Breast Cancer — Metastatic - Rapid Oral Session | Monday, June 3, 11.30AM-1PM, Hall D1 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Breast Cancer—Metastatic - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 1014 Comparison of antitumor efficacy of first-line palbociclib, ribociclib, or abemaciclib in patients with HR+/HER2- aBC: Results of the multicenter, real-world, Italian study PALMARES-2.
Abstract 1015 H3B-6545 in women with locally advanced/metastatic estrogen receptor-positive (ER+), HER2 negative (–) breast cancer (BC).
Abstract 1016 Cognitive function in patients with HR+ advanced breast cancer treated with endocrine therapy with or without CDK4/6 inhibitors in the SONIA trial.
Abstract 1017 Racial differences in genomic profiles and targeted treatment use in ER+ HER2- metastatic breast cancer.
Abstract 1018 Genomic and tumor microenvironment dynamics of brain metastases in breast cancer.
Abstract 1019 Clinical utility of molecular imaging in newly diagnosed metastatic breast cancer.
Abstract 1020 ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).
Abstract 1021 TBCRC 048 (olaparib expanded) expansion cohorts: Phase 2 study of olaparib monotherapy in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) with germline (g) mutations in PALB2 or somatic (s) mutations in BRCA1 or BRCA2.
Abstract 1022 Outcomes of advanced/metastatic breast cancer (aMBC) treated with BRIA-IMT, an allogeneic whole cell immunotherapy.

Presenter: Claudio Vernieri, MD, PhD, PhD (c) Fondazione IRCCS INT

Abstract 1014 Comparison of antitumor efficacy of first-line palbociclib, ribociclib, or abemaciclib in patients with HR+/HER2- aBC: Results of the multicenter, real-world, Italian study PALMARES-2.

Längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um zu untersuchen, ob Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib mit einem unterschiedlichen Gesamtüberleben assoziiert sind

Die Cyclin-abhängigen Kinase 4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib stellen in Kombination mit einer endokrinen Therapie (ET) die laut den Studienautoren Standardbehandlung (1^st ) für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs (HR+/HER2- aBC) dar. Bislang gibt es keine großen, praxisnahen Studien, die die Wirksamkeit der drei CDK4/6i in diesem klinischen Umfeld verglichen haben.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die multizentrische, bevölkerungsbasierte Studie PALMARES-2 untersuchte die Antitumor-Wirksamkeit von 1^st Linie Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib in Kombination mit ET bei konsekutiven HR+/HER2- aBC-Patientinnen, die in 18 italienischen Krebszentren zwischen 1^stJanuar 2016 und 1^st September 2023 behandelt wurden.
Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (rwPFS), definiert als das Zeitintervall zwischen dem Beginn der Behandlung mit ET plus CDK4/6i und dem Fortschreiten der Erkrankung.

Behandlungsergebnisse:

Mit einem Datenschnittdatum vom 1. Januar , 2024, haben die Autoren1850 Patientinnen eingeschlossen, von denen 750 (40,6%), 676 (36,5%) und 424 (22,9%) Palbociclib, Ribociclib bzw. Abemaciclib erhielten.
Von den 1226 (66,3 %) Patientinnen mit endokrin empfindlicher Erkrankung erhielten 1087 (89 %) gleichzeitig Aromatasehemmer, während 441 (70,7 %) von 624 (33,7 %) Patientinnen mit endokrin resistenter Erkrankung gleichzeitig Fulvestrant erhielten.
Bei den mit Abemaciclib behandelten Patientinnen war die Wahrscheinlichkeit einer endokrinresistenten Erkrankung, von Lebermetastasen, einer lobulären Tumorhistologie und einer geringeren PgR-Tumorexpression größer und die Wahrscheinlichkeit einer de novometastatischen Erkrankung geringer (p<0,001).
Das mediane rwPFS in der gesamten Studienkohorte betrug 34,9 Monate (95% CI 32,0-37,4).
Abemaciclib und Ribociclib waren unabhängig voneinander mit einem besseren rwPFS im Vergleich zu Palbociclib assoziiert (Tabelle), wobei Abemaciclib und Ribociclib keine signifikant unterschiedliche Wirksamkeit aufwiesen (aHR 0,91, 95% CI 0,70-1,19; p=0,505).
Weitere Kovariaten, die unabhängig voneinander mit dem rwPFS assoziiert sind, werden gezeigt (Tabelle).

Fazit:

Die reale Studie PALMARES-2 ergab laut den Studienautoren eine unterschiedliche Antitumor-Wirksamkeit einzelner CDK4/6i bei HR+/HER2-ABC-Patienten. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um zu untersuchen, ob Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib mit einem unterschiedlichen Gesamtüberleben assoziiert sind.

