Gastrointestinal Cancer — Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary - Rapid Oral Session | Monday, June 3, 9:45AM-11:15AM, E451 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 4012 Efficacy and safety of cadonilimab in combination with pulocimab and paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer who failed immunochemotherapy: A multicenter, double-blind, randomized trial.
Abstract 4013 Use of artificial intelligence–based digital pathology to predict outcomes for immune checkpoint inhibitor therapy in advanced gastro-esophageal cancer.
Abstract LBA4014 Randomized phase II/III trial of gemcitabine plus nab-paclitaxel versus concurrent chemoradiotherapy with S-1 as neoadjuvant treatment for borderline resectable pancreatic cancer: GABARNANCE study.
Abstract 4015 Development and validation of AI-assisted transcriptomic signatures to personalize adjuvant chemotherapy in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma.
Abstract 4016 Tumor microbiome differences in early-onset versus average-onset pancreatic adenocarcinoma.
Abstract 4017 A randomized phase 2 study of combination atezolizumab and varlilumab (CDX-1127) with or without addition of cobimetinib in previously treated unresectable biliary tract cancer.
Abstract 4018 Phase II study of sitravatinib in combination with tislelizumab in patients with advanced biliary tract cancer who have failed to at least 1 prior systemic treatment.
Abstract 4019 Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).
Abstract 4020 Safety, tolerability and efficacy of 212Pb-DOTAMTATE as a targeted alpha therapy for subjects with unresectable or metastatic somatostatin receptor-expressing gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (SSTR+ GEP-NETs): A phase 2 study.

Presenter: Xiaotian Zhang, MD, PhD Department of Gastrointestinal Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research, Peking University Cancer Hospit

Abstract 4012 Efficacy and safety of cadonilimab in combination with pulocimab and paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer who failed immunochemotherapy: A multicenter, double-blind, randomized trial.

Kombination von Cadonilimab mit Pulocimab und Paclitaxel mit ermutigender Wirksamkeit als Zweitlinientherapie

Die Kombination von monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpern (mAbs) und Chemotherapie ist laut den Studienautoren zur Standard-Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem G/GEJ-Krebs geworden. In dieser Phase-Ib/II-Studie (NCT04982276) untersuchten die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von Cadonilimab, einem bispezifischen PD-1/CTLA-4-Antikörper, in Kombination mit Pulocimab, einem Anti-VEGFR-2-MAbkömmling, und Paclitaxel bei Patienten mit G/GEJ-Krebs, bei denen eine Immunochemotherapie versagt hatte.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Studie bestand aus zwei Teilen: einem Sicherheitsprogramm (Arme A, B und C, jeweils n = 6) und einer Expansionsstudie (eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie).
Im Sicherheitsteil erhielten die Patienten intravenöses Pulocimab 10mg/kg alle 2 Wochen (Q2W) + Paclitaxel 80 mg/m² , Tage 1, 8, 15 (Arm A), oder Cadonilimab 10mg/kg + Pulocimab 10mg/kg, Q2W (Arm B), oder Cadonilimab 10mg/kg + Pulocimab 10mg/kg + Paclitaxel 150 mg/m² , Q3W (Arm C).
In der Expansionsphase wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Cadonilimab 10mg/kg + Pulocimab 10mg/kg + Paclitaxel 150 mg/m² , Q3W (Arm 1) oder Placebo + Pulocimab + Paclitaxel (Arm 2) zugewiesen.

Baseline:

Es wurden insgesamt 77 Patienten in die Studie aufgenommen.
Im Sicherheitsteil (n = 18) wurde bei 1/6 der Patienten in Arm B eine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet, während weder in Arm A noch in Arm C eine DLT beobachtet wurde.
Im Expansionsteil wurden 59 Patienten nach dem Zufallsprinzip Arm 1 (n = 29) und Arm 2 (n = 30) zugewiesen.
6 Patienten wurden aufgrund von Behandlungsunterbrechungen, die durch eine Covid-19-Epidemie zwischen September und Dezember 2022 verursacht wurden, ausgeschlossen.
Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,3 Monaten (mo, Spanne: 1,4-16,1) wurde bei 53 Patienten mindestens eine Nachuntersuchung des Tumors durchgeführt.

Behandlungsergebnisse:

Die ORR lag bei 48,0 % (12/25) für Arm 1 gegenüber 35,7 % (10/28) für Arm 2,
die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 96,0 % (24/25) gegenüber 92,9 % (26/28),
das mPFS bei 6,8 Monaten (95 % CI 4,1, 11,2) gegenüber 4,9 Monaten (95 % CI 3,2, 7.1),
die mediane Dauer des Ansprechens (mDoR) wurde nicht erreicht vs. 4,0 Monate (95%CI 1,58, NE),
das mediane OS wurde für beide Arme nicht erreicht,
die 9-mo OS-Rate betrug 65,5% (95% CI 33,2, 85,0) vs. 34,0% (95% CI 9,5, 60,9).

