Central Nervous System Tumors Oral | Monday, June 3, 8AM-11AM, S100bc - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Central Nervous System Tumors - Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 2000 N2M2/NOA-20: Phase I/IIa umbrella trial of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma without MGMT promoter hypermethylation.
Abstract 2001 Alliance A071401: Phase II trial of abemaciclib in patients with grade 2/3 meningiomas harboring somatic NF2 or CDK pathway alterations.
Abstract 2002 Niraparib efficacy in patients with newly-diagnosed glioblastoma: Clinical readout of a phase 0/2 "trigger" trial.
Abstract 2003 Efficacy and safety of the vebreltinib in patients with previously treated, secondary glioblastoma/IDH mutant glioblastoma with PTPRZ1-METFUsion GENe (FUGEN): A randomised, multicentre, open-label, phase II/III trial.
Abstract 2004 Survival outcomes associated with first-line PCV or temozolomide in combination with radiotherapy in IDH-mutant 1p/19q-codeleted grade 3 oligodendroglioma.
Abstract 2005 Evaluation of VAL-083 in GBM AGILE, a phase 3 registration platform trial for newly diagnosed and recurrent glioblastoma.
Abstract 2006 A pilot study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for relapsed/refractory primary and secondary central nervous system lymphoma (PCNSL and SCNSL).
Abstract 2007 High-dose almonertinib in treatment-naïve EGFR-mutated NSCLC with CNS metastases: Efficacy and biomarker analysis.
Abstract 2008 Results from METIS (EF-25), an international, multicenter phase III randomized study evaluating the efficacy and safety of tumor treating fields (TTFields) therapy in NSCLC patients with brain metastases.

Presenter: Wolfgang Wick, MD University of Heidelberg

Abstract 2000 N2M2/NOA-20: Phase I/IIa umbrella trial of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma without MGMT promoter hypermethylation.

Einbeziehung umfangreicher molekularer Tests in Behandlungsentscheidung und effiziente Bestimmung der Behandlungsaktivität

Studien, die darauf abzielen, Temozolomid (TMZ) durch zielgerichtete Wirkstoffe in nicht molekular ausgewählten Patientengruppen zu ersetzen, sind gescheitert.

Studiendesign (NCT03158389, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Diese Phase I/IIa-Dachstudie hatte zum Ziel, die Sicherheit, Durchführbarkeit und vorläufige Wirksamkeit von zielgerichteten Wirkstoffen zusätzlich zur Standard-Strahlentherapie, die innerhalb von 42 Tagen nach der Operation eingeleitet wird, nachzuweisen.
Molekulare Diagnostik und bioinformatische Auswertung werden innerhalb von 28 Tagen nach der Operation durchgeführt.
Die Stratifizierung für die Behandlung erfolgt in fünf Teilstudien, darunter Alectinib, Idasanutlin, Palbociclib, Vismogedib und Temsirolimus, je nach der am besten passenden molekularen Veränderung.
Patienten ohne passende Veränderungen werden randomisiert zwischen Teilstudien ohne starke Biomarker mit Atezolizumab und Asunercept und TMZ als Standardbehandlung.

Baseline:

Es wurden 301 Patienten eingeschlossen und 228 in 13 deutschen NOA-Standorten behandelt.
Die Alectinib- und Vismodegib-Teilstudien wurden geschlossen, da keine molekular passenden Patienten aufgenommen wurden;
die Iasanutlin-Teilstudie wurde vor Erreichen der optimalen Dosis bei neun Patienten nach Ermessen des Unternehmens, das das Medikament bereitstellt, geschlossen.

Behandlungsergebnisse:

Die TMZ-Teilstudie zeigte ein PFS-6 von 18,52 % (10/54 Patienten) (p=0,831) und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 12,1 Monaten.
Asunercept: PFS-6 von 15,4% (4/26) (p=0,8825) und OS von 12,8 Monaten.
Atezolizumab: PFS-6 von 21,4 % (9/42) (p=0,660) und ein OS von 11,7 Monaten.
Palbociclib bei Patienten mit CDK4-Amplifikation oder CDKN2A/B-Codeletion: PFS-6 von 24,4% (10/41) (p=0,4823) und OS von 12,6 Monaten.
Temsirolimus bei Patienten, die eine mTOR-Aktivierung aufweisen: PFS-6 von 39,1% (18/46) (p=0,0109) und OS von 15,4 Monaten.

