Gastrointestinal Cancer— Colorectal and Anal - Rapid Oral Session | Monday, June 3, 1:15PM-2:45PM, Arie Crown Theater - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 3509 Final results of a phase 2 study of tucatinib and trastuzumab for HER2-positive mCRC (MOUNTAINEER).
Abstract LBA3510 Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC).
Abstract LBA3511 Total neoadjuvant treatment with long-course radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in local advanced rectal cancer with high risk factors (TNTCRT): A multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial.
Abstract LBA3512 Durable complete responses to PD-1 blockade alone in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer.
Abstract 3513 Time dependency for HPV ctDNA detection as a prognostic biomarker for anal cancer.
Abstract 3514 Phase I trial of hypoxia-responsive CEA CAR-T cell therapy in patients with heavily pretreated solid tumor via intraperitoneal or intravenous transfusion.
Abstract 3515 First-in-human study of ABBV-400, a novel c-Met–targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors: Results in colorectal cancer.
Abstract 3516 Three-year disease-free survival after transanal vs. laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer (TaLaR): A randomized clinical trial.
Abstract 3517 Updated results from ERAS-007 plus encorafenib and cetuximab (EC) in patients (pts) with EC-naïve metastatic BRAF V600E colorectal cancer (CRC) in the phase 1b/2 HERKULES-3 study.

Presenter: John H Strickler, MD Duke University Medical Center

Abstract 3509 Final results of a phase 2 study of tucatinib and trastuzumab for HER2-positive mCRC (MOUNTAINEER).

TUC+Tras ist eine wichtige chemotherapiefreie Behandlungsoption bei HER2+ mCRC

Die primären Ergebnisse der MOUNTAINEER-Studie (NCT03043313) zeigten, dass die Kombination aus Tucatinib (TUC), einem hochselektiven HER2-TKI, und Trastuzumab (Tras) bei Patienten mit chemorefraktärem HER2+ mCRC laut den Studienautoren gut verträglich war und eine klinisch bedeutsame Wirkung zeigte. Die bestätigte ORR lag bei 38,1%, die mediane DOR bei 12,4 Monaten und das mediane OS bei 24,1 Monaten. Hier stellen die Autoren die Ergebnisse der abschließenden Analyse von MOUNTAINEER vor.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

MOUNTAINEER ist eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-2-Studie.
Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten HER2+ und RAS WT mCRC mit Progression oder Unverträglichkeit der letzten systemischen Therapie.
Frühere HER2-gerichtete Therapien waren nicht zugelassen.
Die Studie bestand aus Kohorte A, bestehend aus Patienten, die mit TUC (300 mg PO BID) + Tras (8 mg/kg IV, dann 6 mg/kg IV Q3W) behandelt wurden, sowie aus Patienten, die im Verhältnis 4:3 randomisiert wurden, um TUC+Tras (Kohorte B) oder eine TUC-Monotherapie (Kohorte C) zu erhalten.
Patienten, die in Kohorte C randomisiert wurden, durften überwechseln und TUC+Tras erhalten, wenn eine radiologische Progression eintrat oder wenn sie bis Woche 12 kein vollständiges oder teilweises Ansprechen erreichten.

Behandlungsergebnisse:

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 32,4 Monate (IQR, 25,1-46,7), mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 16,1 Monaten seit der primären Analyse (Datenschnittpunkt, 02-Nov-2023).
Insgesamt 116 Patienten erhielten mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (Kohorten A+B, N = 86; Kohorte C, N = 30).
In den Kohorten A+B lag die mediane DOR pro BICR bei 15,2 Monaten (95% CI, 8,9-20,5), das mediane PFS pro BICR bei 8,1 Monaten (95% CI, 4,2-10,2) und das mediane OS bei 23,9 Monaten (95% CI, 18,7-28,3).
In Kohorte C nach dem Crossover (N = 28) wurde die mediane DOR nicht erreicht (95 % KI, 2,8 Monate-NE).
Das mediane OS in Kohorte C betrug 21,1 Monate (95 % KI, 17,0-NE).