Presenter: Erika P. Hamilton, MD Sarah Cannon Research Institute

Abstract 1015 H3B-6545 in women with locally advanced/metastatic estrogen receptor-positive (ER+), HER2 negative (–) breast cancer (BC).

Klinisch bedeutsame Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen

H3B-6545 ist laut den Studienautoren ein neuartiger selektiver kovalenter ER-Antagonist (SERCA), der Wildtyp und mutiertes ERα inaktiviert. Ziel dieser Phase-1/2-Studie war es, die maximal verträgliche Dosis (MTD)/empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu ermitteln und die Sicherheit und Wirksamkeit von H3B-6545 bei Frauen mit fortgeschrittenem/metastasiertem ER+, HER2- BC zu charakterisieren.

Studiendesign (NCT03250676, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Diese multizentrische, offene Studie umfasste eine Dosis-Eskalations- [Phase 1] und eine Expansionsphase [Phase 2].
Teilnahmeberechtigt waren Frauen (postmenopausal oder unter gleichzeitiger Behandlung mit einem luteinisierendes Hormon freisetzenden Hormonagonisten) mit ER+, HER2-BC, deren Erkrankung unter der Standardtherapie fortgeschritten war.
Die vorangegangene Therapie musste mindestens 2 Hormontherapien (HTs) oder 1 HT + 1 Chemotherapie oder 1 HT + einen CDK4/6-Inhibitor umfassen.
H3B-6545 wurde in einer Dosierung von 100-600 mg oral verabreicht (QD).
Die MTD war die höchste Dosis, bei der ≤1 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) aufwies.
In Phase 2 wurde die Wirksamkeit des RP2D untersucht.
Die primären Endpunkte waren die Bestimmung der RP2D (Phase 1) und die Wirksamkeit (Phase 2; einschließlich objektiver Ansprechrate [ORR], Dauer des Ansprechens [DOR] und progressionsfreies Überleben [PFS] nach RECIST v1.1 durch den Prüfarzt sowie Gesamtüberleben [OS]).

Baseline:

Zum Zeitpunkt des Datenschnittes erhielten 151 Patienten ≥1 Dosis von H3B-6545 während Phase 1 oder Phase 2.
Die Patienten hatten im Median (m [Bereich]) 2 (1-7) vorherige endokrin wirksame und 1 (1-6) nicht endokrin wirksame Therapien; 90,1 % der Patienten hatten zuvor CDK4/6-Inhibitoren erhalten.

Verträglichkeit:

In Phase 1 wurden bei 600 mg DLTs mit Hautausschlag des Grades (G) 3 (n=1) und Müdigkeit des Grades G 3 (n=1) beobachtet; daher wurde 450 mg als MTD/RP2D festgelegt.
In der vollständigen Analyse (N=151) traten bei 100 % bzw. 50,3 % der Patienten unerwünschte Ereignisse (TEAEs) beliebigen Grades und G ≥3 auf.
TEAEs, die zu einer Unterbrechung der Behandlung, einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 38,4 %, 20,5 % bzw. 8,6 % der Patienten auf.
Übelkeit (45,7% [2,0% G ≥3]), Sinusbradykardie (44,4% [0% G ≥3]) und Durchfall (41,1% [1,3% G ≥3]) waren die häufigsten TEAEs.
Eine QT-Verlängerung trat bei 9,9% [3,3% G ≥3] der Patienten auf.

Behandlungsergebnisse:

Bei den 94 mit 450 mg behandelten Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt wurde, betrug die ORR 20,2 % (95 % KI 12,6-29,8) und die klinische Nutzenrate (CBR) 41,5 % (95 % KI 31,4-52,1); das mPFS (95 % KI) betrug 5,06 (3,15-7,26) Monate.
Bei allen Patienten, die mit 450 mg behandelt wurden (n=115), betrug die mOS (95% CI) 21,52 (16,56-25,46) Monate.
Die Plasmakonzentration von H3B-6545 stieg mit zunehmender Dosis. Weitere Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.

Fazit:

H3B-6545 hatte eine niedrige Rate von G ≥3 TEAEs und zeigte eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit ER+, HER2- BC.

Presenter: Maryse Luijendijk, MSc Psychosocial Research and Epidemiology, Netherlands Cancer Institute

Abstract 1016 Cognitive function in patients with HR+ advanced breast cancer treated with endocrine therapy with or without CDK4/6 inhibitors in the SONIA trial.

