Central Nervous System Tumors Rapid Oral | Sunday, June 2, 11:30AM-1PM, E350 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Central Nervous System Tumors - Rapid Oral Abstract Session

Gemäss ASCO müssen Sie eingeloggt sein und über eine aktuelle Registrierung verfügen, um auf das Video und die Folien dieser Sitzung zugreifen zu können. Wenn Sie der Meinung sind, dass Sie Zugang haben sollten, registrieren Sie sich bitte. Wenn Sie noch nicht registriert sind, können Sie den Zugang erwerben.

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 2013 A phase II trial of olaparib and durvalumab in patients with recurrent IDH-mutated gliomas.
Abstract 2014 Phase 2 trial of pembrolizumab plus SurVaxM for patients with glioblastoma at first recurrence (RESURGe).
Abstract 2015 A phase Ib, window-of-opportunity study of neoadjuvant avelumab and hypofractionated proton beam therapy for recurrent radiation-relapsed meningioma.
Abstract 2016 Phase 1b/2a study evaluating the combination of MN-166 (ibudilast) and temozolomide in patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma (GBM).
Abstract 2017 A phase (Ph) 0/Ia study of brigimadlin concentration in brain tissue and a non-randomized, open-label, dose escalation study of brigimadlin in combination with radiotherapy (RT) in patients (pts) with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Abstract 2018 Tucatinib-trastuzumab-capecitabine for treatment of leptomeningeal metastasis in HER2+ breast cancer: TBCRC049 phase 2 study results.
Abstract 2019 Tyrosine kinase inhibitors with and without upfront CNS radiation for brain metastases in oncogene-driven non-small cell lung cancer (TURBO-NSCLC).
Abstract 2020 Stereotactic radiosurgery in patients with small cell lung cancer and 1-10 brain metastases: A multi-institutional, phase II, prospective clinical trial.
Abstract 2021 Re-irradiation in recurrent glioblastoma: PET- or MRI-based? Results of a prospective randomized clinical trial.

Presenter: Xin Wang, MD, PhD Princess Margaret Cancer Centre

Abstract 2013 A phase II trial of olaparib and durvalumab in patients with recurrent IDH-mutated gliomas.

Kombinationsbehandlung mit Olaparib und Durvalumab bei unselektierten Patienten nur begrenzt wirksam

Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase (IDHmt) sind laut den Studienautoren charakteristisch für Astrozytome und Oligodendrogliome. IDHmt führt zu einer Anhäufung von R-2-Hydroxyglutarat (2HG), was zu einer epigenetischen Dysregulation und einer fehlerhaften homologen Rekombinationsreparatur führt, was eine Begründung für Poly(adenosin-5'-diphophat-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren liefert. Die PARP-Inhibition führt zu einer Hochregulierung von PD-L1, so dass die Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Inhibition potenziell synergistisch ist.

Studiendesign (NCT03991832, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In diese offene Phase-II-Studie wurden Patienten mit rezidivierenden hochgradigen IDHmt-Gliomen aufgenommen.
Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit progredienter Erkrankung und bis zu 2 vorangegangenen systemischen Therapielinien sowie ECOG 0-1.
Die Patienten erhielten Olaparib 300 mg zweimal täglich kontinuierlich und Durvalumab 1500 mg IV alle 4 Wochen.
Exploratorische Biomarker für Ansprechen und Resistenz wurden anhand von seriellen Blutproben mittels zellfreier methylierter DNA-Immunpräzipitation und Hochdurchsatz-Sequenzierung (cfMeDIP-seq) sowie Multiplex-Immunhistochemie untersucht.

Baseline:

Bei den 29 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, lag das Durchschnittsalter bei 40,5 Jahren (Spanne 23-66) und 41 % waren weiblich.
Der anfängliche Tumorgrad betrug 2 bei 9, 3 bei 8 bzw. 4 bei 12 Patienten.
Die mediane Zeit bis zur Aufnahme in die Studie ab der Tumordiagnose betrug 5,9 Jahre.
Bei allen Patienten war eine Resektion vorausgegangen, und die mediane Zahl der vorausgegangenen systemischen Therapien betrug 2.
Bei einem Patienten verschlechterte sich der klinische Zustand vor Beginn der Behandlung.

