Abstract 4000 A phase II/III study of peri-operative nivolumab (nivo) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with locoregional esophageal (E) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the neoadjuvant pathologic complete response (pCR) rate (ECOG-ACRIN EA2174).

Zugabe von Nivo verbessert die pCR-Rate bei Patienten mit reseziertem E/GEJ-Adenokarzinom nicht

Obwohl der Einsatz der Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) in Kombination mit einer Chemotherapie im metastasierten Setting und als adjuvante Monotherapie Überlebensvorteile bringt, bleibt ihre Rolle in Kombination mit neoadjuvanter Chemoradiation oder mit anderen ICIs im adjuvanten Setting laut den Studienautoren unklar. Hier berichten die Autoren über die Auswirkungen von Nivo auf die pCR-Rate bei Patienten mit E/GEJ-Adenokarzinom, die im Rahmen der klinischen Studie EA2174 eine neoadjuvante Chemostrahlung erhielten.

Studiendesign (NCT03604991, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• In Frage kamen Patienten mit einem lokalisierten T1N1-3M0 oder T2-3N0-2M0 E/GEJ-Adenokarzinom mit einem ECOG PS von 0-1, die als Kandidaten für eine Ösophagektomie galten.
• In Schritt 1 wurden die Patienten auf eine neoadjuvante Therapie mit Carboplatin AUC 2 und Paclitaxel 50 mg/m² intravenös (IV) wöchentlich x 5 zusammen mit 41,4-50,4 Gy Bestrahlung ohne (Arm A) oder mit (Arm B) nivo 240 mg IV während der Wochen 1 und 3 der Behandlung randomisiert, gefolgt von einer Ösophagektomie.
• Die Patienten wurden einer zweiten Randomisierung (Schritt 2) für eine 6-12-monatige adjuvante nivo-Behandlung mit oder ohne 6-monatige ipi-Behandlung unterzogen.
• Die geplante Teilnehmerzahl für Schritt 1 betrug 278 Patienten. Der primäre neoadjuvante Endpunkt war die pCR-Rate mit H₀ = 23% vs. H_A = 38%, 90% Power, einseitig α = 0,10.
• Der primäre adjuvante Endpunkt im Vergleich zwischen nivo und nivo/ipi ist das krankheitsfreie Überleben und wird separat berichtet, sobald die Daten ausgereift sind.

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 275 Patienten in Schritt 1 der Studie eingeschlossen (Arm A, n = 138; Arm B, n = 137).
• Männlich = 89,5 %; weiß = 92 %, asiatisch = 2,2 %, schwarz 1,5 %; medianes Alter 65,5 Jahre; E = 60,4 %, GEJ = 39,3 %.
• Nur 78,5 % der Patienten wurden operiert (Arm A = 76,1 %, Arm B 81,0 %).
• Die pCR-Rate in Arm A betrug 21,0 % (95 % KI, 14,5-28,8) und in Arm B 24,8 % (95 % KI, 17,8-32,9), wobei kein statistisch signifikanter Unterschied bestand (p = 0,27).
• Die Raten für chirurgische Komplikationen waren in den beiden Armen ähnlich (Arm A = 28,7 %, Arm B = 25,4 %).
• Grad (G) 3/4 Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in Arm A auftraten - Anämie (n = 7), Dysphagie (n = 9), Ösophagitis (n = 7), verringerte Lymphozyten (n = 80), verringerte Neutrophile (n = 7); verringerte weiße Blutkörperchen (n = 20).
• G3/4-Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in Arm B auftraten - Anämie (n = 10), Dysphagie (n = 8), Übelkeit (n = 8), verringerte Lymphozyten (n = 84), verringerte Neutrophile (n = 20), verringerte weiße Blutkörperchen (n = 31).
• Drei behandlungsbedingte Todesfälle traten in Arm A und zwei in Arm B auf.
• Es gab keine nennenswerten Unterschiede in der Chemotherapie oder Strahlenbelastung zwischen den beiden Armen.