Verträglichkeit:

Die häufigsten TEAEs in den Kohorten A+B waren Diarrhö (66,3 %), Müdigkeit (44,2 %) und Übelkeit (34,9 %).
Die Mehrzahl der TEAEs war von geringem Schweregrad, und die Raten blieben bei längerem Follow-up stabil.
Die häufigste TEAE des Grades ≥3 war Bluthochdruck (7,0 %).
TEAEs, die zum Abbruch der TUC in den Kohorten A+B führten, traten bei 5,8 % der Patienten auf, was gegenüber der primären Analyse unverändert war.
In Kohorte C waren die häufigsten TEAEs nach dem Crossover Durchfall (39,3 %), Rückenschmerzen (21,4 %) und Pyrexie (21,4 %); die häufigste TEAE von Grad ≥3 war ein AST-Anstieg (10,7 %).
In keiner der Kohorten kam es zu Todesfällen aufgrund von TEAEs, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Fazit:

TUC+Tras wurde weiterhin gut vertragen und zeigte eine anhaltende Wirksamkeit bei Patienten mit chemorefraktärem RAS WT HER2+ mCRC, was eine klinisch bedeutsame Aktivität der Kombination bei längerer Nachbeobachtung belegt. TUC+Tras ist laut den Studienautoren eine wichtige chemotherapiefreie Behandlungsoption bei HER2+ mCRC. TUC+Tras wird in der laufenden Phase-3-Studie MOUNTAINEER-03 (NCT05253651) für Patienten mit HER2+ mCRC in der Erstlinienbehandlung in Kombination mit Chemotherapie weiter untersucht.

Presenter: Marwan Fakih, MD City of Hope Comprehensive Cancer Center

Abstract LBA3510 Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC).

Zusammen mit den PFS- und Ansprechraten unterstützen diese Ergebnisse den Einsatz von soto960+pani als potenzielle SOC für Patienten mit chemorefraktärem KRAS G12C-mutiertem mCRC

In CodeBreaK 300 war Soto+Pani in der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten mit chemorefraktärem KRAS G12C-mutiertem mCRC der Wahl des Prüfarztes überlegen (Fakih et al. NEJM. 2023). Die OS-Daten waren laut den Studienautoren bei der PFS-Analyse noch nicht ausgereift. Wir berichten nun über die endgültige OS-Analyse von CodeBreaK 300.

Studiendesign (NCT05198934, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Über Studienverfahren und Zulassungskriterien wurde bereits berichtet.
Der primäre Endpunkt PFS wurde in der primären Analyse getestet.
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten OS und objektives Ansprechen. Obwohl die Stichprobengröße der Studie für das OS nicht ausreichend war, wurde ein OS-Hypothesentest unter Verwendung des stratifizierten Log-Rank-Tests geplant, wenn bei 50 % der Patienten Ereignisse gemäß Protokoll beobachtet wurden. Es werden stratifizierte Cox-Hazard-Ratio (HR) und Kaplan-Meier-Median-Schätzungen vorgelegt.

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt wurden 160 Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 auf soto960+pani (n=53), soto240+pani (n=53) oder nach Wahl des Prüfarztes auf Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib (nach Wahl des Prüfarztes; n=54) verteilt.
Bis zum 18. Dezember 2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,6 Monaten, waren 82 Todesfälle aufgetreten, davon 24, 28 bzw. 30 in den Gruppen soto960+pani, soto240+pani bzw. nach Wahl des Prüfarztes.
Das mediane OS (95 % KI) wurde für soto960+pani nicht erreicht, für soto240+pani 11,9 Monate (7,5, NE) und für die Wahl des Prüfarztes 10,3 Monate (7,0, NE).
Die Hazard Ratio (95% CI) betrug 0,70 (0,41, 1,18) für soto960+pani im Vergleich zur Wahl des Prüfarztes und 0,83 (0,49, 1,39) für soto240+pani im Vergleich zur Wahl des Prüfarztes.
Die aktualisierten ORR-, DOR- und DCR-Werte sind in der Tabelle aufgeführt. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit:

Die CodeBreaK 300-Studie war zwar nicht geeignet, um einen statistisch signifikanten Unterschied im OS nachzuweisen, doch zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten OS für Patienten, die auf soto960+pani randomisiert wurden. Zusammen mit den PFS- und Ansprechraten unterstützen diese Ergebnisse laut den Studienautoren den Einsatz von soto960+pani als potenzielle SOC für Patienten mit chemorefraktärem KRAS G12C-mutiertem mCRC.