Behandlungsergebnisse:

Die ORR betrug 10%, 95% CI 2,2-27%, mit Ansprechen bei 3 Patienten.
Ein Patient mit Astrozytom Grad 4 hatte ein vollständiges Ansprechen und wird auch nach 33 Monaten noch behandelt.
Bei den anderen beiden Patienten mit Astrozytom Grad 4 dauerte das Ansprechen 4,1 und 9,8 Monate.
Die DCR betrug 28% (95% CI 12,7-47,2%), wobei 5 weitere Patienten eine stabile Erkrankung aufwiesen.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten lag die mOS bei 9,5 Monaten (95% CI 4,3-19,3) und das mPFS bei 1,9 Monaten (95% CI 1,8-3,0).
Unter Verwendung serieller cfMeDIP-seq können zellfreie DNA-Methylome, die Responder und Progressoren anhand der am stärksten differenziell methylierten Regionen vergleichen, das Ansprechen auf die Behandlung mit hoher Genauigkeit vorhersagen (AUC 0,833).
Nach der Progression konvergieren differentiell methylierte Gene in TGF-β- und Signaltransduktionswegen, was auf mögliche Mechanismen der Resistenz hinweist.
Zusätzlich wird eine multimodale Analyse von Langzeit-Respondern vorgestellt.

Verträglichkeit:

Es traten keine behandlungsbedingten Toxizitäten vom Grad 3-4 auf.
Zu den Toxizitäten beliebigen Grades gehörten Müdigkeit (48 %), Übelkeit (17 %), Durchfall (10 %) und Zytopenien (3 %).

Fazit:

Die Kombinationsbehandlung mit Olaparib und Durvalumab bei Patienten mit IDHmt-Gliom wird gut vertragen, ist aber bei unselektierten Patienten nur begrenzt wirksam. cfMeDIP-seq kann die Tumorprogression zuverlässig vorhersagen und bietet einen blutbasierten Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung.

Presenter: Manmeet Singh Ahluwalia, MD, MBA, FASCO Rose Ella Burkhardt Brain Tumor and Neuro-Oncology Center, Neurological Institute, Taussig Cancer Institute and Cleveland Clinic

Abstract 2014 Phase 2 trial of pembrolizumab plus SurVaxM for patients with glioblastoma at first recurrence (RESURGe).

not presented at ASCO

Presenter: Jiayi Huang, MD Washington University School of Medicine in St. Louis

Abstract 2015 A phase Ib, window-of-opportunity study of neoadjuvant avelumab and hypofractionated proton beam therapy for recurrent radiation-relapsed meningioma.

Avelumab plus RT kann bei Strahlenrelaps eine immunologische Reaktion hervorrufen, die zu einer verlängerten Remission führt

Ziel dieser Studie ist es laut den Studienautoren, die immunologischen Auswirkungen der Kombination von Anti-PD-L1 (Avelumab) mit Protonenstrahltherapie (PBT) bei rezidivierenden, bestrahlten Meningeomen zu untersuchen.

Studiendesign (NCT03267836, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Rezidivierte Meningeome der Grade 1-3, bei denen eine vorherige Operation und Bestrahlung fehlgeschlagen war, wurden mit neoadjuvantem Avelumab (10 mg/kg IV alle zwei Wochen über 6 Dosen) plus hypofraktionierter PBT (20 Gy über 5 Fraktionen) behandelt, gefolgt von einer Operation und zusätzlicher adjuvanter Avelumab-Behandlung (bis zu 6 Dosen).
Blutproben wurden vor Avelumab, in Woche 4 und vor der Operation entnommen.
Zu den Zulassungskriterien gehörten ein Alter von ≥ 18 Jahren, ein KPS-Wert von ≥ 60, die Eignung für eine Operation, eine Dexamethason-Dosis von ≤ 4 mg täglich, eine normale Organfunktion, keine vorherige Anti-PD1/PDL1-Therapie und das Fehlen einer Autoimmunität.
RNA-Sequenzierung (RNAseq) und Multiplex-Immunfluoreszenz (MxIF) wurden an Tumorgeweben vor und nach der Behandlung mit Aavelumab durchgeführt; Blutproben wurden einer Multiplex-Durchflusszytometrie (MxFC) unterzogen.

Baseline:

Es wurden 9 Patienten (22% Grad 1, 56% Grad 2 und 22% Grad 3) in die Studie aufgenommen.
Alle schlossen die neoadjuvante Therapie ab, ein Patient verzichtete aufgrund eines dramatischen radiologischen Ansprechens auf eine Operation, und zwei Patienten schlossen die adjuvante Avelumab-Behandlung nicht ab (aufgrund von Patientenpräferenz und Infusionsreaktion).