Fazit:

Die Zugabe von Nivo zu neoadjuvantem Carboplatin, Paclitaxel und Bestrahlung verbessert laut den Studienautoren die pCR-Rate bei Patienten mit reseziertem E/GEJ-Adenokarzinom nicht. Angesichts des bekannten Nutzens der Zugabe von ICI zur Chemotherapie ist ein besseres Verständnis der Auswirkungen der Bestrahlung auf die ICI-Aktivität erforderlich.

Abstract LBA4001 Effect of chemotherapy/targeted therapy alone vs. chemotherapy/targeted therapy followed by radical surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: The IKF-575/RENAISSANCE phase III trial.

IKF-575/RENAISSANCE-Studie negativ, liefert aber wichtige Informationen für die künftige Forschung

Die IKF-575-Studie untersucht laut den Studienautoren die seit langem bestehende Frage nach der Rolle eines chirurgischen Eingriffs bei begrenzt metastasiertem Magen- bzw. Ösophagogastriumkarzinom nach systemischer Induktionstherapie.

Studiendesign (NCT02578368, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Zuvor unbehandelte Patienten mit begrenzter metastasierter Erkrankung (nur retroperitoneale Lymphknotenmetastasen oder maximal eine unheilbare Organstelle, die potenziell resektabel oder lokal kontrollierbar ist, mit oder ohne retroperitoneale Lymphknoten) erhielten 4 Zyklen FLOT, + Trastuzumab, wenn Her2+ oder + Nivolumab, wenn PD-L1 positiv.
• Patienten, bei denen nach 4 Zyklen keine Progression auftrat, wurden randomisiert und erhielten entweder eine zusätzliche FLOT (Arm B) oder eine radikale vollständige chirurgische Resektion des Primärtumors und der Metastasen, gefolgt von der gleichen Behandlung (Arm A).
• Es war geplant, 176 Patienten zu randomisieren, wofür 271 Patienten eingeschlossen werden mussten.

Behandlungsergebnisse:

• Die ITT umfasste 139 Patienten (A, 67; B, 72): 20% hatten nur RPLN-Metastasen, 58% nur Organmetastasen und 22% hatten beides. In Arm A (ITT) wurde bei 91 % der Patienten ein chirurgischer Eingriff durchgeführt, und die R0-Resektionsrate (primär) betrug 82 %.
• Die 30-Tage- und 90-Tage-Sterblichkeit in der chirurgischen Population betrug 3 % bzw. 8 %.
• Mindestens 4 zusätzliche Zyklen Chemotherapie nach der Operation oder nach der Randomisierung wurden bei 42% der Patienten in Arm A gegenüber 71% der Patienten in Arm B durchgeführt.
• Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde aufgrund der erhöhten Frühsterblichkeit im chirurgischen Arm nicht erreicht, was zu sich kreuzenden Überlebenskurven führte, wobei die 25%- und 75%-Quantile des Gesamtüberlebens 10 bzw. 14 Monate und 65 bzw. 41 Monate für Arm A bzw. B betrugen.
• Patienten mit RPLN-Metastasen schienen am meisten vom chirurgischen Ansatz zu profitieren (mOS, 30 vs. 17 Monate; 5-Jahres-OS 38% vs. 19%; immer noch mit erhöhter Frühmortalität), während Patienten, die nicht auf die Chemotherapie ansprachen (mOS, 13 vs. 22 Monate) oder Patienten mit peritonealer Erkrankung (mOS, 12 vs. 19 Monate) einen nachteiligen Effekt zeigten.

Fazit:

Die IKF-575/RENAISSANCE-Studie ist negativ, liefert aber laut den Studienautoren  wichtige Informationen für die künftige Forschung. Künftige Protokolle sollten sich auf Patienten konzentrieren, die nur an RPLN erkrankt sind, und Patienten ausschließen, die nicht darauf ansprechen oder eine peritoneale Erkrankung haben. Es besteht ein Bedarf an Strategien gegen die frühe Sterblichkeit, die durch die Unterbrechung der Chemotherapie verursacht wird.

Abstract LBA4004 Early results of the PASS-01 trial: Pancreatic adenocarcinoma signature stratification for treatment-01.