Presenter: Xin Wang, MD

Abstract LBA3511 Total neoadjuvant treatment with long-course radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in local advanced rectal cancer with high risk factors (TNTCRT): A multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial.

TNT mit LCRT in Kombination mit CAPOX signifikante Verbesserung von DFS, MFS und pCR

Fernmetastasen sind nach wie vor ein häufiges Problem bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (LARC), die eine neoadjuvante Chemoradiotherapie (NCRT) und eine Operation erhalten haben. Frühere Forscher haben laut den Studienautoren den Überlebensvorteil einer neoadjuvanten Gesamtbehandlung (TNT) mit einer Kurzzeit-Strahlentherapie mit CAPOX und einer Langzeit-Strahlentherapie (LCRT) mit mFOLFIRINOX nachgewiesen. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit der TNT unter Verwendung einer Langzeitstrahlentherapie (LCRT) in Kombination mit CAPOX zu untersuchen.

Studiendesign (NCT03177382, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Für diese offene, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie kamen Patienten in Frage, bei denen ein Stadium II/III diagnostiziert wurde und die mindestens einen Hochrisikofaktor aufwiesen: cT4a-b (resektabel), cT3c-d mit extramuraler venöser Invasion, cN2; beteiligte mesorektale Faszie oder vergrößerte laterale Lymphknoten.
Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Arm A für die TNT (LCRT mit sechs Zyklen neoadjuvantem CAPOX (ein Zyklus Induktions-CAPOX, zwei Zyklen gleichzeitiges CAPOX und drei Zyklen Konsolidierungs-CAPOX), gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME)) oder Arm B für die NCRT (LCRT mit gleichzeitigem Capecitabin, gefolgt von TME und adjuvantem CAPOX) zugewiesen.
Die Strahlentherapie wurde in beiden Gruppen mit 50-50,4 Gy in 25-28 Fraktionen verabreicht.
Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Die sekundären Endpunkte waren die Rate des vollständigen pathologischen Ansprechens (pCR), das Gesamtüberleben (OS), das metastasenfreie Überleben (MFS) und die postoperative 30-Tage-Morbidität.

Behandlungsergebnisse:

(ITT) Zwischen dem 6. Juni 2017 und dem 5. März 2024 wurden 458 Patienten nach dem Zufallsprinzip zwei Armen zugewiesen (232 in Arm A und 226 in Arm B).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten (IQR, 24-57,25) war das 3-Jahres-DFS in Arm A signifikant erhöht (77,0 % vs. 67,9 % in Arm A/B, HR 0,623, 95% CI 0,435-0,892, p = 0,009).
Das 3-Jahres-MFS war in Arm A ebenfalls signifikant höher: 83,0 % gegenüber 74,2 % in Arm B (HR 0,595, 95 % CI 0,392-0,903, p = 0,013).
Insgesamt wurden 56 OS-Ereignisse gemeldet, und das 3-Jahres-OS betrug 90,3 % gegenüber 87,9 % (HR 0,747, 95 % CI 0,441-1,266, p = 0,276) in Arm A/B.
Bislang erreichten 27,5 % der Patienten in Arm A eine pCR, verglichen mit nur 9,9 % in Arm B (OR 3,436, [1,1,941-6,084], p= 0,0001).
In Arm A und B erreichten 13 bzw. 2 Patienten ein vollständiges klinisches Ansprechen (cCR) und erhielten eine Beobachtungs- und Abwartenstrategie.
Es wurde kein signifikanter Unterschied bei der schweren Morbidität innerhalb von 30 Tagen nach der Operation zwischen den beiden Armen festgestellt.

Verträglichkeit:

TNT und NCRT wurden in beiden Armen gut vertragen.
Thrombozytopenie war die häufigste hämatologische Nebenwirkung des Grades 3-4 in Arm A und trat bei 24 (10,3%) von 232 Patienten auf.

Fazit:

TNT mit LCRT in Kombination mit CAPOX verbessert laut den Studienautoren signifikant DFS, MFS und pCR im Vergleich zur standardmäßigen gleichzeitigen neoadjuvanten Chemoradiotherapie bei LARC-Patienten mit hohen Risikofaktoren, bei akzeptablen Toxizitäten.