Verträglichkeit:

Es gab keine dosislimitierende Toxizität oder unerwartete Toxizität.

Behandlungsergebnisse:

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,0 Monaten und einer Mindestnachbeobachtungszeit von 21,7 Monaten haben 8 Patienten eine Progression erlitten, und 2 Patienten mit einer Progression sind gestorben.
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 19,1 Monate (95% CI: 15,2-23,0), wobei das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht wurde.
Bei drei Patienten verlängerte sich das PFS deutlich (37,7, 58,5 Monate und laufend).
Die RNAseq-Untersuchung zeigte eine signifikante Zunahme der Genexpression von T-Zellen und Makrophagen in den Geweben nach der Behandlung im Vergleich zur Vorbehandlung.
MxIF zeigte eine deutliche Zunahme der T-Zell- und CD68+-Makrophagen-Infiltration in den Geweben der Patienten mit langem PFS nach der Behandlung, ein Muster, das bei den Patienten mit kurzem PFS nicht beobachtet wurde.
Insbesondere wies das Gewebe der Patienten mit langem PFS nach der Behandlung eine erhöhte Infiltration von CD68+HLADR+-Makrophagen auf, wahrscheinlich vom M1-Phänotyp.
Im Gegensatz dazu wiesen die Gewebe der Patienten mit kurzem PFS vor und nach der Behandlung überwiegend CD206+ Makrophagen auf, die wahrscheinlich dem M2-Phänotyp angehören.
Bei den Patienten mit langem PFS wurde in Woche 4 ein Trend zu einer erhöhten Anzahl von primed T-Zellen im peripheren Blut beobachtet.

Fazit:

Avelumab in Kombination mit RT kann bei einigen Patienten mit Strahlenrelaps eines Meningeoms laut den Studienautoren eine immunologische Reaktion hervorrufen, die zu einer verlängerten Remission führt. Weitere Untersuchungen mit größeren prospektiven Studien und prädiktiven Biomarkern sind gerechtfertigt.

Presenter: Gilbert Youssef, MD Center for Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School

Abstract 2016 Phase 1b/2a study evaluating the combination of MN-166 (ibudilast) and temozolomide in patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma (GBM).

Kombination von Ibudilast und TMZ mit einer höheren PFS-6-Rate verbunden

Ibudilast ist ein selektiver Inhibitor der Aktivität des makrophageninhibitorischen Faktors (MIF), der bei GBM hochreguliert ist und das Stammzellwachstum fördert. Es unterbricht laut den Studienautoren auch die Interaktion zwischen MIF und CD74. In Kombination mit Temozolomid (TMZ) in präklinischen Studien schwächt es die immunsuppressiven Eigenschaften von myeloischen Suppressorzellen ab und fördert die Tumorregression. Es handelt sich um eine offene Dosis-Eskalationsstudie der Phase 1b/2a, in der die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombination von Ibudilast und TMZ bei neu diagnostiziertem (nGBM) und rezidiviertem (rGBM) GBM untersucht wurde.

Studiendesign (NCT03782415, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren schlossen Patienten mit nGBM ein, die eine gleichzeitige Chemobestrahlung abgeschlossen hatten, sowie Patienten mit erstem GBM-Rezidiv, die eine messbare Krankheitsvergrößerung aufwiesen.
Die Patienten wurden mit monatlichen Zyklen von Temozolomid (5 Tage eines 28-tägigen Zyklus) und täglichem Ibudilast behandelt, mit einer Anfangsdosis von 30 mg zweimal täglich (BID), die bis zu einer Maximaldosis von 50 mg BID gesteigert wurde.
Die primären Ziele waren die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination und die Bestimmung der empfohlenen Dosis für Phase 2 (R2PD) für Phase 1b und die Bewertung der Wirksamkeit der Kombination, bestimmt durch die 6-monatige progressionsfreie Überlebensrate (PFS-6) für Phase 2a.
Für die Phase 1b wurde ein Standard-3+3-Design verwendet.
An archivierten Tumorproben wurden immunhistochemische Untersuchungen (IHC) durchgeführt, um Faktoren der immunen Mikroumgebung des Tumors zu bewerten.