Verträglichkeit:

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) des Grades 3-4 traten bei ≥10% der Patienten auf: Abnahme der Neutrophilenzahl (27,6% vs. 33,3%), Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen (10,3% vs. 26,7%) und Anstieg des Blutdrucks (13,8% vs. 10,0%).
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Fazit:

Die Kombination von Cadonilimab mit Pulocimab und Paclitaxel zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine ermutigende Wirksamkeit als Zweitlinientherapie bei Patienten mit G/GEJ-Krebs, die nach einer Immunochemotherapie fortgeschritten sind. Die Kombination einer dualen Immuntherapie mit einer gegen VEGFR-2 gerichteten Therapie könnte eine mögliche Strategie zur Überwindung der Immuntherapieresistenz sein. Eine weitere Phase-III-Studie ist erforderlich, um dies zu bestätigen.

Presenter: Feyisope Eweje Department of Radiation Oncology, Stanford University School of Medicine

Abstract 4013 Use of artificial intelligence–based digital pathology to predict outcomes for immune checkpoint inhibitor therapy in advanced gastro-esophageal cancer.

Ansatz der computergestützten Pathologie für einzelne Zellen identifiziert räumliche Biomarker mit prädiktivem Nutzen für die Bestimmung der ICI-Behandlungsergebnisse

In dieser Studie verwenden die Autoren eine auf künstlicher Intelligenz (KI) basierende Einzelzellanalyse von digitalisierten H&E-Bildern (WSIs), um das objektive Ansprechen und den Überlebensvorteil von ICI in zwei unabhängigen Kohorten von Patienten mit gastroösophagealem Krebs vorherzusagen.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

WSIs wurden von 82 ICI-behandelten Patienten mit fortgeschrittenem gastroösophagealem Krebs (Adenokarzinom des Magens, der Speiseröhre und des gastroösophagealen Übergangs sowie Plattenepithelkarzinom) an der Stanford University zur Entdeckung und von 189 ICI-behandelten Patienten mit fortgeschrittenem Magenadenokarzinom an der Southern Medical University zur externen Validierung gewonnen.
Deep-Learning-Modelle wurden für die automatische Erkennung von Tumorbereichen und die Segmentierung von Zellkernen in WSIs eingesetzt.
Die Autoren entwickelten einen vollautomatischen Ansatz zur Zellannotation, indem sie die Multiplex-Immunfluoreszenz nutzten und ein Deep-Learning-Modell zur Klassifizierung von Zellkernen in vier Zelltypen aus H&E (Tumorzellen, Lymphozyten, Neutrophile und Makrophagen) trainierten.
Insgesamt wurden 66 Merkmale berechnet, um die Zellzusammensetzung und die Zell-Zell-Interaktionen innerhalb der Mikroumgebung des Tumors zu quantifizieren.
Die Behandlungsergebnisse wurden anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des besten objektiven Ansprechens gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (v1.1) bewertet, wobei die statistische Signifikanz auf dem 95%-Konfidenzniveau angegeben wurde.

Studienergebnisse:

In der Trainingskohorte wies ein räumliches Merkmal, das die Interaktion zwischen Lymphozyten und Neutrophilen charakterisiert, den stärksten Zusammenhang mit dem PFS auf (Hazard Ratio = 0,44, 95% CI 0,24-0,79, P = 0,0046).
In der Validierungskohorte hatte die Population mit positiven räumlichen Biomarkern ein signifikant besseres PFS als die Population mit negativen räumlichen Biomarkern (Hazard Ratio = 0,41, 95% CI 0,27-0,61, P < 0,0001; mediane Zeit bis zum Ereignis: 19 Monate gegenüber 9 Monaten).
Zur Vorhersage des objektiven Ansprechens in der Validierungskohorte erreichte ein multivariates Modell, das die räumlichen Merkmale kombinierte, einen AUROC-Wert von 0,81 im Vergleich zu einem AUROC-Wert von 0,65 für PD-L1 CPS (P = 0,0014), während die Kombination des multivariaten Modells mit PD-L1 CPS einen AUROC-Wert von 0,84 erreichte.

Fazit:

Ein Ansatz der computergestützten Pathologie für einzelne Zellen identifiziert laut den Studienautoren räumliche Biomarker mit prädiktivem Nutzen für die Bestimmung der ICI-Behandlungsergebnisse bei fortgeschrittenem gastroösophagealem Krebs. Eine weitere Validierung dieser Ergebnisse wird in zusätzlichen Kohorten angestrebt.