Nutzen der Chemotherapie für fortgeschrittene PDAC-Patienten nach wie vor gering

Über 60 % der Patienten mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) weisen laut den Studienautoren eine metastasierte Erkrankung auf. Sowohl modifiziertes FOLFIRINOX (mFFX) als auch Gemcitabin/Nab-Paclitaxel (GnP) sind Erstlinienoptionen bei fortgeschrittenem PDAC, wurden jedoch bei nordamerikanischen Patienten nicht prospektiv verglichen. Darüber hinaus fehlen Biomarker für die Auswahl. Basal-ähnliche und klassische Subtypen sind prognostisch, aber ihre prädiktive Wirkung ist unbekannt. Aus Patienten gewonnene Organoide (PDOs) können jetzt laut den Studienautoren für die Pharmakotypisierung von Medikamenten untersucht werden. Eine zweckmäßige molekulare Profilerstellung mit zusätzlichen PDO-Medikamentenempfindlichkeiten könnte bessere Präzisionsentscheidungen bei PDAC ermöglichen.

Studiendesign (NCT04469556, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• PASS-01 ist eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie, die den Nutzen der Erstlinienbehandlung mit mFFX im Vergleich zu GnP bei de novo metastasierten PDAC-Patienten mit ECOG PS 0-1 (Keimbahn BRCA1/2, PALB2 ausgeschlossen) untersucht,
• bei denen eine Baseline-Tumorbiopsie (bx) für eine Ganzgenom-/Transkriptionssequenzierung (WGTS) und eine PDO-Generierung/Pharmakotypisierung mit Standard- und neuen Medikamenten durchgeführt wurde.
• Der primäre Endpunkt ist das PFS von mFFX im Vergleich zu GnP (mindestens eine Dosis der zugewiesenen Chemotherapie gemäß Protokoll (PP) erhalten).
• 136 Patienten sind erforderlich, um eine Aussagekraft von 80 % zu erreichen, um einen Unterschied im medianen PFS von 7 vs. 5 Monaten zwischen mFFX und GnP bei einem Signifikanzniveau von 0,3 in einem zweiseitigen Test zu erkennen.
• Zu den sekundären Endpunkten gehören: ORR, SAEs, OS, Einfluss von RNA-Signaturen und GATA6-Expression auf die Ergebnisse.
• Jeder Patient wird unmittelbar nach dem ersten 8-Wochen-CT in einem molekularen Tumorboard besprochen, um bei Progression eine präzise Zweitlinienbehandlung zu empfehlen.

Studienergebnisse:

• In diese Studie wurden zwischen dem 20.09. und 24.01. 160 Patienten aufgenommen, davon 45% in Kanada und 55% in den USA, von denen 140 für die Erstlinien-PFS in Frage kamen (Datenschluss: 24. März).
• Das mediane PFS (PP) betrug 5,1 Monate für GnP und 4,0 Monate für mFFX (p=0,14).
• Bestes Ansprechen PR/SD für GnP: 29/45% und 24/35% für mFFX.
• Der Studie zugeschriebene SAEs waren 3% GnP, 13% mFFX und 0,7% bx.
• Das mediane OS (ITT) betrug 9,7 Monate bei GnP und 8,4 Monate bei mFFX, p=0,04.
• Von 113 Patienten in der PP-Analyse mit Progression erhielten 64 (57%) eine Zweitlinienbehandlung (GnP, n= 30, mFFX n=34).
• 32 (50%) von ihnen erhielten einen korrelatgesteuerten Ansatz, darunter 21 (66%) eine Chemotherapie und 11 (34%) eine gezielte oder Immuntherapie.
• Entsprechende Studien sind im Gange. Vorläufige Analysen zeigen, dass >80 % der Gesamtgenome und >72 % der RNA-Signaturen erfolgreich waren.
• Unter den PP-Patienten befinden sich 9 % KRAS-Wildtyp- und 21 % Basal-like-PDAC. Bei 50 % wurden PDO-Wirkstoffmodelle etabliert.