Behandlungsergebnisse:

36 Patienten mit nGBM und 26 Patienten mit rGBM wurden in die Studie eingeschlossen; 61 % waren Männer, das Durchschnittsalter lag bei 59 Jahren.
Ibudilast 50 mg BID wurde als die R2PD betrachtet.
Das PFS-6 betrug 44 % (16 Patienten) bei nGBM und 31 % (8 Patienten) bei rGBM.
Das mediane OS betrug 21,0 Monate (17,7, 23,1) für nGBM und 8,6 Monate (7,8, 10,5) für rGBM.
Die IHC-Auswertung des ursprünglichen Tumorgewebes von Patienten mit rGBM ergab eine signifikant höhere CD3-positive Zellinfiltration und eine erhöhte CD74-Expression in den Tumoren von Patienten, die nach 5 Monaten eine Progression aufwiesen, im Vergleich zu denen, die keine Progression aufwiesen.

Fazit:

In dieser Studie wurde der primäre Endpunkt für rGBM erreicht, da laut den Studienautoren die Kombination von Ibudilast und TMZ mit einer höheren PFS-6-Rate verbunden war als die historischen Kontrollen. Die CD3-Expression war ein guter Prädiktor für die Tumorprogression nach 5 Monaten bei Patienten mit rGBM. Ermutigende präklinische Studien deuten auf eine verbesserte Wirksamkeit von Ibudilast bei GBM hin, wenn es mit Immun-Checkpoint-Blockern kombiniert wird.

Presenter: Jann Nagina Sarkaria, MD Mayo Clinic

Abstract 2017 A phase (Ph) 0/Ia study of brigimadlin concentration in brain tissue and a non-randomized, open-label, dose escalation study of brigimadlin in combination with radiotherapy (RT) in patients (pts) with newly diagnosed glioblastoma (GBM).

Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von Brigimadlin bei GBM

MDM2 hemmt den Tumorsuppressor p53. Brigimadlin, ein potenter MDM2-p53-Antagonist, stellt die Funktion von Wildtyp-p53 wieder her und hat bei Patienten mit soliden Tumoren eine frühe Wirksamkeit gezeigt (LoRusso et al Cancer Disc 2023). GBM ist ein Gebiet mit ungedecktem Bedarf und einer 5-Jahres-Überlebensrate von <10 %. In Xenotransplantationsmodellen von p53 wt GBM-Patienten fördert Brigimadlin laut den Studienautoren die Apoptose der Tumorzellen und verlängert das Überleben in Kombination mit RT.

Studiendesign (NCT05376800, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Es handelt sich um eine offene, einarmige Studie der Phase 0/Ia, die darauf abzielt, die Brigimadlin-Konzentration im Hirntumorgewebe bei Patienten mit histologisch oder radiologisch neu diagnostiziertem GBM, das für eine Resektion in Frage kommt (Phase 0), zu messen und die maximal verträgliche Dosis von Brigimadlin plus RT bei Patienten mit TP53wt, IDH wt, MGMT-Promotor unmethyliertem GBM (Phase Ia) zu bestimmen.
In Phase 0 erhielten die Patienten eine Brigimadlin-Dosis (30 mg oder 45 mg) ~12-24 Stunden vor der Resektion.
Primäre Endpunkte der Phase 0 sind die gemessene Gesamtkonzentration und die berechnete ungebundene Konzentration von Brigimadlin im Homogenat von Hirngewebe aus nicht kontrastverstärkten (NCE) und kontrastverstärkten (CE) Regionen.
Der vordefinierte Schwellenwert für die Fortsetzung der Studie liegt bei 0,5 nmol/L (entsprechend der IC₅₀ in GBM-Zelllinien) ungebundenem Brigimadlin in CE-Proben bei ≥50% der Patienten.
Die Brigimadlin-Konzentration wurde mittels LC/MS gemessen und um die Menge des Brigimadlins im Restblut korrigiert.
Die ungebundene Konzentration wurde anhand einer In-vitro-Schätzung der ungebundenen Fraktion (f_u ) berechnet: 0,654% (Rattenhirnschnitt). f_u im menschlichen Plasma betrug 0,22%. K_p,uu (Verhältnis von ungebundener Konzentration im Gehirn zu Plasma) wurde berechnet.
Es wurden Biomarker-Tests durchgeführt.