Presenter: Masafumi Ikeda, MD, PhD Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology, National Cancer Center Hospital East

Abstract LBA4014 Randomized phase II/III trial of gemcitabine plus nab-paclitaxel versus concurrent chemoradiotherapy with S-1 as neoadjuvant treatment for borderline resectable pancreatic cancer: GABARNANCE study.

Verzögerter Überlebensvorteil, sowohl in Bezug auf das OS als auch auf das PFS

Es gibt laut den Studienautoren keine randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die systemische Chemotherapie und die Chemoradiotherapie als neoadjuvante Therapie bei grenzwertig resezierbarem Pankreaskarzinom (BRPC) verglichen wurden. Sie haben versucht zu bestimmen, welche der beiden Therapien sich als neoadjuvante Standardtherapie für BRPC etablieren könnte.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Es handelte sich um eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-II/III-Studie, in der zwei neoadjuvante Behandlungen verglichen wurden:
Gemcitabin (GEM) plus nab-Paclitaxel (nab-P) (Gruppe A, GEM 1000 mg/m2 IV + nab-P 125 mg/m2 IV an den Tagen 1, 8 und 15, 2 Zyklen) und gleichzeitige Chemoradiotherapie (50,4 Gy/28 Fraktionen) mit S-1 (80 mg/m2) an den Bestrahlungstagen (Gruppe B).
Nach der neoadjuvanten Therapie wurden die Patienten einer chirurgischen Resektion unterzogen, wenn eine R0/R1-Resektion für möglich gehalten wurde, gefolgt von einer postoperativen adjuvanten S-1-Therapie über 6 Monate.
Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten Patienten im Alter von 20 bis 79 Jahren mit histologisch nachgewiesenem Adeno-(Plattenepithel-)Karzinom, zentral bestätigtem BRPC, PS 0-1 und keiner vorherigen Behandlung für BRPC.
Der primäre Endpunkt des Phase-III-Teils war das Gesamtüberleben (OS).

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt 112 Patienten wurden zwischen Juni 2017 und Dezember 2022 nach dem Zufallsprinzip den Studienbehandlungen zugewiesen (Gruppe A/B: 56/56 Patienten).
Das mediane OS betrug 23,1 Monate in Gruppe A und 31,5 Monate in Gruppe B. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied im OS zwischen den beiden Armen beobachtet (HR 0,758, 95% CI: 0,472-1,219, p = 0,2518), aber eine große späte Trennung der Kaplan-Meier-Kurven wurde nach 18 Monaten beobachtet.
Der Unterschied im 2-Jahres-OS zwischen den Gruppen betrug 14,6 % (Gruppe A: 48,2 %, Gruppe B: 62,8 %); die Trennung hielt bis zum Ende der beobachteten Überlebenskurven an.
Eine ähnliche späte Trennung im PFS wurde nach etwa 12 Monaten beobachtet, aber der Unterschied im PFS war statistisch nicht signifikant (medianes PFS: Gruppe A, 12,6 Monate, Gruppe B, 11,1 Monate; HR 0,805; 95% CI: 0,535-1,212; p = 0,2565).
Die R0-Resektionsrate unterschied sich nicht zwischen den beiden Gruppen (Gruppe A, 60,7%; Gruppe B, 57,1%).
Die Tumoransprechrate war in Gruppe A höher (Gruppe A, 16,1 %; Gruppe B, 8,9 %), aber die pathologische Ansprechrate war in Gruppe B höher (Gruppe A, 14,3 %; Gruppe B, 30,4 %).
Neutropenie und Thrombozytopenie wurden häufiger in Gruppe A beobachtet, Anorexie dagegen häufiger in Gruppe B. Beide Behandlungen waren gut verträglich.

Fazit:

Es wurde laut den Studienautoren ein verzögerter Überlebensvorteil, sowohl in Bezug auf das OS als auch auf das PFS, bei gleichzeitiger Chemoradiotherapie mit S-1 beobachtet, ohne dass eine zusätzliche Toxizitätsbelastung auftrat. Eine aktualisierte Analyse mit längerfristigen Wirksamkeits-/Toxizitätsdaten ist geplant, um den Vorteil der neoadjuvanten Chemoradiotherapie zu verifizieren.

Presenter: Nelson J. Dusetti, PhD Cancer Research Center of Marseille (CRCM), INSERM, CNRS, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille University

Abstract 4015 Development and validation of AI-assisted transcriptomic signatures to personalize adjuvant chemotherapy in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma.