Keine weitere Verschlechterung der kognitiven Funktion

Es ist laut den Studienautoren nicht bekannt, ob CDK4/6-Inhibitoren kognitive Nebenwirkungen haben. SONIA-EfFECT ist eine Nebenstudie der SONIA-Studie, die die kognitiven Fähigkeiten von Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+ Brustkrebs untersucht, die mit einer endokrinen Therapie mit oder ohne CDK4/6-Hemmer behandelt werden.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Patientinnen, die in der SONIA-Studie randomisiert wurden, um eine Erstlinienbehandlung mit Aromatasehemmern mit (Arm A) oder ohne (Arm B) CDK4/6-Hemmung zu erhalten, wurden angesprochen, an der SONIA-EfFECT-Nebenstudie teilzunehmen.
Die Patientinnen wurden gebeten, eine weibliche Verwandte oder Freundin ohne Krebs zu benennen, die als krebsfreie Kontrollperson dienen sollte.
Sowohl die Patienten als auch die Kontrollpersonen wurden gebeten, den Amsterdam Cognition Scan, eine neuropsychologische Online-Testbatterie, zu Studienbeginn und nach 9 Monaten zu absolvieren.
Patienten, die innerhalb von neun Monaten zu einer Zweitlinienbehandlung wechselten, wurden nicht erneut getestet.
Um zu verhindern, dass ein Ungleichgewicht in Bezug auf Alter, Bildung und Computernutzung zwischen den Patientengruppen und den Kontrollpersonen die Ergebnisse verfälscht, wurde ein Propensity Score Matching durchgeführt.
Die kognitive Ausgangsfunktion wurde durch Umwandlung der rohen Testergebnisse in standardisierte Z-Scores, die um die Computernutzung bereinigt wurden, auf der Grundlage der Ausgangsleistung in der angepassten Kontrollgruppe bewertet.
Um die Wirkung der endokrinen Therapie ±CDK4/6-Inhibitoren im Laufe der Zeit zu untersuchen, wurden standardisierte regressionsbasierte Veränderungswerte auf der Grundlage der Ausgangsleistung und der Nachuntersuchung in der angepassten Kontrollgruppe berechnet.
Es wurden einseitige Varianzanalysen durchgeführt, um die Ausgangsleistung und die kognitiven Veränderungen zwischen den beiden Gruppen und der Vergleichsgruppe zu vergleichen.

Behandlungsergebnisse:

260 Patienten (130 Arm A/130 Arm B) und 196 Kontrollpersonen nahmen an den Untersuchungen zu Beginn der Studie teil.
Es wurde eine angepasste Stichprobe von 130 Kontrollpersonen ausgewählt.
199 Patienten (108 Arm A/91 Arm B) und 119 angepasste Kontrollen hatten vollständige Nachuntersuchungen.
Die Patienten in beiden Studienarmen schnitten in den Bereichen verbales Gedächtnis, Arbeitsgedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Exekutivfunktion und Motorik deutlich schlechter ab als die Kontrollgruppe.
Sowohl bei den Patienten als auch bei den Kontrollpersonen zeigten die standardisierten regressionsbasierten Veränderungswerte eine begrenzte Verschlechterung der kognitiven Funktionen im Verlauf des 9-Monats-Intervalls.
Darüber hinaus wurden minimale Unterschiede in den kognitiven Veränderungen zwischen den mit und ohne CDK4/6-Inhibitoren behandelten Patientinnen sowie zwischen den Patientinnen und den Kontrollpersonen beobachtet.

Fazit:

Patientinnen mit HR+ fortgeschrittenem Brustkrebs weisen in allen kognitiven Bereichen schlechtere kognitive Funktionen auf als eine Kontrollgruppe ohne Krebs. Eine neunmonatige Behandlung mit einer endokrinen Therapie mit oder ohne CDK4/6-Hemmer führt in dieser Studie laut den Studienautoren nicht zu einer weiteren Verschlechterung der kognitiven Funktion.

Presenter: Emily L Podany, MD Washington University in St. Louis

Abstract 1017 Racial differences in genomic profiles and targeted treatment use in ER+ HER2- metastatic breast cancer.

Ungleichheiten beim Überleben und bei der Aufnahme in klinische Studien

Die Autoren untersuchten Unterschiede in der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) genomischer Veränderungen bei schwarzen und weißen Patientinnen mit ER+/HER2- MBC.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurde eine Datenbank mit 1327 Patientinnen mit MBC analysiert, die an der Washington University in St. Louis, dem Massachusetts General Hospital und der Northwestern University behandelt wurden und bei denen die ctDNA mit dem kommerziell erhältlichen Guardant360-Assay untersucht wurde.
Der Progesteronrezeptor (PR)-Status der ER+/HER2- Patientinnen wurde ermittelt, um die Patientinnen in ER+/PR+/HER2- (N=60 Schwarze, N=435 Weiße) und ER+/PR-/HER2- (N=24 Schwarze, N=237 Weiße) einzuteilen.
Die Patientinnen wurden nach der von ihnen selbst angegebenen Rasse und der Verwendung von PIK3CA-, CDK4/6- und mTOR-Inhibitoren bewertet, entweder bei der Aufnahme in klinische Studien oder nach der FDA-Zulassung.
Eine multivariate logistische Analyse wurde durchgeführt, um genomische und prognostische Unterschiede nach Rasse zu ermitteln.
Das Gesamtüberleben (OS) ab dem Zeitpunkt des ersten ctDNA-Tests wurde nach Untergruppen bestimmt.