Presenter: Andrea Cercek, MD Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Abstract LBA3512 Durable complete responses to PD-1 blockade alone in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer.

PD-1-Blockade für 6 Monate allein: Dauerhaftes rezidivfreies Ansprechen bei lokal fortgeschrittenem Mismatch-Reparatur-defizientem Rektumkarzinom, ohne erforderliche Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation

Frühe Ergebnisse haben laut den Studienautoren gezeigt, dass lokal fortgeschrittene Rektumkarzinome mit Mismatch-Reparaturdefiziten mit einer PD-1-Blockade allein nicht mehr nachweisbar sind und keine Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation erfordern. Die Dauerhaftigkeit dieses Ansatzes ist jedoch unbekannt.

Studiendesign (NCT04165772, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren nahmen 47 Mismatch-Reparatur-defiziente Rektumkarzinome in eine Phase-II-Studie auf, in der Dostarlimab, ein PD-1-blockierender monoklonaler Antikörper, über 6 Monate verabreicht wurde.
Ko-Primärendpunkte waren die Ansprechrate, die zuvor erreicht wurde, und die Rate des anhaltenden vollständigen klinischen Ansprechens, über die bisher noch nicht berichtet wurde.
Ein anhaltendes vollständiges klinisches Ansprechen war definiert als vollständiges pathologisches Ansprechen bei der Operation oder kein Nachweis eines Tumors durch MRT, Endoskopie und digitale rektale Untersuchung für mindestens 12 Monate nach Abschluss der Therapie. Wenn von den ersten 30 Patienten 13 oder mehr ein anhaltendes klinisches vollständiges Ansprechen erreichten, wurde die Studie als erfolgreich angesehen.

Behandlungsergebnisse:

Alle 41 Patienten, die die Behandlung abschlossen, erreichten ein vollständiges klinisches Ansprechen.
Kein Patient benötigte eine zusätzliche Therapie, und bei keinem Patienten kam es zu einem lokalen oder entfernten Wiederauftreten der Krankheit.
Zwanzig Patienten erreichten ein anhaltendes klinisches vollständiges Ansprechen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,9 Monaten (95% CI 22,9 -37,1) ab der ersten Behandlung, womit der zweite co-primäre Endpunkt erfüllt war.
Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse größer als Grad 2 beobachtet.
Die ultrasensitiven, über den Tumor informierten zirkulierenden Tumor-DNA-Spiegel und Tumorbettbiopsien normalisierten sich früher als Endoskopie, MRT oder PET/CT.

Fazit:

Eine PD-1-Blockade für 6 Monate allein führt laut den Studienautoren zu einem dauerhaften rezidivfreien Ansprechen bei lokal fortgeschrittenem Mismatch-Reparatur-defizientem Rektumkarzinom, ohne dass eine Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation erforderlich ist.

Presenter: Van K. Morris, MD The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Abstract 3513 Time dependency for HPV ctDNA detection as a prognostic biomarker for anal cancer.

Mit einem neuartigen, hochsensitiven Assay war der Nachweis von HPV-ctDNA 3 Monate nach der cRT mit dem RFS assoziiert

Eine frühere HPV-Infektion wird laut den Studienautoren mit mehr als 90 % der Analkarzinome in Verbindung gebracht, einer bösartigen Erkrankung mit steigender Inzidenz in den Vereinigten Staaten. Die Standardbehandlung für lokalisiertes Analkarzinom ist die gleichzeitige Chemostrahlung (cRT). Während der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) innerhalb weniger Wochen nach der Operation bei anderen soliden Tumoren mit einem Rezidiv in Verbindung gebracht wird, ist der optimale Zeitpunkt für den Nachweis von ctDNA als prognostischer Biomarker nach einer cRT bei HPV-assoziierten Anogenitalkarzinomen nicht gut charakterisiert. Die Autoren haben einen neuartigen, hochempfindlichen HPV-ctDNA-Test verwendet, um die klinischen Ergebnisse von Patienten mit lokalisiertem Analkrebs, die mit cRT behandelt wurden, in Abhängigkeit vom HPV-ctDNA-Status zu bewerten.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

