Rapid Oral Abstract Session B: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract

Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter)

NABNEC: A randomised phase II study of nab-paclitaxel in combination with carboplatin as first line treatment of gastrointestinal neuroendocrine carcinomas (GI-NECs).
Alternating application of gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nab-Pac) and Gem monotherapy or continuous application of Gem/nab-Pac after induction treatment for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer (mPC): First results from the randomized phase 2 ALPACA study from the German AIO study group (AIO-PAK-0114).
Hepatic arterial infusion pump chemotherapy in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma confined to the liver: A multicenter phase II trial.
Efficacy and safety results of FGFR1-3 inhibitor, tinengotinib, as monotherapy in patients with advanced, metastatic cholangiocarcinoma: Results from phase II clinical trial.
Atezolizumab plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced biliary tract cancer: Results from a randomized proof-of-concept phase II trial (IMbrave151).

Presenter: Presenter: Lorraine A. Chantrill, PhD, MBBS, BS, FRACP | Wollongong Hospital, NSW

589 NABNEC: A randomised phase II study of nab-paclitaxel in combination with carboplatin as first line treatment of gastrointestinal neuroendocrine carcinomas (GI-NECs).

Kombination von Carboplatin und nab-Paclitaxel - ein aktives Regime für G3 GI-NENs

Neuroendokrine Karzinome (NEC) sind laut den Studienautoren seltene und aggressive Krebsarten. Bislang gibt es keine randomisierten Studien zur Festlegung einer Standardtherapie für fortgeschrittene G3 gastrointestinale (GI) NEN. Ausgehend von den Daten zum kleinzelligen Lungenkarzinom werden G3-GI-NEN standardmäßig mit Etoposid und Carboplatin behandelt. Paclitaxel ist bei NEC ebenfalls wirksam, es gibt jedoch keine Daten über die Rolle von nab-Paclitaxel. Ziel der NABNEC-Studie war es, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Carboplatin und nab-Paclitaxel bei fortgeschrittenen G3-GI-NEN zu untersuchen und das Verständnis der Biologie und der bildgebenden Eigenschaften solcher NEN zu verbessern.

Studiendesign

Die NABNEC-Studie wurde als randomisierte, nicht vergleichende Phase-II-Studie konzipiert, in der die Wirksamkeit von nab-Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten, nicht resektablen G3-GI-NEN untersucht wurde.
Der statistische Plan sah vor, dass 46 auswertbare Patienten im experimentellen Arm eine Power von 80 % und ein Vertrauen von 95 % bieten würden, um eine RR von 30 % zugunsten einer interessanteren RR von 50 % nach 6 Monaten auszuschließen.
Die Protokollversion 3.0 wurde geändert, und die Randomisierung in den Kontrollarm wurde nach 12 Patienten ausgesetzt.
Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (RR) nach RECIST 1.1. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, unerwünschte Ereignisse nach NCI-CTCAE V4.03 und die Lebensqualität (Fragebögen EORTC QLQC30, QLQ-GINET21).
Zu den Endpunkten der translationalen Forschung gehören Biomarker aus Blut und Gewebe, einschließlich der Erstellung von Profilen zirkulierender Tumorzellen, Mutationsprofilen (Ganz-Exom-Sequenzierung) und DNA-Methylierungsprofilen, die mit klinischen Endpunkten korrelieren.
Die Korrelation der 18-Fluor-Desoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) mit dem frühen Ansprechen wurde ebenfalls untersucht.

Studienergebnisse

60 Patienten wurden zwischen September 2016 und Dezember 2021 von 16 Zentren aufgenommen, was zu 58 auswertbaren Patienten führte, 12 (Kontrollarm) und 46 (experimenteller Arm).
43 Patienten (75 %) hatten Tumore mit einem Ki-67-Wert von mehr als 55 %; bei den übrigen lag der Ki-67-Wert zwischen 20 und 55 %.
Etwa 20 % hatten Primärtumore der Bauchspeicheldrüse, mehr als die Hälfte hatte Lebermetastasen.
Die NABNEC-Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht. Die RR betrug 53 % (38-69 %) in der experimentellen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 42 % (16-71 %) in der Kontrollgruppe.
Das progressionsfreie Überleben unterschied sich nicht zwischen den beiden Behandlungen.
Die 24-m-Gesamtüberlebensrate betrug 25% in der experimentellen Gruppe gegenüber 17% in der Kontrollgruppe.
Die Toxizität des Grades 3 war in der nab-Paclitaxel-Gruppe schlechter (52 % gegenüber 42 %).

