TKI-PD erhöht war (p < 0,05).
- Ein Anstieg der FGA nach der PD wurde bei 22 Patienten festgestellt, die jedoch keinen signifikanten Anstieg der TMB aufwiesen (p = 0,07; 57 % mit Anstieg, 43 % ohne Anstieg).
- Auch bei den 38 Patienten mit einem TMB-Anstieg nach der PD wurde kein signifikanter Anstieg der FGA festgestellt (p = 0,21; 56 % erhöht, 44 % nicht erhöht).
- F-LOH war in beiden Patientengruppen erhöht (p < 0,05).
Fazit:
Bei fusionspositiven Krebsarten kommt es nach der TKI-Behandlung zu zusätzlichen genomischen Veränderungen, möglicherweise über mindestens zwei divergierende evolutionäre Wege: die Übernahme zusätzlicher Mutationen oder eine Zunahme der chromosomalen Instabilität. Ein besseres Verständnis der Wege, über die fusionspositive Krebsarten genomische Komplexität erlangen, könnte zu neuen Behandlungsstrategien führen.
Presenter: Christopher L. Moertel, MD University of Minnesota
Abstract 3016 ReNeu: A pivotal phase 2b trial of mirdametinib in children and adults with neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated symptomatic inoperable plexiform neurofibroma (PN).
Ergebnisse unterstreichen Potenzial von Mirdametinib als wichtige neue Behandlungsoption für NF1-Patienten aller Altersgruppen
PN bei Patienten mit NF1 können laut den Studienautoren Schmerzen, Entstellungen und eine Beeinträchtigung der Lebensqualität verursachen und eine bösartige Transformation erfahren. ReNeu, eine multizentrische, offene Phase-2b-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des hochselektiven, oralen MEK1/2-Inhibitors Mirdametinib bei erwachsenen (≥18 Jahre) und pädiatrischen (2-17 Jahre) Patienten mit inoperablen NF1-PN, die erhebliche Morbiditäten verursachen.
Studiendesign (NCT03962543, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Mirdametinib wurde als Kapsel oder dispergierbare Tablette (2 mg/m2 BID, max. 4 mg BID) ohne Rücksicht auf die Nahrung in 3 Wochen on/1 Woche off 28-d Zyklen verabreicht.
- Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR; Prozentsatz der Patienten mit einer MRT-gestützten ≥20%igen Verringerung des PN-Zielvolumens durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung [BICR] innerhalb der Behandlungsphase von 24 Zyklen).
- Die minimale klinisch relevante ORR (Null) wurde für Erwachsene mit 23 % und für Kinder mit 20 % definiert.
- Die Patienten konnten die Behandlung in einer optionalen Langzeit-Follow-up-Phase (LTFU) fortsetzen.
- Weitere wichtige Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DoR), die Zeit bis zum Ansprechen (TTR), die Veränderung des PN-Zielvolumens gegenüber dem Ausgangswert (BL), die Schmerzintensität (Numerische Rating-Skala-11 [NRS-11]), die Schmerzinterferenz (Pain Interference Index [PII]), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR) (PedsQL) und die Sicherheit.
Baseline:
- Alle114 Patienten (58 Erwachsene, 56 Kinder) erhielten Mirdametinib.
Behandlungsergebnisse:
- Zum Datenschnittpunkt (DCO) betrug die vom BICR bestätigte ORR während der Behandlungsphase 41% (95% CI, 29-55; P<.001 vs. Null) bei den Erwachsenen und 52% (95% CI, 38-65; P<.001 vs. Null) bei den pädiatrischen Patienten.
- Bei zwei erwachsenen und einem pädiatrischen Patienten wurde das Ansprechen auch in der laufenden LTFU bestätigt.
- Das mediane (min., max.) volumetrische beste Ansprechen auf die Ziel-PN von BL betrug -41% (-90, 13) bzw. -42% (-91, 48) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.
- Zum Zeitpunkt des DCO betrug die mediane Behandlungsdauer für jede Kohorte 22 Monate, und der mediane DoR wurde nicht erreicht.
- Der Median (Bereich) der TTR betrug 7,8 (4-19) Monate bei erwachsenen Patienten und 7,9 (4-19) Monate bei pädiatrischen Patienten.