Verträglichkeit:

Die Rate der regimenbegrenzenden Toxizität (RLT) liegt bei 34,8% und damit nur unwesentlich über der vordefinierten inakzeptablen Rate für RLT von 30%.
Die meisten RLTs hatten den Schweregrad 3, eine RLT hatte den Schweregrad 4.
Keine RLTs führten zum Tod.

Fazit:

N²M² ermöglicht die Einbeziehung umfangreicher molekularer Tests in die Behandlungsentscheidung und die effiziente Bestimmung der Behandlungsaktivität bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom. Es gibt eine klinische Aktivität von Temsirolimus bei Patienten mit Tumoren, die einen aktivierten mTOR-Signalweg aufweisen, obwohl dies ohne mTOR-Hemmung nicht positiv für die Prognose ist; es gibt keine klinische Aktivität für Asunercept und Atezolizumab bei nicht molekular selektierten Patienten und auch Palbociclib bei molekular selektierten Patienten.

Presenter: Priscilla Kaliopi Brastianos, MD Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School

Abstract 2001 Alliance A071401: Phase II trial of abemaciclib in patients with grade 2/3 meningiomas harboring somatic NF2 or CDK pathway alterations.

Abemaciclib für die Behandlung von Patienten mit progredienten Grad-2/3-Meningeomen weiter untersuchen

Für Patienten mit Meningeomen, die nach einer Operation und/oder Bestrahlung fortgeschritten sind, gibt es laut den Studienautoren nur begrenzte systemische Behandlungsmöglichkeiten. Der Verlust von NF2 und CDKN2A/B ist bei höhergradigen Meningeomen häufig und fördert in präklinischen Modellen das Fortschreiten des Meningeoms. Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit von Abemaciclib, einem Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4/6, im Rahmen der Alliance-Dachstudie A071401, einer genomisch getriebenen Phase-II-Studie bei rezidivierenden oder progressiven Meningeomen.

Studiendesign (NCT02523014, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die teilnahmeberechtigten Patienten mit Grad 2/3-Tumoren und NF2-Mutationen oder CDK-Signalwegveränderungen wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Abemaciclib 200 mg oral zweimal täglich behandelt.
Es wurden zwei ko-primäre Endpunkte verwendet: progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (PFS6) und Ansprechrate (RR) nach Macdonald-Kriterien; die Studie wurde als positiv erklärt, wenn einer der beiden Endpunkte erreicht wurde.

Baseline:

Von 83 Patientinnen, die in die offene Abemaciclib-Studie aufgenommen wurden, erhielten 36 geeignete Patientinnen eine Behandlung.
Die durchschnittliche Anzahl der verabreichten Behandlungszyklen betrug 7 und die mediane Nachbeobachtungszeit seit Behandlungsbeginn lag bei 11 Monaten.
Die ersten 24 Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllten und mit der Behandlung begannen, wurden als auswertbar für die Analyse des primären Endpunkts betrachtet.
Von den 24 ausgewerteten Patienten waren 58 % weiblich und das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre.

Behandlungsergebnisse:

Die beobachtete PFS6-Rate betrug 54 % (13/24 Patienten, 95 % Konfidenzintervall 33-75 %), womit die Studie den PFS6-Endpunkt erreichte.
Es wurde kein objektives Ansprechen beobachtet.

Verträglichkeit:

Von den 36 Patienten, die mit der Behandlung begannen, traten bei acht Patienten Nebenwirkungen des Grades 3 und bei zwei Patienten Nebenwirkungen des Grades 4 auf, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen.
Zu den Grad-3-Toxizitäten gehörten Anämie (2), Neutropenie (2), Leukopenie (1), verschwommenes Sehen (1), Durchfall (2), Müdigkeit (2), ALT-Erhöhung (1), Dehydratation (1), Hyperkaliämie (1), Hyponatriämie (1), Schwindel (1), akute Nierenschädigung (1) und thromboembolisches Ereignis (1).
Zu den Toxizitäten des Grades 4 gehörten ALT-Erhöhung (1), AST-Erhöhung (1) und Erbrechen (1).

Fazit:

Abemaciclib wurde gut vertragen und führte zu einer Verbesserung des PFS6. Der allgemeine Studienendpunkt wurde erreicht. Abemaciclib sollte für die Behandlung von Patienten mit progredienten Grad-2/3-Meningeomen weiter untersucht werden.