Umfassendes Vorhersageinstrument auf der Grundlage des Transkriptoms entwickelt

Die Studie der Autoren zielt darauf ab, Behandlungen zu personalisieren, indem transkriptomische Signaturen entwickelt werden, die spezifisch für häufig verwendete Medikamente bei Bauchspeicheldrüsenkrebs sind.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren analysierten das Ansprechen auf Medikamente (5-Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan) in drei Arten von präklinischen Modellen (primäre Zellkulturen, Tumoroide und von Patienten stammende Xenotransplantate in immundefizienten Mäusen).
Anschließend haben sie die ermittelten Empfindlichkeiten gegenüber den Medikamenten mit transkriptomischen Daten aus jedem Modell in Verbindung gebracht.
Sie haben auch die zuvor entwickelte Gemcitabin-Signatur einbezogen.
Schließlich verwendeten sie eine maschinelle Lernmethode, den "Least Absolute Shrinkage and Selection Operator-random forest", um die Signaturen zu verbessern und die Hauptregulatoren der Tumormikroumgebung zu integrieren.
Die Lernkohorte war GemPred für Gemcitabin (1) und COMPASS (2) für mFFX.
Das resultierende transkriptomische Vorhersageinstrument wurde Pankreas-View genannt.
Die Autoren validierten diese Signaturen in der PRODIGE-24/CCTG PA6-Studienkohorte mit 343 Patienten (3).

Studienergebnisse:

Die Signaturen können es ermöglichen, Patienten zu identifizieren, die auf bestimmte Medikamente ansprechen, und zeigten eine signifikante Verbesserung ihres krebsspezifischen Überlebens (CSS) und ihres krankheitsfreien Überlebens (DFS), wenn sie eine angepasste Therapie (mFFX oder Gemcitabin) erhielten.
Darüber hinaus wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Anzahl der Medikamente, für die die Tumoren empfindlich sind, und dem Überleben der Patienten bei angemessener Behandlung festgestellt.
Patienten, die "geeignete" Medikamente erhielten (n = 164; 47,8%), wiesen ein längeres DFS auf: 50,1 Monate (stratifizierte HR: 0,31; 95% CI, 0,21-0,44; p < 0,001) im mFFX-Arm bzw. 33,7 Monate (stratifizierte HR: 0,40; 95% CI, 0,17-0,59; p < 0,001) im Gemcitabin-Arm.
Umgekehrt hatten die Patienten, die eine Behandlung erhielten, die nicht mit der Signaturvorhersage übereinstimmte (n = 86; 25,1 %), und diejenigen, bei denen eine Resistenz gegen alle Medikamente vorhergesagt wurde (n = 93; 27,1 %), die schlechtesten DFS-Ergebnisse (10,6 bzw. 10,8 Monate).

Fazit:

Durch die Integration von präklinischen Modellen und maschinellem Lernen haben die Autoren ein umfassendes Vorhersageinstrument auf der Grundlage des Transkriptoms entwickelt, das dazu beitragen kann, die Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber mFFX-Komponenten und Gemcitabin zu ermitteln. Entscheidend ist, dass diese transkriptomischen Signaturen auch zu einer Verringerung der Toxizität führen können, indem die unnötige Verabreichung von Medikamenten vermieden wird, die für einen bestimmten Tumor als unwirksam eingestuft wurden.

Nicolle R, et al. Ann Oncol 2021;32:250-260. Aung K, et al. Clin Cancer Res 2018;24:1344-1354. Conroy T, et al. N Engl J Med 2018;379:2395-2406.

Presenter: Thejus Jayakrishnan, MD Taussig Cancer Center

Abstract 4016 Tumor microbiome differences in early-onset versus average-onset pancreatic adenocarcinoma.

Die Korrelation mit mehreren mikrobiellen Gattungen, die mit Bauchspeicheldrüsenerkrankungen in Verbindung gebracht werden, ist ein bedeutendes Ergebnis

Die Zunahme von Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts im Frühstadium beinhaltet laut den Studienautoren ein erhöhtes Risiko für das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC), aber die zugrunde liegende Pathogenese ist noch nicht vollständig verstanden. Das Tumormikrobiom steht aufgrund seiner Auswirkungen auf die Tumorpathogenese und die Behandlungsergebnisse zunehmend im Fokus der Forschung. Die Autoren untersuchten Mikrobiomprofile in resezierten Proben von PDAC im Frühstadium (eoPDAC) und PDAC im mittleren Stadium (aoPDAC).