- Erwachsene und pädiatrische Patienten hatten statistisch signifikante Verbesserungen von BL bis Zyklus 13 bei NRS-11, PII und den wichtigsten PedsQL-Messungen.
Verträglichkeit:
- Die häufigsten (≥35% der Patienten) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren akneiforme Dermatitis, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Durchfall, akneiforme Dermatitis und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten.
- 16 % bzw. 25 % der erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten hatten behandlungsbedingte SARs von Grad ≥3, und 22 % bzw. 9 % brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.
Fazit:
In der ReNeu-Studie, der bisher größten multizentrischen NF1-PN-Studie, zeigte Mirdametinib laut den Studienautoren eine statistisch signifikante ORR nach BICR, eine tiefgreifende und dauerhafte Verringerung des PN-Volumens, signifikante Verbesserungen der Schmerzintensität, der Schmerzstörung und der HRQoL sowie ein überschaubares Sicherheitsprofil sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern. Zusammen mit einer dispergierbaren Tablettenformulierung unterstreichen diese Ergebnisse gemäss den Autoren das Potenzial von Mirdametinib, eine wichtige neue Behandlungsoption für NF1-Patienten aller Altersgruppen zu werden. Informationen zur klinischen Studie: NCT03962543.
Presenter: Ilana Schlam, MD Tufts Medical Center
Abstract 3017 Association between stromal tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and pathologic complete response (pCR) in patients with early breast cancer (BC) treated with neoadjuvant chemotherapy and HER2-directed therapies in NSABP B-41.
Mit T oder TL behandelte Patientinnen mit hohem TIL-Anteil erreichen im Vergleich zu L mit größerer Wahrscheinlichkeit eine pCR
In der Phase-3-Studie NSABP B-41 wurde laut den Studienautoren bei 519 Frauen mit HER2-positivem BC im Frühstadium, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab (T), Lapatinib (L) oder beidem (TL) behandelt wurden, ein Zusammenhang zwischen pCR und Überleben festgestellt. Es besteht die Notwendigkeit, prognostische Biomarker zu identifizieren, um die Behandlung der Patientinnen anzupassen, und die Quantifizierung der stromalen TILs stellt eine vielversprechende, zugängliche und reproduzierbare Option dar. In dieser Analyse untersuchten die Autoren den Zusammenhang zwischen TILs und pCR.
Studiendesign (NCT00486668, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Die in Frage kommenden Patienten verfügten über eine Kernbiopsieprobe und einen bekannten pCR-Status.
- Die Objektträger wurden mit einem automatischen Scanner Aperio GT 450 gescannt, um ganze Objektträgerbilder zu erstellen.
- Die TIL-Analyse wurde dann auf der Grundlage der Richtlinien der internationalen TIL-Arbeitsgruppe (RS) durchgeführt.
- Die Patienten wurden anhand des TIL-Anteils im Tumor in drei Kategorien eingeteilt: niedrig (1-5%), mittel (6-30%) und hoch (31-95%).
- Die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem TIL-Anteil und der pCR wurde mit Hilfe von verallgemeinerten linearen Modellen mit Splines untersucht.
Studienergebnisse:
- 257 Patienten wurden eingeschlossen. 89 (35%) erhielten T, 92 (36%) L, und 76 (29%) TL.
- 149 (58 %) hatten ein ER-positives BC.
- TIL-Kategorien in dieser Kohorte: 49% niedrig, 22% intermediär und 29% hoch.
- Die TIL-Expression war bei allen intrinsischen BC-Subtypen und nach ER ähnlich.
- Es gab keinen Zusammenhang zwischen der TIL-Gruppe und der pCR, unabhängig von der Behandlungsgruppe (p=0,98).
- Bei Tumoren mit niedrigen TILs hatten T oder TL eine ähnliche pCR im Vergleich zu L allein (51,3 49%; p=0,95).
- Bei Tumoren mit hohen TILs hatten T oder TL eine höhere pCR als L (61,2 vs. 40,4%; p=0,04).
- Bei Patientinnen mit ER-positivem BC waren hohe TILs mit einem numerischen Anstieg der pCR-Rate verbunden (56% 39,6%; p=0,11).