Presenter: Nader Sanai, MD Ivy Brain Tumor Center at Barrow Neurological Institute

Abstract 2002 Niraparib efficacy in patients with newly-diagnosed glioblastoma: Clinical readout of a phase 0/2 "trigger" trial.

Niraparib erreicht in nicht-vergrößerndem, neu diagnostiziertem GBM-Gewebe pharmakologisch relevante Konzentrationen

Die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) vermittelt laut den Studienautoren die DNA-Schadensreaktion; Niraparib ist ein selektiver PARP1/2-Inhibitor. Diese Phase-0-Studie untersucht die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von neu diagnostizierten Glioblastom (GBM)-Tumoren, wobei Patienten mit unmethylierten O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT)-Tumoren in ein Therapieschema aus Niraparib plus fraktionierter Strahlentherapie eingeteilt werden, wenn der PK-Schwellenwert erreicht ist.

Studiendesign (NCT05076513, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Neu diagnostizierte GBM-Patienten erhielten 4 Tage lang Niraparib (300/200 mg QD) vor der geplanten Resektion 3-5 (Kohorte 1) oder 8-10 Stunden (Kohorte 2) nach der letzten Dosis.
Tumorgewebe (Gadolinium-anreichernde und nicht-anreichernde Regionen), Liquor und Plasma wurden gesammelt.
Die Gesamt- und ungebundenen Niraparib-Konzentrationen wurden mit validierten LC-MS/MS-Methoden gemessen.
Die PARP-Inhibition wurde durch Quantifizierung der PAR-Induktion nach Ex-vivo-Bestrahlung von chirurgischem und nicht bestrahltem Gewebe bewertet.
Ein PK-'Trigger' bestimmte die Eignung für die Phase-2-Komponente der Studie und wurde definiert als ungebundene [Niraparib] > 5-fache biochemische IC50 (d. h. 19 nM) in einem nicht vergrößernden Tumor.
Patienten mit MGMT-unmethylierten Tumoren, die den PK-Schwellenwert überschritten, kamen für eine Phase-2-Dosierung von Niraparib plus Strahlentherapie in Frage, gefolgt von einer Erhaltungsphase mit Niraparib-Monotherapie.

Behandlungsergebnisse:

Alle Patienten der Phase 0 (n=46) erreichten den PK-Schwellenwert.
In nicht vergrößernden Tumorregionen betrug die mittlere ungebundene Konzentration von Niraparib 335,1 nM (n=43) für Kohorte 1 und 331,9 nM (n=3) für Kohorte 2.
Eine PAR-Suppression nach Ex-vivo-Bestrahlung wurde bei 73 % der Patienten (24/33) beobachtet.
Neunzehn von 27 (70,3 %) Patienten mit unmethylierten Tumoren wurden in Phase 2 aufgenommen.
Bei fünf Patienten in Phase 2 trat im Zusammenhang mit Niraparib eine Thrombozytopenie des Grades 4 auf.
Alle unerwünschten Ereignisse klangen ohne Folgeerscheinungen ab.
Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug das mediane progressionsfreie Überleben 11,7 Monate.
Zum ersten Mal werden Daten zum Gesamtüberleben (OS) berichtet.

Fazit:

Niraparib erreicht laut den Studienautoren in nicht-vergrößerndem, neu diagnostiziertem GBM-Gewebe pharmakologisch relevante Konzentrationen, die höher sind als bei jedem anderen untersuchten PARP-Inhibitor. Im Tumorgewebe der Patienten wurden begleitende PD-Effekte beobachtet. Zum ersten Mal berichten die Autoren über die klinische Wirksamkeit der Studie.

Presenter: Zhaoshi Bao, MD, PhD Department of Neurosurgery, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University

Abstract 2003 Efficacy and safety of the vebreltinib in patients with previously treated, secondary glioblastoma/IDH mutant glioblastoma with PTPRZ1-METFUsion GENe (FUGEN): A randomised, multicentre, open-label, phase II/III trial.