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

PDAC-Proben wurden nacheinander aus den Biorepositorien der Cleveland Clinic und des Roswell Park Cancer Institute ausgewählt und nach dem Alter bei der Diagnose kategorisiert (< 50 Jahre definiert als eoPDAC und > 50 Jahre als aoPDAC).
Das Gewebemikrobiom wurde mittels Shotgun-Metagenom-Sequenzierung charakterisiert.
Die Alpha-Diversität, die den Reichtum und die Gleichmäßigkeit der mikrobiellen Spezies innerhalb einer bestimmten Probe angibt, wurde mit dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen.
Der differenzielle Test der Beta-Diversitätsabstände (Bray-Curtis-Abstand), der die mikrobiellen taxonomischen Unterschiede zwischen den Proben darstellt, wurde mit Hilfe der Permutations-MANOVA durchgeführt.

Studienergebnisse:

Die Studie umfasste 44 Personen mit reseziertem PDAC (24 eoPDAC und 20 aoPDAC).
Nach Qualitätskontrollen wurden 63 Gewebeproben für die Analyse ausgewählt (13 Tumor- und 10 angrenzende normale Proben für eoPDAC, jeweils 20 Tumor- und angrenzende normale Proben für aoPDAC).
eoPDAC-Tumor wies eine signifikant höhere Alpha-Diversität auf als angrenzendes normales Gewebe (P = 0,02) und aoPDAC (P = 0,0062), aoPDAC hingegen nicht (Tumor- vs. normale Alpha-Diversität P = 0,31).
Die Analyse der Beta-Diversität zeigte eine signifikant unterschiedliche Gattungsvielfalt zwischen allen Gruppen (P < 0,05).
In Übereinstimmung mit diesem Ergebnis überlappte sich die Mehrheit der Arten - 259/302 (85,8 %) im Vergleich zwischen eo und aoPDAC und 262/366 (71,6 %) im Vergleich zwischen eoPDAC und normal - nicht.
Die Analyse der differentiellen Häufigkeit ergab eine signifikante Variation des Tumormikrobioms bei eoPDAC gegenüber aoPDAC (P < 0,05).
Die häufigsten Bakteriengattungen (Tumorproben) sind in der Tabelle aufgeführt.
eoPDAC-Tumorgewebe war angereichert mit den Gattungen Enterobacter, Neisseria und Escherichia, während aoPDAC-Tumorgewebe mit den Gattungen Klebsiella und Bacillus angereichert war.

Fazit:

eoPDAC weist im Vergleich zu aoPDAC ein anderes Mikrobiomprofil auf. Die Korrelation mit mehreren mikrobiellen Gattungen, die mit Bauchspeicheldrüsenerkrankungen in Verbindung gebracht werden, ist ein bedeutendes Ergebnis, das laut den Studienautoren weitere Untersuchungen rechtfertigt. Dies ist wichtig angesichts der steigenden Inzidenz von eoPDAC unbekannter Ätiologie und der laufenden Bemühungen um die Entwicklung mikrobiombasierter Biomarker für Screening und Behandlung.

Presenter: Thatcher Ross Heumann, MD, MPH Vanderbilt-Ingram Cancer Center

Abstract 4017 A randomized phase 2 study of combination atezolizumab and varlilumab (CDX-1127) with or without addition of cobimetinib in previously treated unresectable biliary tract cancer.

Studie wegen Futility vorzeitig beendet

Die kombinierte MEK-Inhibition (MEKi) und PD-L1-Blockade verbesserte laut den Studienautoren das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant gegenüber der PD-L1-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs (BTC) nach einer Erstlinien-Chemotherapie (NCT03201458). Weitere Studien haben gezeigt, dass MEKi die Immunogenität des Tumors erhöht, aber die Aktivierung/Primierung der Wirts-T-Zellen beeinträchtigt. Die Zugabe von Immunagonisten, z. B. eines CD27-Agonisten, kann die T-Zell-Funktion im Rahmen einer systemischen MEKi in vivo retten und könnte eine wirksame Strategie zur Optimierung des immunmodulatorischen Potenzials von MEKi sein, wenn es in Kombination mit einer Checkpoint-Blockade eingesetzt wird.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Autoren haben eine randomisierte Phase-2-Studie (NCT04941287) durchgeführt, in der Atezolizumab in Kombination mit dem CD27-Immunagonisten (CDX-1127 [Varlilumab]) mit oder ohne Zusatz eines MEKi (Cobimetinib) bei Patienten mit inoperablem, vorbehandeltem BTC untersucht wurde.
Eingeschlossen wurden Erwachsene mit pathologisch bestätigtem BTC, mindestens einer (höchstens zwei) vorangegangenen systemischen Therapielinie, messbarer Erkrankung und einem ECOG PS ≤1. Patienten, die zuvor PD-[L]1 erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt.
Die Studie war für 64 auswertbare Probanden geplant, die in einem Verhältnis von 1:1, stratifiziert nach BTC-Standort, entweder auf AV (Atezolizumab [840mg IV Tage 1, 15])+ Varlilumab [3mg/kg IV Tage 1, 15]) oder CAV (Cobimetinib [60mg oral täglich Tage 1-21, off 22-28] + Atezolizumab + Varlilumab) randomisiert wurden.
Koprimäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) und das PFS.
Der primäre korrelative Endpunkt waren behandlungsbedingte Veränderungen der CD8+ infiltrierenden T-Zellen.