- Bei Patienten mit ER-negativen Tumoren waren hohe TILs mit einer zahlenmäßig geringeren pCR-Rate verbunden (50% vs. 66,7%; p=0,15).
- Der p-Wert des Breslow-Tests auf Homogenität der Odds Ratios über den ER-Status hinweg betrug 0,016, was darauf hindeutet, dass die Assoziation zwischen TILs (0-30 vs. >30) und pCR über den ER-Status hinweg variiert.
- Es wurde keine Interaktion zwischen dem TIL-Prozentsatz und dem Alter, dem Nodalstatus, dem Menopausenstatus oder dem histologischen Grad festgestellt.
Fazit:
Diese Analyse ergab laut den Studienautoren, dass Patientinnen mit einem hohen TIL-Anteil, die mit T oder TL behandelt wurden, im Vergleich zu L mit größerer Wahrscheinlichkeit eine pCR erreichten. Diese Ergebnisse lassen sich zum Teil durch den Wirkmechanismus der HER2-gerichteten Wirkstoffe erklären. T führt zu einer antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität, und ein höherer Prozentsatz an TILs könnte diesen Mechanismus verstärken, während L eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Unterbrechung bewirkt. Der Zusammenhang zwischen TILs und pCR variierte je nach ER-Status. Die nächsten Schritte der Autoren umfassen zusätzliche Studien zur Bewertung der Interaktion zwischen TILs und Langzeitergebnissen sowie der Genexpression und TILs, um diesen Biomarker für künftige klinische Studien bei HER2+ frühem BC zu validieren.
Presenter: Timothy A. Yap, MD, PhD The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract 3018 A phase I study of highly potent oral ATR inhibitor (ATRi) tuvusertib plus oral PARP inhibitor (PARPi) niraparib in patients with solid tumors.
Kombination aus Tuvusertib und Niraparib für weitere Untersuchungen geeignet
Die Ataxia telangiectasia und Rad3-verwandte (ATR) Proteinkinase und die Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARPs) sind laut den Studienautoren entscheidende Komponenten der DNA-Schadensreaktion (DDR). Die Kombination von Tuvusertib und Niraparib kann die synthetische Letalität synergistisch erhöhen und die Apoptose steigern. In Teil B1 der Studie DDRiver Solid Tumors 301 wurde diese Kombination untersucht.
Studiendesign (NCT04170153, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- An Teil B1 dieser offenen, multizentrischen Dosis-Eskalationsstudie der Phase Ib nahmen unselektierte Patienten mit metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen soliden Tumoren teil, die auf eine Standardbehandlung nicht ansprachen.
- Das primäre Ziel war die Ermittlung der Sicherheit (einschließlich der maximal verträglichen Dosis und der empfohlenen Dosis(en) für die Erweiterung [RDE]).
- Zu den sekundären und tertiären Zielen gehörten die Bestimmung der Pharmakokinetik (PK), der Pharmakodynamik (PD) und der vorläufigen Wirksamkeit verschiedener Dosierungsschemata von Tuvusertib plus Niraparib.
- Es wurden mehrere kontinuierliche und intermittierende Schemata mit Tuvusertib-Dosen von 90-180 mg einmal täglich (QD) und Niraparib-Dosen von 100-200 mg QD untersucht.
- Zur Ermittlung der RDEs wurde eine Methode der teilweisen und kontinuierlichen Neubewertung angewandt.
Baseline & Verträglichkeit:
- Es wurden 43 Patienten in die Studie aufgenommen (alle mit einem Ausgangskörpergewicht <77 kg oder einer Thrombozytenzahl <150.000/mm3 ); 13 Patienten blieben in der Behandlung.
- Bei zehn (26,3 %) Patienten traten dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) auf.
- Die häufigste DLT war eine Anämie des Grades 3, die eine Bluttransfusion erforderte (n=4; 10,5%);
- die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3 waren Anämie (n=18; 41,9%), Abnahme der Thrombozytenzahl (n=6; 14,0%) und Müdigkeit (n=4; 9,3%).