Ergebnisse unterstützen Einsatz von Vebreltinib als erste zielgerichtete Therapie

Obwohl Gliome mit mutierter IDH im Vergleich zu Gliomen mit Wildtyp-IDH eine bessere Prognose haben, besteht bei IDH-mutierten Gliomen laut den Studienautoren ein hohes Risiko, dass sie sich innerhalb von 10 Jahren von niedriggradigen in hochgradige Gliome verwandeln, was zu einer schlechten Prognose führt. Wirksame zielgerichtete Medikamente für hochgradige Gliome sind jedoch noch nicht verfügbar. Hier berichten die Autoren über Daten aus der FUGEN-Studie mit Vebreltinib, der ersten abgeschlossenen Phase II/III-Studie mit sGBM/IDH-mutierten Glioblastom-Patienten mit zuvor behandeltem PTPRZ1-MET-Fusionsgen positiv.

Studiendesign (NCT06105619, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In dieser offenen Phase-II/III-Studie wurden 84 Patienten 1:1 randomisiert mit histologisch bestätigtem sekundärem GBM oder IDH-mutiertem GBM, um zweimal täglich oral Vebreltinib in einer Dosis von 300 mg oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Temozolomid [100-150 mg/m²/Tag, 7 Tage an und 7 Tage aus] oder Cis-Platin [80-100 mg/m² für 3 Tage] kombiniert mit Etoposid [100mg/m² /Tag für 3 Tage]) alle 28 Tage zu erhalten.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Behandlungsergebnisse:

42 Patienten aus der Vebreltinib-Gruppe und 39 Patienten aus der Chemotherapie-Gruppe wurden in die vollständige Analyse aufgenommen.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,44 Monaten betrug das mediane OS in der Vebreltinib-Gruppe 6,31 Monate (95% CI, 4,44-8,77) und in der Chemotherapie-Gruppe 3,38 Monate (95% CI, 2,37-4,27).
Die HR für das OS betrug 0,52 (90% KI, 0,32-0,85; P = 0,009).
Das mediane PFS in der Vebreltinib-Gruppe und der Chemotherapie-Gruppe betrug 1,87 Monate (95% KI, 1,41-2,76) bzw. 1,05 Monate (95% KI, 0,95-1,77).
Die HR für das PFS betrug 0,54 (95 % KI, 0,33-0,88; P = 0,014).
Bei der ORR (9,5 % vs. 2,6 %) wurden zwischen der Vebreltinib-Gruppe und der Chemotherapie-Gruppe keine signifikanten Unterschiede festgestellt.

Verträglichkeit:

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 wurden bei 7% der Patienten in der Vebreltinib-Gruppe gemeldet, verglichen mit 12,2% der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe.
Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle beobachtet.

Fazit:

Diese Ergebnisse der FUGEN-Studie unterstützen den Einsatz von Vebreltinib als erste zielgerichtete Therapie bei Patienten mit bereits behandeltem, PTPRZ1-MET-Fusionsgen-positivem, sekundärem Glioblastom / IDH-mutiertem Glioblastom und geben Aufschluss über einen neuen therapeutischen Weg in der Landschaft der IDH-mutierten hochgradigen Gliome.

Presenter: Mehdi Touat, MD

Abstract 2004 Survival outcomes associated with first-line PCV or temozolomide in combination with radiotherapy in IDH-mutant 1p/19q-codeleted grade 3 oligodendroglioma.

Erstlinientherapie PCV/RT mit besseren OS-Ergebnissen verbunden als TMZ/RT

Patienten mit IDH-mutiertem 1p/19q-codeletiertem Oligodendrogliom des Grades 3 (^{O3IDHmt/Codel}) profitieren laut den Studienautoren von einer zusätzlichen alkylierenden Chemotherapie zur Strahlentherapie (RT). Das optimale Chemotherapieschema zwischen Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV) und Temozolomid (TMZ) ist jedoch nach wie vor unklar, da es keine randomisierten Studiendaten gibt, die beide Schemata vergleichen.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Ziel war es, das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) im Zusammenhang mit der Erstlinientherapie PCV/RT im Vergleich zu TMZ/RT bei Patienten mit der Diagnose ^{O3IDHmt/Codel} zu untersuchen.
In die Studie wurden Patienten mit histologisch nachgewiesenem ^{O3IDHmt/Codel}(nach WHO-Kriterien) aus der französischen prospektiven Kohortenstudie POLA aufgenommen.
Alle Tumore wurden einer zentralen pathologischen Untersuchung unterzogen.