Studienergebnisse:

Es liegen Daten für 11 Patienten vor (Brigimadlin 30 mg: n=6; 45 mg: n=5).
In der 30-mg-Gruppe betrug die mediane Gesamtbrigimadlin-Konzentration in NCE-Proben 267 nmol/L (4 Proben, Bereich 86-316 nmol/L) und in CE-Proben 332 nmol/L (6 Proben, Bereich 272-952 nmol/L).
In der 45-mg-Gruppe betrug die mediane Gesamtbrigimadlin-Konzentration in den NCE-Proben 197 nmol/L (5 Proben, Bereich 140-347 nmol/L) und 603 nmol/L (5 Proben, Bereich 441-905 nmol/L) in den CE-Proben.
Die ungebundene Konzentration überstieg in den meisten Fällen den Schwellenwert von 0,5 nmol/L (Tabelle).
Nach der Behandlung mit Brigimadlin wurde eine Zunahme der Expression ausgewählter p53-Zielgene im CE- gegenüber dem NCE-Gewebe beobachtet.

Fazit:

Die ungebundenen Brigimadlin-Konzentrationen in CE-Regionen überstiegen laut den Studienautoren bei allen Patienten, die die niedrige Dosis von 30 mg Brigimadlin erhielten, den Schwellenwert von 0,5 nmol/L. K_p,uu lag bei den meisten Patienten in den CE-Regionen nahe bei 1. Biomarker-Daten unterstützen die Aktivierung des Ziels im Hirngewebe. Die Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von Brigimadlin bei GBM. Die Rekrutierung läuft. Es werden aktualisierte Daten präsentiert.

Presenter: Barbara Jane O'Brien, MD The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Neuro-Oncology

Abstract 2018 Tucatinib-trastuzumab-capecitabine for treatment of leptomeningeal metastasis in HER2+ breast cancer: TBCRC049 phase 2 study results.

Daten unterstützen den Trend zum Einsatz einer systemischen Therapie als Erstbehandlung bei ZNS-Metastasen

Tucatinib ist ein potenter, hochselektiver, auf HER2 ausgerichteter Tyrosinkinase-Inhibitor. Die Kombination aus Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin ist für Patienten mit metastasiertem HER2+-Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen zugelassen, die zuvor ≥ eine HER2-basierte Therapie im metastasierten Stadium erhalten haben. Patienten mit leptomeningealen Metastasen (LM) wurden laut den Studienautoren von der HER2CLIMB-Studie (NCT02614794) ausgeschlossen. Ziel dieser Studie war es, den Nutzen dieser Therapie bei Patientinnen mit HER2+ Brustkrebs und LM zu ermitteln. Die Autoren haben bereits über vorläufige Wirksamkeitsdaten berichtet, mit einem medianen OS von 10 Monaten und einer medianen Zeit bis zur ZNS-Progression von 6,9 Monaten. Hier präsentieren sie zusätzliche Daten zum objektiven Ansprechen auf LM, zur Bewertung der neurologischen klinischen Untersuchung durch den Arzt und zu den von den Patienten berichteten Ergebnissen (PRO).

Studiendesign (NCT03501979, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

TBCRC049 ist eine vom Prüfarzt initiierte Phase-2-Studie, die ein Tucatinib-Trastuzumab-Capecitabin-Schema bei Erwachsenen mit HER2+ Brustkrebs und neu diagnostiziertem LM untersucht.
In Frage kommen Patienten mit einem Karnofsky-Leistungsstatus > 50 und unbehandeltem LM (definiert als positive Liquor-Zytologie und/oder radiologischer Nachweis von LM sowie klinische Anzeichen/Symptome).
Die Patienten erhielten in 21-tägigen Zyklen PO Tucatinib, PO Capecitabin und IV Trastuzumab.
Der primäre Endpunkt war das OS. Das objektive Ansprechen auf die LM wurde anhand eines aus der RANO-LM abgeleiteten Komposits aus bildgebenden Verfahren der Neuroachse, neurologischer klinischer Untersuchung und Liquorzytologie bewertet.
Die klinische Untersuchung umfasste das NANO-Scoring-Tool und die Symptombeurteilung mittels MDASI-BT. Es wurden bis zu 4 vom Anbieter bewertete neurologische Grunddefizite überwacht. Es wurde eine Scorecard für die Bildgebung verwendet. Die PROs wurden mit den Instrumenten LASA und MDASI-BT bewertet.

