Abstract 3500 Chemotherapy and liver transplantation versus chemotherapy alone in patients with definitively unresectable colorectal liver metastases: A prospective multicentric randomized trial (TRANSMET).

Ergebnisse sprechen für die Validierung der Lebertransplantation als neue Standardoption

Ziel dieser ersten randomisierten Studie war es, die Wirksamkeit der Chemotherapie (CT) in Kombination mit der Lebertransplantation (LT)  bei zunächst inoperable kolorektale Lebermetastasen (uCLM) zu untersuchen.

Studiendesign (NCT02597348, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Patienten mit definitiver uCLM nach Resektion eines nicht BRAF-mutierten kolorektalen Karzinoms, die auf eine CT angesprochen hatten (≥ 3 Monate und ≤ 3 Linien) und keine extrahepatische Erkrankung aufwiesen, wurden von einem unabhängigen Expertengremium validiert und nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer CT und LT (CT+LT-Arm) oder einer CT allein (CT-Arm) zugewiesen.

Behandlungsergebnisse:

• Zwischen Februar 2016 und Juli 2021 wurden 94 Patienten (medianes Alter 54 Jahre, IQR 47-59) nach dem Zufallsprinzip dem CT+LT-Arm (n = 47) oder dem CT-Arm (n = 47) zugewiesen.
• Die mediane Anzahl und der maximale Durchmesser der uCLM bei der Diagnose betrugen 20 (13-25) bzw. 51,5 (37-78) mm.
• Bei der Randomisierung wurde ein objektives Ansprechen nach einer medianen Anzahl von 20 (14-27) CT-Zyklen während 1 (44%), 2 (40%) oder 3 (16%) Linien erreicht.
• Die mediane Zeitspanne zwischen der Resektion des Primärtumors und der Randomisierung betrug 14,6 (10,6-22,3) Monate.
• Im CT+LT-Arm wurden 38 (81 %) nach einem Median von 51 (30-65) Tagen nach der Randomisierung einer LT unterzogen.
• Neun Patienten erhielten keine LT, weil der Tumor während der Wartezeit fortschritt oder intraoperativ eine extrahepatische Erkrankung festgestellt wurde.
• Drei (8 %) der 38 transplantierten Patienten wurden retransplantiert, wovon einer (3 %) postoperativ verstarb.
• Eine CT nach der Transplantation wurde bei 26 (68 %) Patienten durchgeführt.
• Im CT-Arm unterzogen sich 9 (19 %) Patienten unerwartet einer partiellen Hepatektomie (7) oder LT (2).
• In der Intent-to-treat-Analyse betrug das 5-Jahres-OS 57 % im CT+LT-Arm und 13 % im CT-allein-Arm (Log-Rank-Test: p = 0,0003 - HR 0,37; 95%CI 0,21-0,65).
• Bei der Analyse nach Protokoll betrug die 5-Jahres-OS-Rate 73% bzw. 9% (HR 0,16; 95%CI 0,07-0,33).
• Das mediane PFS betrug 17,4 Monate bzw. 6,4 Monate (HR 0,34; 95%CI 0,20-0,58).
• Von den transplantierten Patienten hatten 28 (74 %) ein Lungen- (39 %), Leber- (3 %), sonstiges (21 %) oder Multisite-Rezidiv (11 %), das wahlweise durch eine Operation (36 %) oder eine lokale Ablation (11 %) behandelt wurde.
• Fünfzehn (40 %) Patienten waren letztlich krankheitsfrei.

Fazit:

Die LT in Kombination mit der CT führte bei ausgewählten Patienten mit uCLM laut den Studienautoren zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate im Vergleich zur CT allein. Diese Ergebnisse sprechen für die Validierung der LT als neue Standardoption, die die Behandlungsstrategie für Patienten mit uCLM, die nur die Leber betreffen, verändern könnte.

Abstract LBA3501 Surgery versus thermal ablation for small-size colorectal liver metastases (COLLISION): An international, multicenter, phase III randomized controlled trial.

Standardbehandlung thermischen Ablation bei ≤3 cm CRLM: Komplikationen verringert, Krankenhausaufenthalt verkürzt, lokale Kontrolle verbessert

Die Standardtherapie für die lokale Behandlung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen (CRLM) ist laut den Studienautoren die chirurgische Resektion. Es gibt jedoch immer mehr Belege dafür, dass die Thermoablation mit einem besseren Sicherheitsprofil, geringeren Kosten und einem kürzeren Krankenhausaufenthalt verbunden ist und in Bezug auf die lokale Kontrolle und das Gesamtüberleben (OS) mit der chirurgischen Resektion konkurrieren kann. Ziel dieser Studie war es, die potenzielle Nichtunterlegenheit der thermischen Ablation im Vergleich zur chirurgischen Resektion bei Patienten mit kleinem (≤3cm) resektablem CRLM zu untersuchen.