Fazit

Die Kombination von Carboplatin und nab-Paclitaxel ist laut den Studienautoren ein aktives Regime für G3 GI-NENs. Eine weitere Bewertung in einer Phase-III-Studie ist gerechtfertigt.

Presenter: Klara Dorman, MD Department of Medicine III and Comprehensive Cancer Center, University Hospital, LMU Munich and German Cancer Consortium (DKTK), Partner Site Munich

605 Alternating application of gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nab-Pac) and Gem monotherapy or continuous application of Gem/nab-Pac after induction treatment for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer (mPC): First results from the randomized phase 2 ALPACA study from the German AIO study group (AIO-PAK-0114).

Dosisreduziertes Schema mit abwechselnden Zyklen von Gem/nab-Pac und Gem-Monotherapie durchführbar - verbesserte Verträglichkeit

Ziel der ALPACA-Studie war es laut den Studienautoren, zu untersuchen, ob eine bessere Gesamtverträglichkeit bei verlängerter Behandlungsdauer und erhöhter Wirksamkeit durch alternierende Behandlungszyklen von Gem/nab-Pac und Gem-Monotherapie im Vergleich zu einer kontinuierlichen Gem/nab-Pac-Standardtherapie nach einer dreimonatigen Induktionsphase bei Patienten mit mPC erreicht werden kann.

Studiendesign (NCT02564146)

In die randomisierte, multizentrische Phase-2-ALPACA-Studie der deutschen AIO-Studiengruppe wurden Patienten mit bestätigtem mPC in der Erstlinienbehandlung aufgenommen.
Nach einer Induktionsphase mit 3 Zyklen der Standarddosis Gem/nab-Pac (Gem 1000 mg/m² und nab-Pac 125 mg/m² an d1, 8, 15 jedes 28-Tage-Zyklus) wurden die Patienten randomisiert (1:1) entweder mit der Standardtherapie Gem/nab-Pac weiterbehandelt oder erhielten abwechselnd Zyklen der Standarddosis Gem/nab-Pac-Kombinationstherapie und der Gem-Monotherapie (Gem 1000 mg/m² an d1, 8, 15 jedes 28-Tage-Zyklus).
Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) nach der Randomisierung.

Studienergebnisse

Zwischen Mai 2016 und Mai 2021 wurden 325 Patienten aus 29 deutschen Zentren eingeschlossen. 6 der eingeschlossenen Patienten begannen die Behandlung nicht innerhalb der Studie.
Nach 3 Zyklen der Induktionstherapie konnten 174 Patienten (53,5%) randomisiert werden.
Hauptgründe für das vorzeitige Ausscheiden waren Tod (24,8%), Fortschreiten der Erkrankung (22,8%) und unerwünschte Ereignisse (15,9%).
Das mediane Überleben nach Randomisierung war in der alternierenden Behandlungsgruppe vergleichbar mit der Standardbehandlungsgruppe (10,5 vs. 10,4 Monate; HR 0,903, 80% CI 0,723-1,128, p=0,5551).
Auch das mediane progressionsfreie Überleben war in beiden Armen vergleichbar (5,5 vs. 5,3 Monate; HR 0,767, 95% CI 0,556-1,056, p=0,1017).
Die Verträglichkeit war bei mPC-Patienten, die mit alternierenden Zyklen behandelt wurden, im Vergleich zur Standardtherapie verbessert, insbesondere im Hinblick auf periphere Neuropathie (alle Grade, 44,7% vs. 52,5%) und das Auftreten von Infektionen (alle Grade, 29,4% vs. 47,5%).
Die Behandlungsdauer nach der Randomisierung war in beiden Armen ähnlich (3,25 vs. 3,02 Monate).
Im Vergleich zu den Patienten, die kontinuierlich mit Gem/nab-Pac behandelt wurden, brachen weniger Patienten, die alternierende Behandlungszyklen erhielten, die Studie wegen unerwünschter Ereignisse ab (14,9 % vs. 27,5 %).
Im Gegenzug brachen diese Patienten die Studie etwas häufiger aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung ab (48,3 % gegenüber 42,5 %).