Behandlungsergebnisse:

Eine im Voraus geplante Zwischenanalyse, die auf objektiven Ansprechraten basierte, erreichte in keinem der beiden Behandlungsarme den Schwellenwert für eine Fortsetzung der Behandlung, so dass die Studie wegen Futility vorzeitig beendet wurde.
Insgesamt wurden 57 Patienten eingeschlossen (n = 29 [CAV], n = 28 [AV], 67 % hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom, und 33 % hatten zuvor PD-[L]1 erhalten.
Sowohl das CAV- als auch das AV-Schema waren gut verträglich, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten.
Die Hinzufügung von CDX-1127 schien die Immuntoxizität nicht über die bekannten PD-L1-Toxizitätsprofile hinaus zu erhöhen.
Die ORR betrug 0% (CAV) und 4% (AV).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten betrug das mediane PFS 2,2 (CAV) und 1,8 (AV) Monate (HR 0,71 [0,40,1,25]).
Bei den PD[L]1-erfahrenen Patienten betrug das mediane PFS 3,6 (CAV) und 1,7 (AV) Monate (HR 0,44 [0,14,1,33]).
Das mediane OS betrug 10,2 (CAV) und 6,1 (AV) Monate (HR 0,76 [0,37,1,55]).
Bei den PD[L]1-erfahrenen Patienten betrug das mediane OS 6,4 (CAV) und 4,4 (AV) Monate für CAV und AV (HR 0,68 [0,19,2,42]).
Der primäre korrelative Endpunkt und die aktualisierte Überlebensrate werden bei der Sitzung bekannt gegeben.

Fazit:

Die Kombination von Atezolizumab und Varlilumab mit oder ohne Cobimetinib war sicher, verbesserte laut den Studienautoren aber nicht die klinischen Ergebnisse bei BTC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium, die in späteren Behandlungslinien behandelt wurden. Obwohl statistisch nicht signifikant, zeigte die Behandlung mit CAV im Vergleich zu AV bei immuntherapieerfahrenen Patienten ein numerisch günstigeres PFS/OS.

Presenter: Jeesun Yoon, MD Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital; Cancer Research Institute, Seoul National University

Abstract 4018 Phase II study of sitravatinib in combination with tislelizumab in patients with advanced biliary tract cancer who have failed to at least 1 prior systemic treatment.

Sitravatinib/Tiselizumab-Kombination als 2L-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC mit guter Wirksamkeit

Bei der Erstbehandlung von fortgeschrittenem Gallengangskrebs (BTC) sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie heute laut den Studienautoren Standardtherapie, unterstützt durch die Studien TOPAZ-1 und KN-966. Antiangiogene Wirkstoffe führen zu einer verbesserten Anti-Tumor-Immunantwort, indem sie die Präsentation von Tumorantigenen erhöhen und die Infiltration und Migration von Lymphozyten fördern.

Studiendesign (NCT04727996, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Sitravatinib und Tislelizumab (PD1-Inhibitor) bei fortgeschrittenem BTC im Stadium 2L.
Patienten, die zuvor eine ICI-Therapie erhalten hatten, konnten in die Studie aufgenommen werden.
Alle Patienten erhielten Sitravatinib 120 mg oral einmal täglich in Kombination mit Tislelizumab 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten.
Der primäre Endpunkt war die Krankheitskontrollrate (DCR), zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.
Insgesamt wurden dreimal Gewebeproben entnommen: beim Screening, bei der Bewertung des ersten Ansprechens und beim Fortschreiten der Erkrankung. Blutproben wurden alle Zyklen entnommen.

Baseline:

Insgesamt wurden 43 Patienten in die Studie aufgenommen.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,5 Monate (95% Konfidenzintervall (KI), 7,03-15,6).
9 Patienten hatten zuvor eine ICI erhalten.