ctDNA wurde von Patienten mit Analkrebs der Stadien I-III isoliert, die in den Einrichtung der Autoren vor der Behandlung, am Ende der Behandlung (Woche 5) und in den Monaten 3, 6, 9 und 12 nach der Behandlung im Rahmen eines vom IRB genehmigten Protokolls mit cRT behandelt wurden.
Zur Quantifizierung der HPV-ctDNA wurde ein digitaler HPV-ctDNA-Tropfen-PCR-Test verwendet, der die HPV-Onkogene E6 und E7 für 13 onkogene HPV-Typen auswertet.
Für den "HPV-ctDNA-Nachweis" wurde eine Quantifizierungsgrenze von 16 HPV-Kopien/ml Plasma festgelegt.
Das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) in Abhängigkeit vom HPV-ctDNA-Status wurde mittels Kaplan-Meier geschätzt und mit einem Log-Rank-Test verglichen.
Assoziationen zwischen ausgewählten klinischen Faktoren und dem Wiederauftreten wurden mit einem Chi-Quadrat-Test bewertet, wobei ein einseitiger p < .05 als signifikant angesehen wurde.

Behandlungsergebnisse:

Nach einer cRT wurde HPV ctDNA bei 9/41 (22%), 4/30 (13%), 2/20 (10%) und 0/12 (0%) Patienten in Woche 5 bzw. in den Monaten 3, 6 und 12 nachgewiesen.
Der Nachweis von HPV-ctDNA 3 Monate nach der cRT war mit einem klinischen Rezidiv (100% gegenüber 8%; Odds Ratio 88, 95% CI 4-2000; p = .006) und einem schlechteren RFS (5,9 Monate gegenüber nicht erreicht (NR); Hazard Ratio (HR) 24, 95% CI 1,2-475; p < .001) im Vergleich zum HPV-ctDNA-negativen Status verbunden.
Unterschiede in der RFS je nach HPV-ctDNA-Status wurden in Woche 5/Ende der Behandlung nicht beobachtet (mediane RFS NR für beide; HR 2,4, 95% CI .5-10; p = .15).
Nach Monat 3 betrugen die Sensitivität und Spezifität für ein Rezidiv je nach HPV-ctDNA-Nachweis 57 % bzw. 100 %, mit einem PPV und NPV von 100 % bzw. 89 %.
Klinisches Ausgangsstadium, T-Stadium, N-Stadium, Alter und Geschlecht waren nicht mit einem klinischen Rezidiv nach cRT assoziiert (p > .25 für alle).

Fazit:

Mit einem neuartigen, hochsensitiven Assay war laut den Studienautoren der Nachweis von HPV-ctDNA 3 Monate nach der cRT mit dem RFS assoziiert. Darüber hinaus übertraf ein HPV-ctDNA-positiver Status in dieser retrospektiven Serie die klinischen Ausgangsmerkmale zur Prognose des Wiederauftretens von Analkrebs nach cRT. Künftige klinische Studien sollten gemäss den Autoren den 3-Monats-Zeitpunkt nach der Behandlung zur Identifizierung von Patienten mit HPV-positivem Analkrebs einbeziehen, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv haben, je nach HPV-ctDNA-Status.

Presenter: Hangyu Zhang Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

Abstract 3514 Phase I trial of hypoxia-responsive CEA CAR-T cell therapy in patients with heavily pretreated solid tumor via intraperitoneal or intravenous transfusion.

Vielversprechendes Antitumor-Potenzial

Die Homing-Kapazität und die Mikroumgebung des Tumors sind Schlüsselfaktoren, die die Wirksamkeit der CAR-T-Therapie bei soliden Tumoren laut den Studienautoren einschränken. Ihre frühere Studie hat gezeigt, dass auf Hypoxie reagierende CAR-T-Zellen eine geringere Erschöpfung und eine verbesserte Wirksamkeit bei soliden Tumoren aufweisen (Cancer Res 2024). Hier wollten die Autoren den Verabreichungsweg optimieren, indem sie die Sicherheit und Wirksamkeit ihres neu entwickelten CEA CAR-T durch intraperitoneale (I.P.) und intravenöse (I.V.) Infusionen bei Patienten mit soliden Tumoren, die auf die Standardtherapie nicht ansprachen, verglichen.