Behandlungsergebnisse:

Schwarze Patienten mit PIK3CA-Einzel-Nukleotid-Varianten (SNVs) erhielten signifikant seltener eine zielgerichtete Therapie als weiße Patienten (5,9 %, 1/17 Patienten vs. 28,8 %, 45/156 Patienten, Fisher's exact test p=0,045), während es keinen Unterschied bei der Verwendung von CDK4/6- oder mTOR-Inhibitoren gab.
Keiner der schwarzen Patienten mit PIK3CA-Mutationen wurde in klinische Studien aufgenommen, im Vergleich zu 11,5 % der weißen Patienten.
Schwarze Patientinnen mit ER+/PR+/HER2-Tumoren wiesen im Vergleich zu weißen Patientinnen häufiger eine CCND1-Kopienzahlvariation (cnv) auf (Odds Ratio (OR) 2,4, 95% Konfidenzintervall (CI) 1,1-5,4, p=0,030).
Bei schwarzen Patienten mit PR-Tumoren war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie de novo eine metastatische Erkrankung (OR 3,4, 95% CI 1,1-10,8, p=0,034) und GATA3SNV (OR 3,5, 95% CI 1,04-11,6, p=0,044) hatten.
KRAS cnv war bei weißen PR-Patienten häufiger anzutreffen (HR 2,9, CI 1,02-8,3, p=0,045).
Es gab signifikante Unterschiede im OS zwischen schwarzen und weißen Patientinnen mit ER+/PR+/HER2- Tumoren (medianes OS von 25 bzw. 32 Monaten) und zwischen schwarzen und weißen Patientinnen mit ER+/PR-/HER2- MBC (medianes OS von 9,1 bzw. 21 Monaten, Log-Rank-Test p=0,00093).

Fazit:

Gemäss Wissen der Autoren ist dies der größte klinisch-genomische Datensatz, der genomische Veränderungen und den Einsatz gezielter Therapien bei MBC nach Rasse vergleicht.Die Autoren konnten signifikante Unterschiede beim Einsatz von PI3K-Inhibitoren bei schwarzen Patientinnen feststellen, während andere Medikamente, die keine genomische Profilierung erfordern, in ähnlicher Weise eingesetzt wurden. Die Ungleichheiten beim Überleben und bei der Aufnahme in klinische Studien stimmen mit früheren Ergebnissen überein und müssen weiter untersucht werden.

Presenter: DHARMINI MANOGNA, MD Tulane Medical University

Abstract 1018 Genomic and tumor microenvironment dynamics of brain metastases in breast cancer.

BM bei BC häufiger mit den Phänotypen TNBC und Basal-like BC assoziiert

Hirnmetastasen (BM) bei Brustkrebs (BC) haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose mit einer mittleren Überlebenszeit von 7,2-13 Monaten. Das Zusammenspiel zwischen der genomischen Evolution von Krebszellen und der Entwicklung von BM ist unklar. Die Autoren haben versucht, genomische Aberrationen zu identifizieren, die mit BM assoziiert sind.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Sie haben 14095 BC-Proben untersucht: 429 BM, 7858 extrazerebrale Metastasen (ECM) und 5808 Primärtumore (PT) wurden mittels Next-Generation-Sequenzierung von DNA (NextSeq, 592 Gene und NovaSeq, WES) und RNA (NovaSeq, WTS) analysiert (Caris Life Sciences, AZ).
Tumor-Mutationslast-hoch (TMB-H) wurde definiert als ≥10 mt/MB. Cut-off für PD-L1-Immunhistochemie-Positivität war ≥2 Intensität und >5% Färbung (SP142).
Für den globalen Verlust an Heterozygotie (gLOH) wurde ein Cut-off-Wert von ≥ 16% verwendet.
PAM50 war für eine Untergruppe (n=9724, 69%) mit WTS-Daten auswertbar.