Studiendesign (NCT03088150, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In dieser multizentrischen Phase-3-Studie der Dutch Colorectal Cancer Group wurden Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit zuvor unbehandeltem CRLM aus 14 Zentren in den Niederlanden, Belgien und Italien rekrutiert.
• Patienten mit ≤10 CRLM, ohne extrahepatische Metastasen und ECOG 0-2 wurden in Untergruppen mit geringer, mittlerer und hoher Krankheitslast eingeteilt und nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer chirurgischen Resektion oder einer thermischen Ablation zugewiesen.
• Obwohl die Vorgehensweise in das Ermessen des Operateurs gestellt wurde, wurden laparoskopische (+/- Roboter) Resektionen und perkutane Ablationen gegenüber offenen Verfahren bevorzugt.
• Um Drop-outs zu vermeiden, wurden die Patienten, die sich einem offenen Verfahren unterzogen, intraoperativ randomisiert.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt wurden 341 Patienten eingeschlossen; 299 wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen: 147 wurden der thermischen Ablation zugewiesen, 148 der chirurgischen Resektion; 4 wurden nach der Randomisierung ausgeschlossen, weil die Krankheit nicht beurteilt werden konnte.
• Die Studie wurde nach der Hälfte der Zeit abgebrochen, da die vordefinierten Abbruchkriterien erfüllt waren.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,8 Monaten gab es keinen Unterschied beim OS (HR 1,042; 95% CI, 0,689-1,576; p = 0,846) mit einer bedingten Wahrscheinlichkeit von >90%, um die Hypothese der Nichtunterlegenheit zu beweisen.
• Die verfahrensbedingte Mortalität betrug 2,1 % (n=3) bei der Resektion gegenüber 0 % (n=0) bei der thermischen Ablation.
• Die Gesamtzahl der unerwünschten Ereignisse (p = <0,001), die Dauer des Krankenhausaufenthalts (median 4 Tage [Bereich 1-36] vs. 1 Tag [Bereich 1-44], p = <0,001) und die lokale Kontrolle sprachen ebenfalls für die thermische Ablation (HR 0,184; 95% CI, 0,040-0,838; p = 0,029).
• Es wurden keine Unterschiede in Bezug auf das lokale (HR 0,833; 95% CI, 0,473-1,469; p = 0,528) und entfernte PFS (HR 0,982; 95% CI, 0,739-1,303; p = 0898) festgestellt.

Fazit:

Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass der Übergang von der chirurgischen Resektion zur thermischen Ablation als Standardbehandlung für Patienten mit kleinem (≤3 cm) CRLM die Komplikationen verringern, den Krankenhausaufenthalt verkürzen und die lokale Kontrolle verbessern würde, ohne das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben zu beeinträchtigen.

Abstract LBA3502 Primary outcome analysis of the ORCHESTRA trial: A randomized phase III trial of additional tumor debulking to first-line palliative systemic therapy for patients with multiorgan metastatic colorectal cancer.

Zusätzliches Tumor-Debulking zur palliativen systemischen Standard-Erstlinientherapie: Keine Verbesserung des OS

Die vom Prüfarzt initiierte Phase-3-Studie ORCHESTRA wurde laut den Studienautoren durchgeführt, um prospektiv den Nutzen der Tumorentfernung für das Gesamtüberleben (OS) zusätzlich zur palliativen systemischen Standardtherapie bei Patienten mit multiorganischem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) zu untersuchen. Die lokale Therapie von Metastasen wird zunehmend als Teil des Behandlungsplans für Patienten mit multiorganischem mCRC erörtert, analog zu ausgewählten Patienten mit oligometastatischer Erkrankung, für die dies Standard der Behandlung ist. Behandlungsentscheidungen werden täglich in multidisziplinären Teams (MDT) weltweit getroffen. Belege für die Überlegenheit einer zusätzlichen lokalen Therapie gegenüber einer alleinigen systemischen Therapie auf der Grundlage eines direkten Vergleichs fehlen.

Studiendesign (NCT01792934, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Es wurden 454 Patienten in 28 Krankenhäusern eingeschlossen.
• Patienten mit multiorganischem mCRC, wie in der Tabelle beschrieben, waren teilnahmeberechtigt, wenn zu Beginn der palliativen systemischen Erstlinientherapie gemäß dem MDT eine mindestens 80%ige Tumorentfernung durch Resektion, Strahlentherapie und/oder thermische Ablationstherapie möglich war.
• Nach Erreichen des klinischen Nutzens nach 3 bzw. 4 Zyklen Capecitabin oder 5-Fluorouracil/Leucovorin und Oxaliplatin ± Bevacizumab wurden 382 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um die systemische Therapie allein im Standardarm fortzusetzen oder den Tumor zu entfernen und anschließend die systemische Therapie im experimentellen Arm wieder aufzunehmen.

Baseline:

• 382 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine palliative systemische Standardtherapie im Standardarm (N=192) oder eine zusätzliche Tumorentfernung zur palliativen systemischen Therapie im experimentellen Arm (N=190).
• Die Ausgangscharakteristika der Patienten im Standardarm gegenüber dem experimentellen Arm waren: mittleres Alter 64 vs. 64 Jahre, männlich 69% vs. 67%, >2 betroffene Organe 38% vs. 40%, Ausgangswert LDH >250 U/L 17% vs. 16%, Ausgangswert CEA >200 ng/ml 5% vs. 8%.