Fazit:

Die Erstellung von Multi-omic-Profilen von PDAC im Vorfeld kann laut den Studienautoren erfolgreich in eine multizentrische randomisierte Studie integriert werden. Während die Autoren in dieser Kohorte ohne gBRCA 1/2 oder PALB2m ein verbessertes PFS und ein längeres ITT-OS zugunsten von GnP beobachten konnten, ist der Nutzen der Chemotherapie für fortgeschrittene PDAC-Patienten nach wie vor gering, wobei 43 % keine Zweitlinientherapie erhalten konnten, was stark für die Entwicklung von auf Biomarker basierenden Erstlinienstrategien spricht.

Abstract 4005 NRG Oncology/RTOG 0848: Results after adjuvant chemotherapy +/- chemoradiation for patients with resected periampullary pancreatic adenocarcinoma (PA).

Chemo+CRT verbesserte das OS insgesamt nicht, wohl aber das DFS

Es ist laut den Studienautoren umstritten, ob eine mit 5FU/Capecitabin sensibilisierte Strahlentherapie (RT) bei der adjuvanten Behandlung von PA nach einer adjuvanten Chemotherapie (Chemo) von Vorteil ist. Die NRG/RTOG 0848 wurde konzipiert, um diese Frage zu klären.

Studiendesign (NCT01013649, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

• Es handelte sich um eine 2-stufige randomisierte NCTN-Studie (rndmzd).
• Schritt 1 rndmzd Patienten (pts) zu 5 Zyklen von Gemcitabin +/- Erlotinib.
• Schritt 2 rndmzd pts zu einem 6^th Zyklus der gleichen Chemo +/- 5FU/Capecitabine mit 50,4 Gy in 28 Fraktionen RT (Chemo + CRT).
• Für Schritt 1 kamen in Frage: R0/R1-Resektion, M0, ECOG PS 0-1, CA19-9≤180.
• Für Stufe 2 kamen > 4 Zyklen Chemo in Frage (gem, gem-Kombination, (m)FOLFIRINOX).
• Die RT umfasste eine 3D/IMRT-Behandlung in Echtzeit (RX) sowie die Überprüfung, Bewertung und Genehmigung des Behandlungsplans.
• In Schritt 2 wurden die Patienten nach Nodalstatus (+ vs. -), CA19-9 (≤90 vs. > 90-180), chirurgischen Rändern (R0 vs. R1) und adjuvanter Chemotherapie stratifiziert.
• Primärer Endpunkt war das OS. Sekundäre Endpunkte sind DFS und AEs (CTCAEv4).

Baseline:

• Die Aufnahme begann 11/2009; abgeschlossen 10/2018. 354 Patienten rndmzd (174 Chemo, 180 Chemo+CRT).
• Medianes Follow-up für alle und lebende Patienten = 2 bzw. 7 Jahre, mit 270 OS-Ereignissen. Medianes Alter 63, 45% weiblich, 81% weiß, 13% AA. 83% R0, 26% Knoten negativ, 96% CA19-9 < 90.
• 13% der Chemo+CRT-Patienten erhielten keine RT.

Verträglichkeit:

• Die SARs waren vergleichbar (Grad 4: 10% [Chemo] vs. 11% [Chemo+CRT] und 1 Grad 5 SAR in jedem Arm).

Behandlungsergebnisse:

• Die univariaten OS/DFS-Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
• Bei der anfänglichen MVA waren RX, CA19-9 und chirurgische Ränder nicht statistisch signifikant mit dem OS oder DFS assoziiert, wohl aber der Knotenstatus (OS, DFS) und die Rasse (OS).
• In weiteren Analysen wurden signifikante Wechselwirkungen zwischen RX und Nodalstatus für OS und DFS gefunden.
• Knotennegative Patienten, die mit Chemo+CRT behandelt wurden, hatten ein besseres Ergebnis als Chemo-Patienten; bei knotenpositiven Patienten war dies nicht der Fall (Tabelle).

Fazit:

Chemo+CRT verbesserte laut den Studienautoren das OS insgesamt nicht, wohl aber das DFS. Sowohl OS als auch DFS wurden durch Chemo+CRT bei knotennegativen Patienten verbessert. Chemo+CRT führte im Vergleich zur Chemo nicht zu einer Zunahme von SARs der Grade 4 oder 5.