Behandlungsergebnisse:
- Die PK von Tuvusertib in Kombination mit Niraparib entsprach der von Tuvusertib in Monotherapie, was darauf hindeutet, dass es keine klinisch bedeutsamen gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten gibt.
- Eine dosisabhängige ɣ-H2AX-Hemmung (proximaler PD-Marker) wurde bei Tuvusertib-Dosen ≥130 mg QD beobachtet.
- Vorläufige Wirksamkeitsdaten zeigen 5 (15,6%) Reaktionen (3 bestätigt) nach RECIST v1.1 bei 32 auswertbaren Patienten:
- 2 bei Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom (EOC; 1 mit BRCA1-mutiertem [BRCA1m] PARPi-resistentem EOC, 1 mit BRCA-Wildtyp homologer Rekombinationsdefizienz-positivem EOC) und jeweils 1 bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Östrogenrezeptor-positivem HER2-negativem BRCA1m-Brustkrebs und BRCA1m-PARPi-resistentem Bauchspeicheldrüsenkrebs.
- Tuvusertib 180 mg QD und Niraparib 100 mg QD oder Tuvusertib 90 mg QD und Niraparib 200 mg QD, beide in einem 1-Woche-an/1-Woche-aus-Schema gegeben, wurden als RDEs identifiziert.
Fazit:
Die Kombination aus Tuvusertib und Niraparib, die jeweils in einem 1-Woche-an/1-Woche-ab-Schema verabreicht wird, hat laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und ist für weitere Untersuchungen geeignet. Eine Kombinationsstudie bei Patienten mit PARPi-resistentem EOC ist geplant.
Presenter: Dean Anthony Fennell, MD, FRCP Mesothelioma Research Programme, University of Leicester and University Hospitals of Leicester NHS Trust
Abstract 3019 First-in-human phase I clinical trial of RSO-021, a first-in class covalent inhibitor of mitochondrial peroxiredoxin 3 (PRX3), in patients with malignant pleural effusion due to mesothelioma and other advanced solid tumors (MITOPE).
RSO-021 bei Patienten mit Pleuramesotheliom sicher und mit Anzeichen von Anti-Tumor-Aktivität
Oxidativer Stress ist für Krebszellen laut den Studienautoren selektiv tödlich und kann therapeutisch genutzt werden. RSO-021 ist ein natürlich vorkommendes, schwefelreiches, zyklisches Oligopeptid der Thiopeptidklasse, das PRX3 kovalent inaktiviert, was zu katastrophalem oxidativem Stress und Zelltod führt. Die Autoren haben eine Phase-1-Studie durchgeführt, um die Sicherheit zu untersuchen und die maximal verträgliche Dosis (MTD) von intrapleuralem RSO-021 bei Patienten mit Mesotheliom oder anderen vorwiegend pleuralen Krebserkrankungen mit Pleuraerguss zu ermitteln.
Studiendesign (NCT05278975, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- MITOPE war eine multizentrische Studie mit wöchentlicher intrapleuraler Verabreichung von RSO-021 (90, 120 und 180 mg) mit einem 3 + 3 Dosis-Eskalations-Design.
Behandlungsergebnisse:
- Von den 15 behandelten Patienten (90 mg/Woche, n=7; 120 mg/Woche, n=6; 180 mg/Woche, n=2) hatten 12 (80%) ≥3 vorherige Krebsbehandlungen; 12 (80%) hatten ein Mesotheliom.
- Siehe Tabelle für AE- und Wirksamkeitsdaten.
- Die häufigsten behandlungsbedingten SARs (TRAE) waren Müdigkeit (33%), Pyrexie (20%) und erhöhtes Kreatinin (20%).
- Drei Patienten (20 %) hatten DLTs: G3 Dyspnoe und G3 akute Entzündungsreaktion bei 120 mg/Woche; G3 Dyspnoe bei 180 mg/Woche.
- Die MTD betrug 90 mg/Woche.
- Pro-inflammatorische Zytokine in der Pleuraflüssigkeit/im Serum korrelierten mit AEs, die auf eine lokale Entzündung hindeuten.
- Die Prophylaxe milderte die lokalen entzündlichen TRAEs.