Behandlungsergebnisse:

Die Aufnahme von 30 Patienten war geplant, wurde aber nach der FDA-Zulassung von Tucatinib (April 2020) mit 17 Patienten abgeschlossen.
Alle Patienten (mittleres Alter 53 Jahre) hatten einen MRT-Befund von LM, 15 (88 %) waren symptomatisch und 8 (47 %) hatten eine abnorme Liquorzytologie.
Zum Zeitpunkt der Datenübermittlung (7/20/21) erreichten 5 (38 %) von 13 für ein Ansprechen in Frage kommenden Patienten ein objektives Ansprechen auf die LM gemäß den zusammengesetzten Kriterien bei der ersten Beurteilung des Ansprechens, und alle 13 (100 %) erzielten einen klinischen Nutzen (SD, PR oder CR).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 7 (58%) von 12 auswertbaren Patienten mit gezielten neurologischen Defiziten bei Studienbeginn eine Verbesserung der Defizite erfuhren.
Alle 17 Patienten füllten ≥ 75% der LASA- und MDASI-BT PRO-Fragebögen zu den vorgegebenen Zeitpunkten aus.
Die mittlere Verbesserung des LASA-Scores betrug 13,5, was auf eine verbesserte Lebensqualität hindeutet, und die mittlere Verbesserung des MDASI-BT-Scores betrug 32, was auf eine verbesserte Symptombelastung hindeutet.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren der erste prospektive Nachweis eines klinisch bedeutsamen Nutzens, einschließlich objektiven Ansprechens, Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität, zusammen mit einer verlängerten Überlebenszeit, mit einem systemischen Regime für LM von HER2+ BC. Diese Daten unterstützen den Trend zum Einsatz einer systemischen Therapie als Erstbehandlung bei ZNS-Metastasen.

Presenter: Emily Miao, PharmD Albert Einstein College of Medicine

Abstract 2019 Tyrosine kinase inhibitors with and without upfront CNS radiation for brain metastases in oncogene-driven non-small cell lung cancer (TURBO-NSCLC).

Zusätzliche stereotaktische Radiochirurgie verbesserte Zeit bis zur ZNS-PD und lokale ZNS-Kontrolle, nicht aber OS

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der neueren Generation zur Behandlung von NSCLC mit EGFR-Mutationen und ALK-Rearrangements haben laut den Studienautoren eine vielversprechende Aktivität im Zentralnervensystem (ZNS) mit objektiven Ansprechraten im ZNS gezeigt, die sich im Vergleich zu den TKI der Generation 1^st deutlich verbessert haben.

Als Reaktion auf diese Daten wurde in den Leitlinien eine Strategie mit ZNS-durchdringenden TKI +/- vorausgehender stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) für die Behandlung ausgewählter Patienten mit BM anerkannt.
Der optimale Einsatz der Upfront-SRS für BM bei diesen Patienten ist jedoch umstritten, da die Upfront-Bestrahlung des ZNS in der Vergangenheit der Standard der Behandlung war, und es gibt nur wenige Daten, die das Patientenmanagement mit Upfront-TKI allein leiten.
Darüber hinaus berichteten die Ergebnisse einer großen, institutionenübergreifenden Serie von Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC, die mit TKI der ersten Generation behandelt wurden, über ein schlechteres Gesamtüberleben (OS) bei Verzicht auf eine SRS.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Daten zu TKI-naiven Patienten mit EGFR- und ALK-getriebenem NSCLC mit BM, die mit ZNS-penetrierenden TKIs +/- Upfront-SRS behandelt wurden, wurden retrospektiv von 7 Zentren in den Vereinigten Staaten gesammelt.
Analysiert wurden die Zeit bis zur ZNS-Progression (PD), die lokale ZNS-PD und das Überleben (OS) mit multivariabler Anpassung (MVA) in Fine- und Gray- und Cox-Proportional-Hazards-Modellen für Ausgangsfaktoren wie Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Mutation, extrakranielle Metastasen, vorherige Therapie, neurologische Symptome sowie Anzahl und Größe der BM.