Behandlungsergebnisse:

Der primäre Endpunkt dieser Studie wurde mit einer DCR von 65,1 % in der gesamten Population erreicht.
Die ORR betrug 20,5 % in der unselektierten Per-Protocol-Population, und das PFS lag bei 4,93 Monaten (95 % KI, 3,10-8,87).
Das OS betrug 10,3 Monate (95 % KI, 6,67-18,2).
Unabhängig von einer früheren ICI-Behandlung wurde eine ähnliche Wirksamkeit beobachtet.

Verträglichkeit:

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Sitravatinib-bedingt: Hand-Fuß-Syndrom (beliebiger Grad 60,5%, Grad 3/4 0%), Bluthochdruck (beliebiger Grad 34,9%, Grad 3/4 11,6%).
Immunbedingte AEs (irAEs) traten bei 46,5 % auf, wobei die meisten irAEs Grad 1-2 waren.

In einer explorativen Analyse zeigten Patienten mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD), die durch NGS im Ausgangsgewebe nachgewiesen wurde (Häufigkeit 18,5 %), eine höhere ORR (60 % vs. 13,6 %), ein längeres PFS (nicht erreicht vs. 4,87 Monate) und OS (21,1 vs. 8,57 Monate) als Patienten ohne HRD.

Die durch zirkulierende Tumor-DNA nachgewiesene HRD spielte bei der Patientenauswahl eine ergänzende Rolle.
Die RNA-Sequenzierung zeigte eine Hochregulierung der Entzündungssignale und eine Herabregulierung der Angiogenese-Signale zwischen Screening- und behandeltem Tumorgewebe.
Bei Respondern waren die Entzündungssignale sowohl zu Beginn der Behandlung als auch im behandelten Tumorgewebe stärker ausgeprägt als bei Non-Respondern.

Fazit: Die Sitravatinib/Tiselizumab-Kombination als 2L-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC zeigte laut den Studienautoren eine gute Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Insbesondere die Auswahl der Patienten anhand von HRD-Biomarkern könnte eine vielversprechende Strategie in dieser Situation sein.

Presenter: Qi Zhang, MD Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

Abstract 4019 Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).

Ermutigende Anti-Tumor-Aktivität von C-CAR031 bei schwer behandelten Patienten mit fortgeschrittenem HCC

GPC3 ist ein Oberflächenantigen, das laut den Studienautoren in HCC überexprimiert ist und in gesundem Gewebe praktisch nicht vorkommt. Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die auf GPC3 abzielen, sind eine vielversprechende Option für die Behandlung von fortgeschrittenem inoperablem HCC. C-CAR031 ist ein autologer GPC3-gerichteter CAR-T, der mit dem dominant negativen TGF-b-Rezeptor II gepanzert ist. Hier berichten die Autoren über die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von C-CAR031 bei fortgeschrittenen HCC-Patienten.

Studiendesign (NCT05155189, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die erste offene Dosis-Eskalationsstudie am Menschen basiert auf einem beschleunigten Titrations- plus i3+3-Design.
GPC3+-Patienten mit fortgeschrittenem HCC, bei denen eine systemische Behandlung ≥ 1 Linie versagt hat, erhalten eine einzelne i.v.-Infusion von C-CAR031 nach Standard-Lymphozytenabbau.
Primäre Endpunkte sind Sicherheit und Verträglichkeit, weitere sind Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit. Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden nach CTCAE 5.0 eingestuft, und das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) / das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde nach den ASTCT-Kriterien 2019 bewertet.

Baseline:

Es erhielten insgesamt 24 Patienten eine C-CAR031-Infusion in 4 Dosisstufen (DLs).
Alle Patienten hatten HCC im BCLC-Stadium C, 83,3% (20/24) hatten extrahepatische Metastasen.
Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 3,5 (Bereich 1-6), 23 (95,8%) der Patienten erhielten ICIs (Immun-Checkpoint-Inhibitoren) und TKIs (Tyrosinkinase-Inhibitoren).

Verträglichkeit:

Alle Patienten waren hinsichtlich ihrer Sicherheit auswertbar.
Es wurde keine dosislimitierende Toxizität und ICANS beobachtet.
CRS wurde bei 22 (91,7 %) Patienten beobachtet, wobei nur 1 (4,2 %) CRS vom Grad (G) 3 auftrat.
Die häufigsten ≥G3-AEs waren Lymphozytopenie (100%), Neutropenie (70,8%), Thrombozytopenie (37,5%) und Transaminasenerhöhung (16,7%).
Ein Patient (4,2 %) hatte eine G4-Myelosuppression und ein Patient (4,2 %) eine G3-interstitielle Pneumonitis bei DL4, verursacht durch ein G3-CRS.
Alle SARs waren reversibel.