Studiendesign (NCT05396300, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

An dieser offenen klinischen Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie nahmen Patienten teil, die CEA-positiv und rezidiviert oder refraktär gegenüber mindestens einer Zweitlinienbehandlung waren.
Die CAR-T-Zellen wurden über I.P. oder I.V. verabreicht, wobei eine Dosis-Eskalation mit einer niedrigen Dosis von 1-3 x10⁶ CAR+/kg und einer hohen Dosis von 4-6 x10⁶ CAR+/kg erfolgte.

Verträglichkeit:

Es wurden 40 Patienten rekrutiert und mit CAR-T-Zellen infundiert, darunter 35 CRC-Patienten, 3 GC-Patienten, 1 NSCLC-Patient und 1 BTC-Patient.
Es gab 16 Patienten in der I.P.-Gruppe und 24 Patienten in der I.V.-Gruppe.
CRS wurde bei 62,5 % der Patienten mit Grad 1-2 beobachtet, und es wurde kein ICANS oder behandlungsbedingter Tod gemeldet.
Eine Mukositis Grad 1-2 wurde bei 25 % der Patienten festgestellt.
Immunvermittelte Diarrhöe und Kolitis aller Schweregrade traten bei 32,5 % der Patienten auf, darunter 17,5 % mit Schweregrad 3.
Und bei 100 % der Patienten traten hämatologische Toxizitäten des Grades 3-4 auf.

Behandlungsergebnisse:

Was die Wirksamkeit betrifft, so wies die IP-Gruppe eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) von 25 % (4/16) auf, verglichen mit 8 % (2/24) in der IV-Gruppe, sowie eine höhere Krankheitskontrollrate (DCR) von 88 % (14/16) in der IP-Gruppe im Vergleich zu 67 % (16/24) in der IV-Gruppe.
In der hochdosierten Gruppe, die eine Infusion erhielt, stieg die ORR auf 28,5 %.
Darüber hinaus hatten die Patienten in der Hochdosisgruppe alle eine anhaltende Tumorremission für mehr als 5 Monate, einschließlich eines Patienten, bei dem sich die Zielläsionen nach sechs Monaten zu 76 % zurückgebildet hatten.
Die CAR-T-Zellen zeigten sowohl in der I.P.- als auch in der I.V.-Gruppe eine robuste Expansion, während bei der maximalen Konzentration kein signifikanter Unterschied festgestellt werden konnte.

Fazit:

Die CEA-CAR-T-Zelltherapie hatte eine akzeptable Toxizität bei intravenöser oder intravenöser Infusion. Die Autoren haben ein vielversprechendes Antitumor-Potenzial durch I.P.-Infusion und eine verlängerte Tumorremission in der hochdosierten Gruppe beobachtet. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um diese Ergebnisse und die entsprechenden Mechanismen aufzuklären.

Presenter: Manish Sharma, MD START Midwest

Abstract 3515 First-in-human study of ABBV-400, a novel c-Met–targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors: Results in colorectal cancer.

Vielversprechende Antitumoraktivität

Es gibt laut den Studienautoren keine zugelassenen Therapien speziell für c-Met-überexprimierende Tumoren bei Darmkrebs. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ABBV-400 besteht aus dem gegen c-Met gerichteten Antikörper Telisotuzumab, der mit einem neuartigen Topoisomerase-1-Inhibitor konjugiert ist. Eine Phase-1-Studie mit ABBV-400 wurde für Erwachsene mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und einem Fortschreiten der Standardtherapien initiiert (NCT05029882); die Ergebnisse der Dosis-Eskalation (ESC) in einer Dosierung von 1,6-6,0 mg/kg einmal alle 3 Wochen (Q3W) wurden bereits vorgestellt und zeigten eine vorläufige Wirksamkeit (Sharma et al. ASCO 2023. Abstract 3015). Die Autoren präsentieren Daten von ESC- und EXP-Kohorten bei CRC.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Während der EXP wurden Patienten mit CRC randomisiert, um ABBV-400 in einer Dosierung von 1,6, 2,4 oder 3,0 mg/kg Q3W zu erhalten.
Primäre Ziele waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, vorläufigen Wirksamkeit und der empfohlenen Phase-2-Dosis von ABBV-400.