Behandlungsergebnisse:

Die Autoren identifizierten 317 Patienten (200 nur TKI und 117 TKI+SRS).
250 (79 %) und 61 (19 %) Patienten erhielten Osimertinib bzw. Alectinib.
Bei Patienten, die TKI+SRS erhielten, war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie zu Beginn der Behandlung BM ≥1 cm (p<0,001) und neurologische Symptome (p<0,001) hatten.
Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung von BM betrug 23 Monate bzw. 26 Monate in der TKI- und TKI+SRS-Gruppe.
Das mediane OS war in der TKI- und der TKI+SRS-Gruppe ähnlich (median 41 Monate [95% CI: 35-NR] bzw. 40 Monate [95% CI: 40-NR]; p=0,5).
Bei der MVA war TKI+SRS mit einer signifikanten Verbesserung der Zeit bis zur ZNS-PD verbunden (HR 0,63; 95% CI: 0,42-0,96; p=0,033).
Die lokale ZNS-Kontrolle wurde durch TKI+SRS signifikant verbessert (HR 0,30, 95% CI: 0,16-0,55; p<0,001), während bei der ZNS-Fernkontrolle keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden.
Subgruppenanalysen zeigten, dass TKI+SRS bei Patienten mit BM ≥1 cm einen größeren Nutzen für die ZNS-Kontrolle haben.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren die größte institutionenübergreifende Studie zum Vergleich von Strategien mit ZNS-penetranten TKIs +/- Upfront-SRS bei TKI-naiven Patienten mit onkogengetriebenem NSCLC. Die zusätzliche SRS verbesserte die Zeit bis zur ZNS-PD und die lokale ZNS-Kontrolle, nicht aber das OS. Patienten mit BM ≥1 cm profitieren möglicherweise am meisten von der Upfront-Integration der SRS.

Presenter: Ayal Aizer, MD, MHS Brigham and Women's Hospital/Dana-Farber Cancer Institute

Abstract 2020 Stereotactic radiosurgery in patients with small cell lung cancer and 1-10 brain metastases: A multi-institutional, phase II, prospective clinical trial.

Patienten mit SCLC und 1-10 Hirnmetastasen: SRS im Gegensatz zur WBRT mit geringerer neurologischer Sterblichkeitsrate

Die Autoren haben eine prospektive, multizentrische Phase-II-Studie zur stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) bei Patienten mit SCLC und 1-10 Hirnmetastasen durchgeführt, um festzustellen, wie hoch die Raten neurologischer Todesfälle im Vergleich zu historischen Kontrollen sind, die mit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) behandelt wurden.

Studiendesign (NCT03391362, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren eröffneten eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie zur Untersuchung der SRS bei Patienten mit SCLC und 1-10 Hirnmetastasen, die keine vorherige hirngerichtete Bestrahlung einschließlich PCI erhalten hatten.
Die vorherige Resektion einer Hirnmetastase war zulässig.
Patienten mit einer leptomeningealen Erkrankung waren ausgeschlossen.
Metastasen mit einer maximalen Größe von weniger als 2 cm wurden im Allgemeinen mit einer SRS von 20 Gy behandelt;
bei größeren Tumoren oder solchen in der Nähe empfindlicher Strukturen wurde die Dosis auf 16-19 Gy reduziert oder eine fraktionierte SRS (SRT) mit 30 Gy in 5 Fraktionen durchgeführt.
Grobe, vollständig resezierte Hirnmetastasen erhielten eine SRT mit 25 Gy in 5 Fraktionen.
Als primärer Endpunkt sollte ermittelt werden, ob die Anwendung der SRS anstelle der WBRT zu einer signifikant höheren Rate an neurologischen Todesfällen führt (HR 1,61, entsprechend einer 1-Jahres-Ereignisrate von 26,7 % im Vergleich zu einer historischen 1-Jahres-Rate von 17,5 % bei Patienten, die zuvor mit WBRT in unserem Zentrum behandelt wurden), mit einer Aussagekraft von 90 % und einem einseitigen Alpha-Fehler von 5 %.
Der neurologische Tod wurde als ausgeprägte, fortschreitende, radiologische Hirnprogression mit entsprechender neurologischer Symptomatik ohne systemische Krankheitsprogression / systemische Symptome lebensbedrohlicher Natur definiert und von einem Gremium aus 2-3 Neuro-Strahlenonkologen beurteilt.

Behandlungsergebnisse:

Es wurden 100 Patienten in 4 Zentren eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (IQR 63 - 74 Jahre).
Die mediane Anzahl der Hirnmetastasen betrug 2 (IQR 1 - 3); bei 16 (16 %) der Patienten wurde eine neurochirurgische Resektion durchgeführt.
In der Studie wurden 66 (66%) Patienten mit SRS allein behandelt, während 32 (32%) mit SRT an mindestens einer Stelle behandelt wurden; 2 Patienten starben an einer systemischen Krankheitsprogression vor der Studienbehandlung.
Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,3 Monate. Insgesamt wurden 19 neurologische Todesfälle beobachtet, im Verhältnis zu 62 systemischen Todesfällen.
Die neurologische Todesrate nach 1 Jahr betrug 11,0 % (95 % CI 4,8 % - 17,2 %).