Studienergebnisse:

Das mittlere Alter war bei BM niedriger als bei ECM und PT (55 vs. 62 vs. 59 Jahre, q<0,05).
Der BM-Subtyp war dreifach negativ (TNBC, 40,1 %), HR+/HER2- (30,5 %) oder HER2+ (29,4 %), während ECM hauptsächlich HR+/HER2- (65,4 %) und PT HER2+ (52,5 %) waren.
BM waren basal-ähnlich (35,3%) oder HER2-angereichert (35,3%), während ECM Luminal B (47,2%) und PT basal-ähnlich (34,4%) oder Luminal B (34,6%) waren.
Die Tabelle fasst die molekularen Befunde zusammen.
Bei HR+/HER2- BC waren BM mit TMB-H im Vergleich zu ECM und PT assoziiert (q<0,05).
BM wiesen im Vergleich zu PT mehr GATA3-mt und ESR1-mt auf (q<0,05).
Bei HER2+ BC wies BM weniger PD-L1+ (11,8 % gegenüber 39,3 %) und mehr ESR1-mt auf als PT.
BM hatte mehr ERBB2-amp (93,5% vs. 75,2%) und RARA-amp (27,3% vs. 6,7%) als PT (q<0,05).
TNBC-BM hatte einen höheren Anteil an TMB-H-Tumoren, aber weniger PD-L1+ (20,8% vs. 50,7%) als PT.
BM wies mehr gLOH als ECM auf (59,2 % gegenüber 36,2 %).
PIK3CA war in BM niedriger als in ECM.
Bei allen Subtypen waren BM im Vergleich zu ECM bzw. PT mit einem geringeren AR+ (HR+/HER2-: 57,7% vs. 80,8% vs. 85,7%; HER2+: 54,4% vs. 77,1% vs. 81%; TNBC: 15,1% vs. 27,7% vs. 23,1%),
erhöhter dendritischer Zellinfiltration (HR+/HER2-: 3,2% vs. 2,6% vs. 2,5%; HER2+: 3,85% vs. 2,41% vs. 2,36%; TNBC: 3,96% vs. 2,89% vs. 3,05%),
aber ein niedrigerer IFN-Score (HR+/HER2-: -0.56 vs -0.41 vs-0.35; HER2+: -0.53 vs -0.39 vs -0.30; TNBC: -0,55 vs. -0,30 vs. -0,28).

Fazit:

BM sind bei BC laut den Studienautoren häufiger mit den Phänotypen TNBC und Basal-like BC assoziiert als ECM oder PTs. BM haben einen höheren Anteil an ESR1-mut als PTs, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen endokriner Resistenz und der Entwicklung von BM hinweist. BM weisen einen niedrigeren IFN-Score und eine geringere PDL-1-Expression auf, was auf eine immunsupprimierte Tumormikroumgebung hindeutet.

Presenter: Carolina Pia Schroder, MD, PhD Department of Medical Oncology, Netherlands Cancer Institute

Abstract 1019 Clinical utility of molecular imaging in newly diagnosed metastatic breast cancer.

Studie untermauert klinischen Nutzen der molekularen Bildgebung

Die Optimierung der Ergebnisvorhersage bei metastasiertem Brustkrebs (MBC) kann laut den Studienautoren die Belastung der Patienten und des Gesundheitswesens verringern. Dies könnte durch molekulare Bildgebung erreicht werden, die frühe Stoffwechselveränderungen sowie die Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) und des Östrogenrezeptors (ER) am ganzen Körper sichtbar macht. In der prospektiven multizentrischen IMPACT-Studie haben die Autoren den klinischen Nutzen der molekularen Bildgebung zur Verbesserung der Standarddiagnostik bei Patienten mit neu diagnostiziertem MBC aller Subtypen untersucht.

Studiendesign (NCT01957332, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Die Patientinnen wurden einer umfassenden Untersuchung unterzogen, einschließlich einer Biopsie der Ausgangsmetastasen, [¹⁸ F]FDG-PET, [⁸⁹ Zr]Trastuzumab-PET (HER2-PET), [¹⁸F]FES-PET und frühes [¹⁸ F]FDG-PET nach 2 Wochen.
Die Behandlung basierte auf dem HER2- oder ER-Subtyp, der in der Biopsie (Immunhistochemie, IHC; Standardbehandlung) oder im PET-Befund (HER2- und [¹⁸ F]FES-PET; Prüfverfahren) bei negativer Biopsie, aber positivem HER2- und/oder [¹⁸ F]FES-PET-Scan bestimmt wurde.
Der klinische Nutzen der molekularen Bildgebung wurde definiert als die Fähigkeit, ein schlechtes Patientenresultat zu erkennen, gemessen als progrediente Erkrankung (PD) auf dem CT nach 8 Wochen, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Behandlungsergebnisse:

Zweihundert Patienten wurden eingeschlossen.
Ein Fortschreiten der Erkrankung im frühen [¹⁸ F]FDG-PET war bei allen Subtypen mit einem schlechten Ergebnis verbunden (medianes PFS 4,1 versus 19,4 Monate, OS 19,4 versus 45,0 Monate).
Die frühe [¹⁸ F]FDG-PET sagte auf dem 8-Wochen-CT korrekt die Nicht-PD voraus (Spezifität 90,5 %, negativer Vorhersagewert 94,1 %), aber die Sensitivität und der positive Vorhersagewert für PD waren gering (50 bzw. 37,5 %).
Die frühe [¹⁸ F]FDG-PET stand jedoch in einem besseren Zusammenhang mit dem Langzeitergebnis als die CT: Patienten mit Nicht-PD auf der 8-Wochen-CT, aber mit Progression auf der frühen [¹⁸ F]FDG-PET, hatten ein medianes PFS und OS von 9,5 bzw. 22,3 Monaten, verglichen mit 19,4 und 50,1 Monaten ohne [¹⁸ F]FDG-PET-Progression (PFS HR 1,76 (95%CI 1,0 - 2,9), OS HR 1,93 (1,0 - 3,5)).
Der HER2- oder ER-Subtyp war bei 52 von 200 (26 %) Patientinnen zwischen Biopsie und PET nicht identisch, so dass bei 41 (21 %) Patientinnen PET-basierte Behandlungsoptionen untersucht werden konnten.
Bei Patienten mit HER2-positiver Biopsie-IHC-Erkrankung, die eine HER2-targeting Standardbehandlung erhielten, betrug das mediane PFS bei positiver bzw. negativer HER2-PET 23,2 bzw. 4,5 Monate.
Bei Patientinnen mit Biopsie IHC HER2-negativer Erkrankung, aber positivem HER2-PET, betrug das mediane PFS mit einer auf HER2 zielenden Behandlung 11,4 Monate, ohne 7,4 Monate.
Das Muster war bei ER-positiver Erkrankung ähnlich, wenn auch weniger ausgeprägt für Biopsie- und PET-basierte Subtypen.

Fazit:

Diese Studie untermauert laut den Studienautoren den klinischen Nutzen der molekularen Bildgebung mit [¹⁸ F]FDG-PET, HER2-PET und [¹⁸ F]FES-PET zur Verbesserung der Standarddiagnostik für die Ergebnis- und Subtypenbewertung bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem MBC.

Presenter: Xichun Hu, MD, PhD Fudan University Shanghai Cancer Center

Abstract 1020 ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).

ARX788 verlängerte das PFS im Vergleich zu LC signifikant

ARX788 ist ein ADC der nächsten Generation aus einem monoklonalen HER2-Antikörper, der ortsspezifisch mit Amberstatin 269, einem potenten zytotoxischen Tubulin-Inhibitor, konjugiert ist. Hier berichtenvdie Autoren über die Zwischenergebnisse dieser nahtlosen Phase-II/III-Studie bei Patientinnen, bei denen die Therapie mit Trastuzumab fortgeschritten war.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Diese randomisierte Studie wurde in 85 Zentren in China bei HER2+ (FISH+ oder IHC3+) ABC durchgeführt.
Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs, die mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ARX788 (1,5mg/kg, IV, Q3W) oder Lapatinib plus Capecitabin (LC, Lapatinib 1250mg, QD; Capecitabin 1000mg/m² BID, d1-14, Q3W), stratifiziert nach vorangegangenen Chemotherapielinien (0-1 vs. >1) und viszeralen Metastasen (ja vs. nein).
ARX788 wurde nicht mit prophylaktischen Maßnahmen prämediziert.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das vom unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) bestimmt wurde.

Baseline:

Es wurden 221 Patienten nach dem Zufallsprinzip ARX788 und 220 LC zugewiesen, und es traten 240 PFS-Ereignisse auf.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Das mediane PFS betrug 11,33 Monate mit ARX788 gegenüber 8,25 Monaten mit LC gemäß IRC (HR 0,64, p=0,0006).

Verträglichkeit:

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades traten bei 98,6% (217/220) bzw. 99,1% (213/215) der Patienten auf.
TRAEs der Schweregrade 3-5 waren in beiden Gruppen ähnlich (41,4% bzw. 40,0%), am häufigsten traten Sehstörungen (12,3%), trockene Augen (9,1%), Keratopathie (5,9%) und interstitielle Lungenerkrankung (5,9%) unter ARX788 und Hand-Fuß-Syndrom (18,1%), Hypokaliämie (5,1%) und Durchfall (4,2%) unter LC auf.
71 Patienten (32,3 %) hatten unter ARX788 eine interstitielle Lungenerkrankung, hauptsächlich Grad 1 oder 2 (26,8 %), wobei 3 (1,4 %) möglicherweise einen arzneimittelbedingten Tod erlitten.
Bei 164 Patienten (74,5 %) traten im Zusammenhang mit ARX788 okuläre Ereignisse auf, vor allem Grad 1 oder 2 (55,5 %), aber kein Grad 4 oder 5.