Baseline:

Es wurden 122 Patienten (ESC: 29; EXP: 93) eingeschlossen. Medianes Alter: 56 Jahre; 65 (53%) männlich.
Der Medianwert der vorangegangenen Behandlungen lag bei 4.
Die Nachbeobachtungszeit war bei ESC gegenüber EXP länger (14,8 vs. 3,8 Monate).

Verträglichkeit:

Achtundsiebzig (64 %) der Patienten hatten ein unerwünschtes Ereignis (TEAE) vom Grad (G)≥3; 41 % hatten ein schwerwiegendes TEAE.
Die häufigsten hämatologischen TEAEs waren Anämie (52%; G≥3: 30%), Neutropenie (37%; G≥3: 25%), Leukopenie (25%; G≥3: 12%) und Thrombozytopenie (23%; G≥3: 12%);
nicht-hämatologische TEAEs waren Übelkeit (57%, G≥3: 3%), Müdigkeit (43%; G≥3: 2%) und Erbrechen (39%, G≥3: 4%). G≥3 Durchfall war < 1%.
Die Rate der nicht beurteilten interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis betrug 7% (G≥3: 2%).
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 11 (9%) Patienten auf.

Behandlungsergebnisse:

Vorläufige Wirksamkeitsergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
Die Mehrheit der Gewebe exprimierte c-Met.
Bei Patienten mit einer höheren c-Met-Expression wurde bei wirksamen Dosen (≥2,4 mg/kg) eine erhöhte ORR von > 30 % beobachtet.
Eine Aktivität wurde auch bei niedrigeren c-Met-Expressionsniveaus beobachtet (10-15% ORR).

Fazit:

ABBV-400 in einer Dosierung von 2,4 und 3,0 mg/kg Q3W hat laut den Studienautoren ein erträgliches und überschaubares Sicherheitsprofil mit vielversprechender Antitumoraktivität. Die Langzeitverträglichkeit scheint bei 2,4 mg/kg im Vergleich zu 3,0 mg/kg besser zu sein, mit einer höheren relativen Dosisintensität und allgemein weniger TEAEs. In der Studie wird ABBV-400 auch in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit CRC untersucht.

Presenter: Liang Kang, MD, PhyD Department of Colorectal Surgery, The Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

Abstract 3516 Three-year disease-free survival after transanal vs. laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer (TaLaR): A randomized clinical trial.

Studie liefert Belege für klinische Wirksamkeit der taTME beim Rektumkarzinomen

Die transanale totale mesorektale Exzision (taTME) hat sich laut den Studienautoren als wirksamer Ansatz zur Behandlung von Rektumkarzinomen etabliert. Viele frühere Studien berichteten über positive relevante Kurzzeitergebnisse, histopathologische Ergebnisse und damit verbundene Komplikationen der taTME im Vergleich zur laparoskopischen totalen mesorektalen Exzision (laTME). Dennoch sind die langfristigen onkologischen Ergebnisse der taTME laut den Studienautoren nach wie vor umstritten. Ziel dieser Studie war es, das 3-Jahres-DFS der taTME mit dem der laTME zu vergleichen.

Studiendesign (NCT02966483, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren führten eine randomisierte, offene Phase-3-Studie durch, um die Überlebensraten von taTME und laTME bei Patienten mit Rektumkarzinom unterhalb des Peritonealspiegels zu vergleichen.
Die Studie umfasste 16 Krankenhäuser in 10 Provinzen Chinas mit insgesamt 1.115 Patienten.
Die Autoren haben das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben (DFS) und das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) als primäre Endpunkte für die Analyse festgelegt.
Die Analyse des 3-Jahres-DFS wurde nach einem vordefinierten modifizierten Intention-to-Treat-Prinzip durchgeführt.

Behandlungsergebnisse:

Die taTME-Gruppe wies eine 3-Jahres-DFS-Rate von 83,42 % auf, während die laTME-Gruppe eine 3-Jahres-DFS-Rate von 82,86 % erreichte.
Der marginale Unterschied von 0,56 % zwischen den DFS-Raten der beiden Gruppen (97,5 % CI, -4,83 bis 5,95, P < 0,0001 für Nichtunterlegenheit) lässt auf vergleichbare Ergebnisse schließen.
Darüber hinaus betrugen die Raten des Lokalrezidivs 3,90 % in der taTME-Gruppe und 3,62 % in der laTME-Gruppe, was auf einen ähnlichen Grad an lokaler Tumorkontrolle hindeutet.
Die Gesamtüberlebensrate lag in der taTME-Gruppe bei 94,50 % gegenüber 92,01 % in der laTME-Gruppe.
In der taTME-Gruppe wiesen Patienten, die männlich sind oder sich einer neoadjuvanten Therapie unterzogen, ein höheres 3-Jahres-OS auf als in der laTME-Gruppe.