Fazit:

Die prospektive, institutionenübergreifende Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass bei Patienten mit SCLC und 1-10 Hirnmetastasen die SRS im Gegensatz zur WBRT eine geringere neurologische Sterblichkeitsrate aufweist und stellt die bisher größte prospektive Erfahrung dar.

Presenter: Ilinca Popp, MD Department of Radiation Oncology, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine

Abstract 2021 Re-irradiation in recurrent glioblastoma: PET- or MRI-based? Results of a prospective randomized clinical trial.

FET-PET-basierte Re-Bestrahlung von rGBM der GdT1-MRI-basierten Behandlung nicht überlegen

Eine erneute Bestrahlung ist eine wichtige Behandlungsoption für rezidivierende Glioblastome (rGBM). Hier wollten die Autoren die onkologischen Ergebnisse einer auf O-(2-[18F]Fluorethyl)-L-Tyrosin (FET)-Positronenemissionstomographie (PET) basierenden Abgrenzung des Zielvolumens für die Re-Bestrahlung mit denen einer auf kontrastverstärkter T1-gewichteter Magnetresonanztomographie (T1Gd-MRT) basierenden Behandlung vergleichen.

Studiendesign (NCT01252459, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

GLIAA war eine prospektive, multizentrische, randomisierte Studie (NOA 10/ARO 2013-1, DKTK-a.).
Patienten mit einem rGBM-Rezidiv von 1-6 cm nach initialer Strahlentherapie wurden an 14 Zentren in Deutschland rekrutiert und im Verhältnis 1:1 zwischen einer FET-PET- (Arm A) und einer T1Gd-MRT-basierten Zielvolumenabgrenzung (Arm B) randomisiert.
Die Behandlung bestand aus einer hochpräzisen stereotaktischen Re-Bestrahlung mit 39 Gy in 13 Fraktionen.

Baseline:

Vom 26. November 2013 bis zum 2. September 2021 wurden 271 Patienten auf ihre Eignung geprüft und 200 randomisiert.
98 Patienten im FET-PET-Arm und 97 Patienten im T1Gd-MRI-Arm wurden nach Protokoll behandelt.

Behandlungsergebnisse:

Das mediane PFS betrug 4,0 Monate (95 % Konfidenzintervall [CI] 3,7-5,2) im FET-PET-Arm und 4,9 Monate (95 % CI 3,7-6,0) im GdT1-MRI-Arm (einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p=0,98; bereinigte HR für den experimentellen Arm gegenüber dem Kontrollarm 1,14 [95 % CI 0,85-1,52], p=0,39).
Das mediane OS betrug 9,4 Monate (95% CI 7,8-11,1) in Arm A und 9,0 Monate (95% CI 7,6-10,5) in Arm B (HR 1,01 [95% CI 0,75-1,37], p=0,92).
Die lokale Kontrollrate nach 12 Monaten betrug 22% in der FET-PET-Gruppe (95% CI 14%-31%) und 20% in der GdT1-MRI-Gruppe (95% CI 12%-29%).

Verträglichkeit:

Strahlungsnekrose als unerwünschtes Ereignis wurde in 25,5 % der Fälle in Arm A und in 21,6 % in Arm B dokumentiert.
Von den 239 Patienten, die den FET-Tracer erhielten, berichteten 3 über 5 schwere unerwünschte Ereignisse innerhalb von 7 Tagen nach der PET.
Kein Ereignis stand im Zusammenhang mit der Anwendung des Tracers.

Fazit: In dieser Studie war die FET-PET-basierte Re-Bestrahlung von rGBM der GdT1-MRI-basierten Behandlung nicht überlegen. Folglich bleiben beide Optionen in dieser Situation gültig. Die stereotaktische Re-Bestrahlung mit 39 Gy in 3 Gy-Fraktionen erwies sich laut den Studienautoren als sicher und die FET-PET-Untersuchung wurde in allen Fällen gut vertragen. Da nur FET-PET-positive Patienten eingeschlossen wurden, haben die Ergebnisse keinen Einfluss auf die bekannte diagnostische Rolle von FET-PET bei der Unterscheidung zwischen einem Fortschreiten der rGBM und posttherapeutischen Veränderungen.