- Die Bindung des PRX3-Targets in Zellpellets aus der Pleuraflüssigkeit bestätigte die On-Target-Aktivität.
- Die systemische Exposition war minimal. Bei 10 auswertbaren Patienten lag die Krankheitskontrolle bei 70 %.
- Das partielle Ansprechen bei 90 mg/Woche war eine 59%ige Verringerung der Mesotheliom-Zielläsionen.
- Das mediane PFS bei MTD betrug 5,7 Monate (95% CI, 1,4-NR). Bei zwei Patienten war die Krankheitskontrolle (DC) >30 Wochen.
Fazit:
Die wöchentliche intrapleurale Verabreichung von RSO-021 war laut den Studienautoren bei Patienten mit Pleuramesotheliom sicher und zeigte Anzeichen von Anti-Tumor-Aktivität. Die Phase-2-Untersuchung dieses neuartigen Wirkstoffs läuft in 2 Dosierungen, als Einzelwirkstoff und in Kombination.
Presenter: Yael Kusne, MD, PhD Mayo Clinic Arizona
Abstract 3020 Enrichment of somatic mosaic states involving DNA damage response and repair genes in patients treated with 177Lutetium.
Auswirkungen der Radioligandentherapie auf die Vorläuferzellen des Knochenmarks
Mit der Zulassung von177 Lu-Dotatate für metastasierende neuroendokrine Tumore (NET) und177 Lu-PSMA-617 für metastasierenden kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) hat laut den Studienautoren die Anwendung der Radioligandentherapie (RLT) zugenommen. Therapiebedingte myeloische Neoplasien [tMN, einschließlich des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML)] wurden nach177 Lutetium (177 Lu) für NET mit Raten von 2-20% und einer medianen Zeitspanne von 2,8 Jahren vom ersten177 Lu bis zur tMN berichtet [4-12]. Die klonale Hämatopoese (CH) ist laut den Studienautoren ein Risikofaktor für tMN, wobei das Spektrum der CH vom Selektionsdruck abhängt. Um die Prävalenz von therapiebedingter CH und tMN zu beschreiben, führten sie eine retrospektive Analyse von Patienten durch, die eine Knochenmarksbiopsie (BMB) nach177 Lu hatten.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):
- Nach Genehmigung durch das IRB habendie Autorendie elektronische Gesundheitsakte von Patienten mit BMB nach177 Lu abgefragt.
- Erfasst wurden demografische Daten der Patienten, ihre Behandlungsgeschichte, Laborwerte und BMB-Ergebnisse.
Studienergebnisse:
- Siebenundfünfzig Patienten erfüllten die Kriterien, 41 (72 %) mit NET und 16 (28 %) mit mCRPC.
- Das Durchschnittsalter bei der BMB betrug 68 Jahre (Spanne: 28-85).
- Von den 57 Patienten hatten 21 (37 %) eine Bestrahlung, 14 (25 %) Temozolomid, 15 (26 %) Taxane und 10 (18 %) Platinwirkstoffe erhalten.
- Die mediane Anzahl der177 Lu-Zyklen betrug 4 (Spanne 1-11).
- 84 % (n = 48) der Patienten wiesen zytogenetische Befunde auf, die bei 60 % (n = 29) normal waren.
- Von den Patienten mit Zytogenetik-Anomalien (n = 18, 38%) betrafen die häufigsten Anomalien Chromosom (chr) 7 (n = 12, 26%), chr 5 (n = 7, 15%), chr 20 (n = 5, 11%) und komplexe Karyotypen bei 7 (15%), wobei 3 (17%) dieser Patienten keine Mutationen aufwiesen.
- Die Diagnosen waren bei 49 (86 %) Patienten bewertbar: 15 (31 %) mit undefinierten Zytopenien und 16 (33 %) mit tMDS.
- Ein metastasierendes Karzinom wurde bei 17 einundfünfzig Prozent (n = 29) identifiziert, im Median 0,5 Jahre (Bereich 0,04-2,6) nach der hämatologischen Diagnose.
Fazit:
Die Anreicherung von CH, die den DDR-Signalweg betreffen, bei Empfängern von177 Lu unterstreicht die Auswirkungen von RLT auf die Vorläuferzellen des Knochenmarks.