Behandlungsergebnisse:

305 neu diagnostizierte O3IDHmt/Codel-Patienten, die zwischen 2008 und 2022 mit RT und Chemotherapie behandelt wurden, wurden eingeschlossen.
67,9% der Patienten (n=207) wurden mit PCV/RT und 32,1% mit TMZ/RT (n=98) behandelt.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 78,4 Monate (IQR=44,3-102,7).
Das mediane OS wurde in den Gruppen PCV/RT und TMZ/RT nicht erreicht (95%CI: NR-NR) bzw. 140 Monate (95%CI: 110-NR) (log-rank P<0,0001).
Die univariable Analyse ergab einen signifikanten Unterschied zugunsten von PCV/RT sowohl beim 5-Jahres- (PCV/RT: 89%, 95%CI: 85-94; TMZ/RT: 75%, 95%CI: 66-84) als auch beim 10-Jahres-OS (PCV/RT: 72%, 95%CI: 61-85; TMZ/RT: 60%, 95%CI: 49-73), was in dem multivariablen Cox-Modell, das für Alter, Art der Operation, Geschlecht, ECOG-Leistungsstatus und homozygote CDKN2A-Deletion angepasst wurde, bestätigt wurde (HR 0.53 für PCV/RT, 95%CI: 0,30-0,92, P=0,025).

Fazit:

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem ^{O3IDHmt/Codel}aus der POLA-Kohorte war die Erstlinientherapie PCV/RT mit besseren OS-Ergebnissen verbunden als TMZ/RT. Unsere Daten deuten darauf hin, dass das verbesserte Sicherheitsprofil von TMZ mit einer geringeren Wirksamkeit in dieser Population einhergeht.

Presenter: John Frederick de Groot, MD

Abstract 2005 Evaluation of VAL-083 in GBM AGILE, a phase 3 registration platform trial for newly diagnosed and recurrent glioblastoma.

GBM AGILE ist ein effizientes und effektives Modell für die Entwicklung von Medikamenten in Phase 3

GBM AGILE ist laut den Studienautoren eine adaptive Bayes'sche Zulassungsplattform-Studie der Phase 2/3, in der mehrere Therapien effizient gegen eine gemeinsame Kontrolle (C) mit dem primären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) getestet werden. VAL-083 (VAL) ist ein DNA-Targeting-Wirkstoff, der unabhängig vom O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-Promotor-Methylierungsstatus auf die N7-Position von Guaninresten abzielt und DNA-Querverbindungen zwischen den Strängen erleichtert, was zu DNA-Doppelstrangbrüchen und Zelltod führt. Es wurde im Januar 2021 in die Studie aufgenommen und ist der 2^nd Arm (von 6), der seine Bewertung abgeschlossen hat.

Studiendesign (NCT03970447, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die in GBM AGILE berücksichtigten Patientensubtypen sind neu diagnostizierte methylierte (NDM), ND unmethylierte (NDU) und rezidivierte Erkrankungen (RD).
C ist Temozolomid (bei ND) und Lomustin (bei RD).
Arme, die für alle 3 Subtypen offen sind, werden in 5 prospektiv definierten Signaturen (sig) bewertet: NDU, NDM, RD, alle ND und Alle.
Die Randomisierung auf C beträgt 20% in jedem Subtyp.
Die Exp-Arme in GBM AGILE haben 1 oder 2 Stadien.
Die Wirksamkeit basiert auf der OS Hazard Ratio (HR) von Arm/C.
Das Wirksamkeitsziel ist eine Bayes'sche Endwahrscheinlichkeit von ≥ 98% für HR <1,00 in den kombinierten Phasen 1 und 2.
Die Arme hören in Phase 1 auf zu rekrutieren, wenn sie die maximale Stichprobengröße (N) erreichen oder wegen Unbrauchbarkeit oder Sicherheit ausscheiden.
Die Exp-Arme in Phase 1 werden adaptiv randomisiert, wobei die Zuteilung proportional zur aktuellen Wahrscheinlichkeit eines Arms ist, einen Vorteil von ≥ 30% beim OS zu haben, P(HR <0,70).
In Phase 1 werden die Exp-Arme monatlich bewertet, und die Arme, die eine Bayes'sche Vorhersagekraft (PP) ≥ 0,8 aufweisen, werden in Phase 2 mit fester Randomisierung in einem Sig eingestuft. Bei allen Prüfarmen wird die Nachbeobachtung für 12 Monate nach Ende der Zulassung fortgesetzt (klinischer Cutoff).
Die Arme werden bei jeder monatlichen Analyse für unbrauchbar erklärt, wenn der PP <0,25 für alle Signaturen ist.
VAL ist offen für alle 3 Subtypen, wurde als 1^st Arm in NDM aufgenommen und wurde 1:1 zu C in diesem Subtyp randomisiert, bis weitere Arme aufgenommen wurden.
Die angestrebte maximale Anzahl von N für VAL in den Phasen 1 und 2 betrug 150 bzw. 50.