Behandlungsergebnisse:

• Bei Datenschnitt wurden insgesamt 153 OS-Ereignisse in der Standardgruppe und 155 OS-Ereignisse in der experimentellen Gruppe beobachtet.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 32,3 Monate.
• Das mediane OS in der Standardgruppe betrug 27,5 Monate gegenüber 30,0 Monaten in der experimentellen Gruppe (bereinigte HR 0,88 [95% CI 0,70-1,10] p=0,225).
• Das mediane PFS in der Standardgruppe betrug 10,4 Monate gegenüber 10,5 Monaten in der experimentellen Gruppe (bereinigte HR 0,83 [95 % KI 0,67-1,02], p=0,076).
• Einzelheiten zu den angewandten lokalen Behandlungsmodalitäten, einschließlich der Rate des erfolgreichen radikalen Debulking und der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse, werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit:

Ein zusätzliches Tumor-Debulking zur palliativen systemischen Standard-Erstlinientherapie konnte laut den Studienautoren das Gesamtüberleben von Patienten mit multiorganischem metastasiertem Darmkrebs nicht verbessern. Der zunehmende Einsatz lokaler Therapien bei Patienten mit mCRC muss weiter geprüft werden.

Abstract LBA3504 NEOPRISM-CRC: Neoadjuvant pembrolizumab stratified to tumour mutation burden for high risk stage 2 or stage 3 deficient-MMR/MSI-high colorectal cancer.

Neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab bei Darmkrebs im Frühstadium mit defizitärem MMR/MSI-High: Hochwirksam und sicher

Der prognostische Vorteil von Darmkrebs im Frühstadium mit einem hohen MMR/MSI-Wert geht nach einem Rückfall laut den Studienautoren verloren. Daher ist es aus klinischer Sicht unerlässlich, die Heilungschancen im Frühstadium der Erkrankung zu maximieren. Die Tumormutationslast (TMB) ist ein neuer Biomarker für das Ansprechen und den klinischen Nutzen einer Immuntherapie im fortgeschrittenen Stadium. NEOPRISM-CRC (Neoadjuvant PembRolizumab In Stratified Medicine - ColoReCtal) ist laut den Studienautoren die erste multizentrische Phase-II-Studie, in der untersucht wird, ob neoadjuvantes Pembrolizumab wirksam und sicher ist, und zwar prospektiv stratifiziert nach TMB.

Studiendesign (NCT05197322, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Die Studienpopulation umfasste Patienten mit operablem Hochrisiko-Karzinom im Stadium 2 oder 3 (dMMR/MSI-High).
• Patienten mit Tumoren mit hohem oder mittlerem TMB (≥6 Mutationen/Mb im FoundationOneCDx-Test) erhielten 3 Zyklen Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) und wurden innerhalb von 4-6 Wochen nach dem letzten Zyklus operiert.
• Patienten mit TMB-armen Tumoren (≤5 Mutationen/Mb) wurden 4-6 Wochen nach dem ersten Zyklus von Pembrolizumab operiert.
• Der primäre Endpunkt war die pathologische vollständige Ansprechrate (pCR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten das rückfallfreie 3-Jahres-Überleben, das Gesamtüberleben, die Sicherheit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
• Die Studie umfasste auch translationale Endpunkte, um Beziehungen zwischen möglichen prädiktiven neuen Biomarkern und dem Ansprechen auf Pembrolizumab in Blut, Tumorgewebe und Mikrobiom zu untersuchen.

Behandlungsergebnisse:

• Die Studie wurde am 20. Juli 2022 eröffnet, und 32 Patienten wurden rasch rekrutiert.
• Die Analyse des primären Endpunkts pCR wurde am 1. März 2024 durchgeführt.
• Der primäre Endpunkt wurde mit der pCR bei den zur Behandlung vorgesehenen Patienten (N=32) sowie der pCR bei auswertbaren Tumoren (siehe Tabelle 1) übertroffen.
• Der Median der TMB lag bei 42 Mutationen/Mb (4-82).
• Es gab nur 1 Tumor mit niedriger TMB und keinen Tumor mit mittlerer TMB.
• In der TMB-High-Medium-Kohorte gab es 32 auswertbare, resezierte Tumore, da ein Patient drei synchrone Primärtumore hatte und ein Patient aufgrund von Toxizität und der Wahl des Patienten nicht operiert wurde.
• Es traten keine immunbedingten Toxizitäten >Grad 3 auf.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten (Spanne 2-15) trat bei keinem Patienten ein Krankheitsrezidiv auf.

Fazit:

Die neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab bei Darmkrebs im Frühstadium mit defizitärem MMR/MSI-High ist laut den Studienautoren hochwirksam und sicher. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um das rezidivfreie Überleben zu beurteilen, und die Arbeit an translationalen Biomarkern ist im Gange.