Behandlungsergebnisse:

22 Patienten waren für die Wirksamkeit auswertbar. Bei 90,9 % der Patienten wurden Tumorreduktionen beobachtet, und zwar nicht nur bei intrahepatischen, sondern auch bei extrahepatischen Läsionen mit einer medianen Reduktion von 44,0 % (Spanne von 3,4 % bis 94,4 %).
Die Krankheitskontrollrate lag bei 90,9 % und die objektive Ansprechrate (ORR) bei 50,0 % für die Patienten aller DLs. Bei DL4 lag die ORR bei 57,1 %.

Fazit:

Die Studie zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine ermutigende Anti-Tumor-Aktivität von C-CAR031 bei schwer behandelten Patienten mit fortgeschrittenem HCC.

Presenter: Jonathan R. Strosberg, MD H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

Abstract 4020 Safety, tolerability and efficacy of 212Pb-DOTAMTATE as a targeted alpha therapy for subjects with unresectable or metastatic somatostatin receptor-expressing gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (SSTR+ GEP-NETs): A phase 2 study.

Wesentlich höhere ORR

²¹² Pb-DOTAMTATE ist laut den Studienautoren eine zielgerichtete Alpha-Therapie (TAT) in der klinischen Entwicklung für Patienten mit SSTR+ neuroendokrinen Tumoren. Eine Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie wurde bereits abgeschlossen (Delpassand et al. J Nucl Med 2022). TAT verspricht gemäss den Autoren eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse gegenüber der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit Beta-Emittern wie¹⁷⁷ Lu-DOTATATE, die derzeit als Standardbehandlung für Patienten mit GEP-NETs gilt.

Studiendesign (NCT05153772, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

ALPHAMEDIX 02 ist eine offene, multizentrische Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von²¹² Pb-DOTAMTATE bei PRRT-naiven (Kohorte 1, N = 36) und PRRT-refraktären (Kohorte 2, Ziel N = 30) Patienten mit histologisch bestätigten inoperablen oder metastasierten GEP-NETs, positiver somatostatinanaloger Bildgebung und mindestens einer Stelle mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1.
²¹²Pb-DOTAMTATE wurde in einer Dosierung von 67,6 μCi/kg pro Zyklus verabreicht, mit einer maximalen Aktivität von 5,5 mCi pro Zyklus alle 8 Wochen für bis zu 4 Zyklen.

Behandlungsergebnisse:

In Kohorte 1 erreichten 17 von 36 Patienten mit metastasierten SSTR+ GEP-NETs ein bestätigtes Ansprechen (ORR 47,2% (32,0-63,0%)).
In der Phase-I-Studie erreichten fünf von acht PRRT-unerfahrenen Patienten mit SSTR+ GEP-NETs, die mit demselben Regime von²¹² Pb-DOTAMTATE behandelt wurden, ein Ansprechen (ORR 62,5% (30,6-86,3%)): die kombinierte ORR aus beiden Studien beträgt 50% (22 von 44, 95%-CI:36% - 64%).
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde in beiden Studien nicht erreicht.
Vier von fünf Probanden (80%) mit bestätigtem Ansprechen in Phase I hatten eine DOR von ≥ 12 Monaten.
In der laufenden Phase-II-Studie ist die Nachbeobachtung des Ansprechens bei 10 Probanden mit bestätigtem Ansprechen derzeit kürzer als 6 Monate: Bislang hatten 7 von 17 Probanden (41 %) mit bestätigtem Ansprechen eine DOR von ≥ 6 Monaten, und einer dieser Probanden hatte eine DOR von ≥ 12 Monaten.

Verträglichkeit:

Lymphozytopenie ist eine der Hauptursachen für die 59% Grad 3 und 4 AEs, die bei Probanden in Kohorte 1 gemeldet wurden.
Insgesamt wurden 4 tödliche SARs gemeldet: Tod/progrediente Erkrankung (N = 2), Karzinoid-Syndrom (N = 1) und Sepsis (N = 1).

Fazit:

Bei PRRT-naiven Patienten mit SSTR+ inoperablen oder metastasierten GEP-NETs war laut den Studienautoren die Behandlung mit bis zu 4 Zyklen ²¹²Pb-DOTAMTATE (67,6 μCi/kg/Zyklus) gut verträglich, mit einem Sicherheitsprofil, das mit der Grunderkrankung und den erwarteten Toxizitäten der Radioligandentherapie übereinstimmte, ähnlich wie bei¹⁷⁷ Lu-DOTATATE. Die ORR von 47,2 % in Kohorte 1 (50 % im gepoolten Datensatz) scheint wesentlich höher zu sein als die ORR, die zuvor für¹⁷⁷ Lu-DOTATATE in der zulassungsrelevanten NETTER-1-Studie berichtet wurde (ORR 18 % (10-25 %)).