Fazit:

ARX788 verlängerte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zu LC bei Patienten mit HER2+ ABC, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan behandelt wurden, signifikant. Während die Augentoxizität und die interstitielle Lungenerkrankung häufig auftraten und beherrschbar waren, waren die hämatologischen und gastrointestinalen Toxizitäten ohne prophylaktische Prämedikation im Vergleich zu den bereits verfügbaren ADCs günstig.

Presenter: Nadine M. Tung, MD, FASCO Beth Israel Deaconess Medical Center

Abstract 1021 TBCRC 048 (olaparib expanded) expansion cohorts: Phase 2 study of olaparib monotherapy in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) with germline (g) mutations in PALB2 or somatic (s) mutations in BRCA1 or BRCA2.

Bemerkenswerte ORR (75%) mit Olaparib erneut nachgewiesen

TBCRC 048 ist eine vom Prüfarzt initiierte Proof-of-Principle-Studie der Phase II, die bei MBC-Patienten mit gPALB2- oder sBRCA-Mutationen ein Ansprechen auf die Monotherapie mit Olaparib zeigte. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Erweiterungskohorten für zusätzliche Patienten mit gPALB2 (Kohorte 1a) oder sBRCA (Kohorte 2a) Mutationen.

Studiendesign (NCT02032823, Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

24 MBC-Patienten mit gPALB2m und 30 Patienten mit sBRCAm wurden von September 2020 bis Oktober 2023 in die Expansionskohorten aufgenommen: MBC mit messbarer Erkrankung; dokumentiertes gPALB2m oder sBRCAm (mit normalem gBRCA-Test); Progression bei < 2 metastatischen Chemotherapien.
Ein vorheriger PARP-Inhibitor oder ein Fortschreiten der Erkrankung unter Platin war nicht zulässig.
Die Patienten erhielten Olaparib 300 mg bid bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität.
Die Nullhypothese für jede Expansionskohorte [≤ 30 % objektive Ansprechrate (ORR)] würde verworfen, wenn > 13 Ansprechen beobachtet wurden.
Zu den sekundären Endpunkten gehören die klinische Nutzenrate (CBR) nach 18 Wochen, das progressionsfreie Überleben (PFS), die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Frage, ob die Mutantenallelfrequenz (MAF) bei Respondern signifikant höher ist als bei Non-Respondern.
Die Rekrutierung der gPALB2-Kohorte wurde aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig beendet.
PFS und DOR wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Der Zusammenhang zwischen MAF und Ansprechstatus wurde mit dem Wilcoxon-Rangsummentest untersucht.

Behandlungsergebnisse:

In Kohorte 1a (gPALB2, n=24) betrug das Durchschnittsalter 52,5 Jahre (Spanne: 26-86).
19 Patientinnen hatten ER+ HER2-negativen, 2 HER2-positiven und 3 dreifach-negativen Brustkrebs (TNBC).
Es gab 18 bestätigte Reaktionen mit einer ORR von 75% (80% CI: 60,2%-86,3%);
die CBR nach 18 Wochen betrug 83,3% (90% CI: 65,8%-94,1%).
Das mediane PFS betrug 9,6 Monate (90% KI: 8,3-12,4).
Die mediane DOR betrug 7,1 Monate (90 % KI: 5,6-11,0).
In Kohorte 2a (sBRCA1/2, n=30) hatten 15 Patientinnen sBRCA1m und 15 sBRCA2m.
23 Patientinnen waren ER+ HER2-negativ, 3 HER2-positiv und 4 TNBC.
Es gab 11 bestätigte Reaktionen mit einer ORR von 36,7% (80% CI: 24,8%-50%).
Die CBR lag bei 53,3% (90% CI: 37%-69,2%) und das mediane PFS bei 5,6 Monaten (90% CI: 3,0-8,3).
Die mediane DOR betrug 12,4 Monate (90 % KI: 4,3 - nicht erreicht).
Ein weiterer Patient mit einem sBRCAm hatte eine PR, die nicht bestätigt wurde.
Klinische und molekulare Faktoren, die mit dem Ansprechen auf Olaparib assoziiert sind, werden derzeit ausgewertet.
Für 33 der 46 Patienten in den Kohorten 2 und 2a, bei denen ein sBRCAm durch Tumorbiopsie identifiziert wurde, war der MAF verfügbar und auswertbar.
Der mittlere MAF betrug 43 % bei Respondern und 39 % bei Non-Respondern (p=0,7), was keinen signifikanten Unterschied darstellt.

Fazit:

Die bemerkenswerte ORR (75%) mit Olaparib in dieser zweiten Kohorte von Frauen mit MBC und gPALB2m wurde laut den Studienautoren erneut nachgewiesen. Olaparib-Aktivität bei MBC-Patienten mit sBRCAm wurde ebenfalls bestätigt, obwohl die Identifizierung von Prädiktoren für das Ansprechen bei diesen Patienten von entscheidender Bedeutung ist, um diejenigen zu unterscheiden, die eher auf die PARP-Hemmung ansprechen.