Fazit:

Bei Patienten mit mittelgroßem Rektumkarzinom ist das 3-Jahres-DFS der taTME nicht schlechter als das der laTME. Diese Studie liefert laut den Studienautoren Belege für die klinische Wirksamkeit der taTME bei der Behandlung von Rektumkarzinomen.

Presenter: Aparna Raj Parikh, MD Massachusetts General Hospital

Abstract 3517 Updated results from ERAS-007 plus encorafenib and cetuximab (EC) in patients (pts) with EC-naïve metastatic BRAF V600E colorectal cancer (CRC) in the phase 1b/2 HERKULES-3 study.

Erste Hinweise auf eine vielversprechende klinische Aktivität

Die Kombination aus einem BRAF- und einem EGFR-Inhibitor ist laut den Studienautoren für die Behandlung von Patienten mit BRAF V600E mCRC zugelassen; ein objektives Ansprechen ist jedoch nur bei 20% der Patienten zu verzeichnen. ERAS-007 ist ein neuartiger, wirksamer und oral bioverfügbarer ERK-Inhibitor. ERAS-007 allein oder in Kombination mit Encorafenib und Cetuximab (EC) zeigte vielversprechende In-vitro- und In-vivo-Aktivität in BRAF V600E CRC-Modellen, was die Untersuchung des potenziellen klinischen Nutzens von ERAS-007 + EC bei Patienten mit BRAF V600E mCRC unterstützt.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

HERKULES-3 ist eine Phase-1b/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufigen klinischen Aktivität von ERAS-007-Kombinationen, die auf den MAPK-Signalweg abzielen, bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs.
Im Rahmen dieser Studie untersuchen die Autoren derzeit die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufige klinische Aktivität der Kombination von ERAS-007 + EC bei Patienten mit EC-naivem BRAF V600E CRC.

Behandlungsergebnisse:

Es wurden 19 (EC-naive und EC-vorbehandelte) Patienten mit ERAS-007 100 mg zweimal täglich - einmal pro Woche (BID-QW) in Kombination mit EC (300 mg oral täglich + 500 mg/m2 intravenöse Infusion alle 2 Wochen) behandelt.
Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs), die bei ≥25% der Patienten auftraten, waren akneiforme Dermatitis (52,6%), Übelkeit und Müdigkeit (jeweils 47,4%), Durchfall (42,1%), Verstopfung, Kopfschmerzen und Hämaturie (jeweils 31,6%) sowie Erbrechen, Anämie und infusionsbedingte Reaktionen (jeweils 26,3%).
Es traten keine TEAEs des Grades 4 auf.
Bei einem Patienten kam es zu einem nicht mit der Behandlung zusammenhängenden Ereignis des Grades 5, nämlich Atemstillstand.
Es gab keine behandlungsbedingten AEs des Grades 3, die bei mehr als einem Patienten auftraten.
Es gab keine ERAS-007-bezogenen AEs, die zum Absetzen von ERAS-007 führten.
Von den 19 Patienten waren 11 EC-naiv und 10 von 11 waren für eine Wirksamkeitsbewertung geeignet.
Bei den EC-naiven Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, lag die ORR bei 40 %, wobei 3 der 4 Reaktionen bestätigt wurden.
Die maximale Dauer des Ansprechens beträgt mehr als 15 Monate; es werden aktualisierte Daten vorgelegt.

Fazit:

ERAS-007 100 mg BID-QW in Kombination mit EC war sicher und gut verträglich und lieferte laut den Studienautoren erste Hinweise auf eine vielversprechende klinische Aktivität. Diese Ergebnisse sprechen für eine weitere Evaluierung dieser Kombination bei EC-naiven Patienten mit BRAF V600E CRC.