Studieneergebnisse:

Nachdem VAL in Phase 1 die maximale Stichprobengröße erreicht hatte, lag der PP für alle Signaturen bei <0,8 und für mindestens eine Sigma bei >0,25.
Somit wurde die VAL weder graduiert noch wegen Nutzlosigkeit abgebrochen, sondern die Rekrutierung wurde bei Erreichen der maximalen N in Stufe 1 gestoppt (siehe Tabelle).
Die endgültigen Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt. Die Spalten 2-5 zeigen die Zwischenergebnisse, nach denen die VAL-Studie für die maximale Anzahl N gestoppt wurde. Die Spalten 6-8 zeigen die nahezu endgültigen Ergebnisse.

Fazit:

GBM AGILE ist laut den Studienautoren ein effizientes und effektives Modell für die Entwicklung von Medikamenten in Phase 3. VAL führte bei keinem Glioblastom-Subtyp zu einer Verlängerung der Lebensdauer im Vergleich zu C. GBM AGILE untersuchte diesen Wirkstoff in kürzerer Zeit, zu geringeren Kosten und mit weniger Patienten als bei typischen Zulassungsstudien und prüft derzeit mehrere andere Arme.

Presenter: Lakshmi Nayak, MD Dana-Farber Cancer Institute

Abstract 2006 A pilot study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for relapsed/refractory primary and secondary central nervous system lymphoma (PCNSL and SCNSL).

Axi-cel bei CNSL-Patienten sicher und gut verträglich mit vielversprechender Wirksamkeit

Die Prognose von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) ZNS ist schlecht, und es gibt keine Standardbehandlungsoptionen. Die Anti-CD19 chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie axicabtagene ciloleucel (axi-cel) hat sich bei R/R systemischen großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) laut den Studienautoren als wirksam erwiesen und könnte für R/R CNSL in Betracht gezogen werden.

Studiendesign (NCT04608487, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren haben eine Pilotstudie mit axi-cel bei Patienten mit R/R-ZNS-LBCL durchgeführt.
Nach der Aufnahme in die Studie war keine Überbrückungstherapie außer Kortikosteroiden erlaubt.
Vor der Infusion wurde ein Ommaya-Reservoir angelegt.
Die Patienten unterzogen sich einer Lymphozytendepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid, gefolgt von einer axi-cel-Dosierung von 2x10⁶ Zellen/kg als intravenöse Infusion.
An der Studie nahmen 18 Patienten teil, von denen die ersten 6 Patienten wegen behandlungsbegrenzender Toxizitäten (TLTs) beobachtet wurden.
Primärer Endpunkt war die Sicherheit, gemessen an der Rate von TLTs und unerwünschten Ereignissen (AEs) des Grades 3+.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), die vollständige Ansprechrate (CR), die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Zu den explorativen Analysen gehören gepaartes peripheres Blut (PB) und Liquor-Analysen für axi-cel Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Durchflusszytometrie und Einzelzell-RNA-Seq.

Baseline:

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der gesamten Kohorte von 18 Patienten (13 PCNSL, 4 SCNSL, 1 gleichzeitiger systemischer und okulärer L), die in die Studie aufgenommen wurden.
Das mittlere Alter betrug 62 Jahre (33-80), 8/18 waren Frauen.
Der Median der Anzahl früherer Therapien lag bei 3 (1-7).

Verträglichkeit:

Es wurden keine TLTs beobachtet;
16/18 (89%) Patienten entwickelten ein Zytokinfreisetzungssyndrom/CRS (Grad 3+, 0%);
8/18 (44%) entwickelten ein Immuneffektorzellen-assoziiertes neurologisches Syndrom/ICANS, 5/18 (28%) Grad 3+.
Zwei Patienten entwickelten eine Ommaya-bedingte Meningitis, die eine Explantation mit anschließender Genesung erforderte.
Bei einem Patienten traten Krampfanfälle vom Grad 3 auf, die mit Antiepileptika abklangen.