Presenter: Carmen Julia Calfa, MD Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine

Abstract 1022 Outcomes of advanced/metastatic breast cancer (aMBC) treated with BRIA-IMT, an allogeneic whole cell immunotherapy.

Verbesserte Wirksamkeit des neuen Schemas bestätigt

Das Bria-IMT-Schema ist laut den Studienautoren eine Kombinationsimmuntherapie, bei der ein allogener Ganzzell-Krebsimpfstoff mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI) kombiniert wird. Intradermal verabreichte, bestrahlte SV-BR-1-GM-Brustkrebszellen sezernieren GM-CSF und präsentieren tumorassoziierte Antigene (TAAs) auf HLA-I- und -II-Molekülen, um die Anti-Tumor-Immunität direkt zu stimulieren. Anti-PD1 CPI stimuliert die T-Zellen zusätzlich und wirkt synergistisch mit SV-BR-1-GM. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Phase-1/2-Studie (NCT03328026) von Bria-IMT bei metastasiertem/fortgeschrittenem Brustkrebs, in der die Abfolge von SV-BR-1-GM-Inokulation und CPI untersucht wurde.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen siehe Originalabstract):

Analyse der Phase-1- mit Expansionsphase-2-Kohorte, die nach der Reihenfolge SV-BR-1-GM, Checkpoint-Inhibitor (Pembrolizumab oder Retifanlimab), niedrig dosiertes Cyclophosphamid (Tag -2) und lokales pegyliertes Interferon α nach der Dosis randomisiert wurde, mit Zyklen alle 3 Wochen.
In der 1:1 randomisierten Kohorte wird CPI entweder an C1 vor der SV-BR-1-GM (ursprüngliche Reihenfolge) oder verzögert an C2 nach der SV-BR-1-GM (alternative Reihenfolge) verabreicht.
Krebsassoziierte makrophagenähnliche Zellen (CAMLs) und zirkulierende Tumorzellen (CTCs) wurden als Biomarker überwacht.

Baseline:

Insgesamt wurden 54 Patienten behandelt: 11 mit Pembrolizumab, 44 mit Retifanlimab (1 Patient erhielt Pembrolizumab und später Retifanlimab).
Medianes Alter=61 (38-81); Medianes Vorgängerregime=6 (2-13); 72% ER+/PR+/HER2-; 6% HER2+ und 22% dreifach negativ.

Verträglichkeit:

Das Bria-IMT-Regime wurde gut vertragen, nur 9% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Bei 74 % der Patientinnen traten SARs im Zusammenhang mit den IPs auf; die meisten (91 %) waren von Grad 1-2, und nur wenige (1,7 %) Fälle von Grad 4, darunter Lungenembolie, Dehydratation und erhöhte Lipase.

Behandlungsergebnisse:

Bei 30 Patienten mit CAML/CTC-Daten nach der Dosis und auswertbarem Ergebnis ist die CAML-Zahl <5 mit der Krankheitskontrolle assoziiert (p=0,06, Chi-Quadrat-Test).
Patienten, die eine DTH auf SV-BR-1-GM entwickelten, hatten ein signifikant besseres PFS und ein höheres OS.
Patienten, die mit einer Phase-III-Formulierung behandelt wurden, hatten ein längeres PFS.
Die Verbesserung der Lebensqualität korreliert mit dem Krankheitsverlauf und dem Überleben.
Bei den Patienten, die mit der Phase-III-Formulierung von SV-BR-1-GM behandelt wurden (n=23 mit auswertbaren Ergebnissen), liegt die objektive Ansprechrate (ORR) bei 13 % und die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 61 %, mit einem medianen PFS und OS von 4,1 bzw. 13,3 Monaten.
Im randomisierten Teil wies die Kohorte mit der ursprünglichen Sequenz eine höhere DCR (43% vs. 36%) und OS (P=0,08, HR 0,30, 95%CI 0,08-1,17) im Vergleich zur Kohorte mit der alternativen Sequenz auf.

Fazit:

BRIA-IMT hat laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt und bietet gleichzeitig Vorteile für schwer behandelte aMBC-Patienten. Bei den Patienten, die mit der Phase-III-Formulierung und dem Schema behandelt wurden, das jetzt in der laufenden Phase-3-Studie eingesetzt wird, wurden bessere Ergebnisse und Überlebenschancen festgestellt, was die verbesserte Wirksamkeit des neuen Schemas bestätigt. Die Ergebnisse dieser randomisierten Phase-2-Studie bildeten laut den Studienautoren die Grundlage für das Studiendesign der laufenden Ph3-Studie, in der BRIA-IMT mit Standardbehandlungen nach Wahl des Arztes verglichen wird (NCT06072612).