Behandlungsergebnisse:

Die ORR betrug 94% (17/18); 67% CR (12/18).
Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 3 Monate.
Am 25. Januar 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 24,2 Monate, die mediane DOR 13,4 Monate und 9 Patienten hatten eine Progression.
Das mediane PFS betrug 14,3 Monate (95% CI: 6,3-NR) und das mediane OS 26,4 Monate (95% CI: 11,2-NR).
Sieben Patienten sind verstorben, alle aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit.
Zum Zeitpunkt der Vorstellung der Studie beträgt die Nachbeobachtungszeit mindestens 12 Monate.
Korrelative Daten zu allen 18 Patienten werden auf der Tagung vorgestellt.
Die Pharmakokinetik von Axi-cel war bei den ersten 12 ZNS-Patienten ähnlich wie bei DLBCL-Patienten ohne ZNS-Beteiligung in ZUMA-1 und ZUMA-7. Patienten mit CR wiesen erhöhte Spitzenwerte von pro-inflammatorischen Zytokinen auf.
CAR-T-Zellen im Liquor weisen eine transkriptomische Signatur von Interferon (IFN) Typ I auf, die mit der proliferativen Signatur im Blut vergleichbar ist.

Fazit:

Axi-cel war bei CNSL-Patienten laut den Studienautoren sicher und gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit mit einem medianen PFS und einer Dauer des Ansprechens von mehr als einem Jahr. Es gab kein offensichtliches zusätzliches Risiko für unerwünschte neurologische Ereignisse einschließlich ICANS durch axi-cel.

Presenter: Yun Fan, PhD Zhejiang Cancer Hospital

Abstract 2007 High-dose almonertinib in treatment-naïve EGFR-mutated NSCLC with CNS metastases: Efficacy and biomarker analysis.

Axi-cel bei CNSL-Patienten sicher und gut verträglich mit vielversprechender Wirksamkeit

Studiendesign (NCT04608487, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren haben eine Pilotstudie mit axi-cel bei Patienten mit R/R-ZNS-LBCL durchgeführt.
Nach der Aufnahme in die Studie war keine Überbrückungstherapie außer Kortikosteroiden erlaubt.
Vor der Infusion wurde ein Ommaya-Reservoir angelegt.
Die Patienten unterzogen sich einer Lymphozytendepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid, gefolgt von einer axi-cel-Dosierung von 2x10⁶ Zellen/kg als intravenöse Infusion.
An der Studie nahmen 18 Patienten teil, von denen die ersten 6 Patienten wegen behandlungsbegrenzender Toxizitäten (TLTs) beobachtet wurden.
Primärer Endpunkt war die Sicherheit, gemessen an der Rate von TLTs und unerwünschten Ereignissen (AEs) des Grades 3+.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), die vollständige Ansprechrate (CR), die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Zu den explorativen Analysen gehören gepaartes peripheres Blut (PB) und Liquor-Analysen für axi-cel Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Durchflusszytometrie und Einzelzell-RNA-Seq.

Baseline:

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der gesamten Kohorte von 18 Patienten (13 PCNSL, 4 SCNSL, 1 gleichzeitiger systemischer und okulärer L), die in die Studie aufgenommen wurden.
Das mittlere Alter betrug 62 Jahre (33-80), 8/18 waren Frauen.
Der Median der Anzahl früherer Therapien lag bei 3 (1-7).

Verträglichkeit:

Es wurden keine TLTs beobachtet;
16/18 (89%) Patienten entwickelten ein Zytokinfreisetzungssyndrom/CRS (Grad 3+, 0%);
8/18 (44%) entwickelten ein Immuneffektorzellen-assoziiertes neurologisches Syndrom/ICANS, 5/18 (28%) Grad 3+.
Zwei Patienten entwickelten eine Ommaya-bedingte Meningitis, die eine Explantation mit anschließender Genesung erforderte.
Bei einem Patienten traten Krampfanfälle vom Grad 3 auf, die mit Antiepileptika abklangen.

Behandlungsergebnisse:

Die ORR betrug 94% (17/18); 67% CR (12/18).
Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 3 Monate.
Am 25. Januar 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 24,2 Monate, die mediane DOR 13,4 Monate und 9 Patienten hatten eine Progression.
Das mediane PFS betrug 14,3 Monate (95% CI: 6,3-NR) und das mediane OS 26,4 Monate (95% CI: 11,2-NR).
Sieben Patienten sind verstorben, alle aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit.
Zum Zeitpunkt der Vorstellung der Studie beträgt die Nachbeobachtungszeit mindestens 12 Monate.
Korrelative Daten zu allen 18 Patienten werden auf der Tagung vorgestellt.
Die Pharmakokinetik von Axi-cel war bei den ersten 12 ZNS-Patienten ähnlich wie bei DLBCL-Patienten ohne ZNS-Beteiligung in ZUMA-1 und ZUMA-7. Patienten mit CR wiesen erhöhte Spitzenwerte von pro-inflammatorischen Zytokinen auf.
CAR-T-Zellen im Liquor weisen eine transkriptomische Signatur von Interferon (IFN) Typ I auf, die mit der proliferativen Signatur im Blut vergleichbar ist.

Fazit:

Presenter: Minesh P. Mehta, MD Miami Cancer Institute, Baptist Health South Florida

Abstract 2008 Results from METIS (EF-25), an international, multicenter phase III randomized study evaluating the efficacy and safety of tumor treating fields (TTFields) therapy in NSCLC patients with brain metastases.

METIS-Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht

Tumor Treating Fields (TTFields) sind laut den Studienautoren elektrische Felder, die die Teilung von Krebszellen stören und bei Patienten mit Glioblastom und metastasierendem NSCLC nachweislich das Überleben und die Sicherheit verbessern. Die Phase-3-Studie METIS hatte zum Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit der TTFields-Therapie bei NSCLC-Patienten mit BM, die mit SRS behandelt wurden, zu untersuchen, insbesondere im Hinblick auf die Verlängerung der Zeit bis zur intrakraniellen Progression ohne kognitiven Rückgang.

Studiendesign (NCT02831959, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Mutationsnegative (M-) NSCLC-Patienten mit 1-10 BM wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS), gefolgt von einer Therapie mit Tumorbehandlungsfeldern (TTFields; 150 kHz), oder eine SRS, gefolgt von einer BSC.
Eingeschlossen wurden Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70, bei denen eine inoperable oder 2-10 supra-/infratentorielle Hirnmetastasen, die für eine SRS geeignet sind, neu diagnostiziert wurden und die eine optimale extrakranielle Krankheitstherapie erhalten.
Ausgeschlossen waren eine vorherige WBRT und einzelne operable oder rezidivierende Hirnmetastasen.
Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten intrakraniellen Progression (RANO-BM) auf der Grundlage des kumulativen Risikos.
Die Patienten wurden alle zwei Monate bis zur zweiten intrakraniellen Progression beobachtet. Kognition und Lebensqualität (QoL) der Patienten wurden bewertet.

Behandlungsergebnisse:

Es wurden 298 Patienten randomisiert. Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen: Das mediane Alter lag bei 63,5 (Spanne 37-84) Jahren, 37,6 % der Patienten waren weiblich,
die Mehrheit der Patienten hatte einen KPS ≥ 80, die mediane Zeit seit der ersten NSCLC-Diagnose betrug 1,8 Monate (Spanne: 0,2-55,7), 77 % hatten ein Adenokarzinom.
Die mediane Behandlungsdauer von TTFields betrug 16 Wochen bei einer medianen Nutzungsdauer von 67 %.
Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zur intrakraniellen Progression nach SRS, war bei SRS und anschließender TTFields-Therapie mit BSC signifikant länger als im TTFields plus BSC-Arm (Median 21,9 vs. 11,3 Monate); HR=0,67 [0,48-0,93], p=0,02.
TTFields-bedingte SARs waren hauptsächlich dermatologisch und von Grad ≤2.
Die TTFields-Therapie verbesserte auch das verschlechterungsfreie Überleben in Bezug auf den globalen Gesundheitszustand, die körperliche Funktionsfähigkeit und die Müdigkeit gemäß der Lebensqualität und hatte keine negativen Auswirkungen auf die Kognition.

Fazit:

Die METIS-Studie hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt erreicht und gezeigt, dass die TTFields-Therapie nach SRS bei mutationsnegativen NSCLC-Patienten mit BM die Zeit bis zur intrakraniellen Progression signifikant verlängert und die WBRT aufschieben kann, ohne dass es zu einer Verschlechterung der Lebensqualität und der Kognition kommt.