Fazit

Die ALPACA-Studie deutet darauf hin, dass ein dosisreduziertes Schema mit abwechselnden Zyklen von Gem/nab-Pac und Gem-Monotherapie nach drei Induktionszyklen mit Standard-Gem/nab-Pac laut den Studienautoren durchführbar ist und mit einer mit der Standardbehandlung vergleichbaren Überlebensdauer bei gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit einhergeht.

Presenter: as Groot Koerkamp, MD, PhD Department of Surgery, Erasmus MC Cancer Institute

433 Hepatic arterial infusion pump chemotherapy in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma confined to the liver: A multicenter phase II trial.

Günstiges 3-Jahres-OS

In den ABC-Studien betrug laut den Studienautoren das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit fortgeschrittenem, auf die Leber beschränktem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA), die systemisches Gemcitabin mit Cisplatin erhielten, nur 2,8 %. Die hepatische arterielle Infusionspumpe (HAIP) in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie hatte in einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse ein gepooltes 3-Jahres-OS von 39,5 %. Die HAIP-Chemotherapie beinhaltet die kontinuierliche Verabreichung von Floxuridin (FUDR) direkt in die Leberarterie mittels einer subkutanen Pumpe.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit der HAIP-Chemotherapie im Vergleich zu einer systemischen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, auf die Leber beschränktem iCCA in den Niederlanden prospektiv zu untersuchen.

Studiendesign

Die Autoren haben eine einarmige Phase-II-Studie in drei Zentren in den Niederlanden durchgeführt.
Sechs Zyklen HAIP-Chemotherapie mit Floxuridin wurden zusammen mit 8 Zyklen gleichzeitiger systemischer Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin durchgeführt, sofern diese nicht bereits zuvor verabreicht worden waren.
Der primäre Endpunkt war die Überlebenszeit, sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das objektive Ansprechen.

Studienergebnisse

Von Januar 2020 bis September 2022 wurden 50 Patienten mit fortgeschrittenem iCCA in die Studie aufgenommen.
Eine kombinierte HAIP- und systemische Chemotherapie wurde bei 38 Patienten (76,0 %) durchgeführt.
Elf Patienten (22,0 %) erhielten nur eine HAIP-Chemotherapie, da sie bereits vor der Aufnahme in die Studie eine systemische Behandlung erhalten hatten.
Ein Patient (2,0 %) begann nicht mit der Behandlung, da er 19 Tage nach der Pumpenimplantation aufgrund von COVID-19 verstarb.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 26,4 Monate (95% CI: 21,7 - 39,0). Das mediane OS betrug 22,1 Monate (95 % CI: 19,7 - nicht erreicht).
Die 1-Jahres-OS-Rate betrug 80,0 % (95 % KI: 69,6 % - 91,9 %); die 3-Jahres-OS-Rate betrug 28,6 % (95 % KI: 16,0 % - 51,2 %).
Das mediane PFS betrug 10,0 Monate (95 % KI: 8,7 - 12,2). E
in objektives Ansprechen auf bildgebende Verfahren (RECIST) wurde bei 27 Patienten (54,0%) und eine Krankheitskontrolle nach 6 Monaten bei 43 Patienten (86,0%) erreicht.
Vier Patienten (8,0 %) unterzogen sich nach der HAIP-Chemotherapie einer Resektion, von denen 2 Patienten ein vollständiges pathologisches Ansprechen zeigten.

Fazit

Die Kombination von HAIP mit einer systemischen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem iCCA war mit einem günstigen 3-Jahres-OS von 28,6 % verbunden, verglichen mit 2,8 % nach systemischer Chemotherapie allein in den ABC-Studien.

Presenter: Milind M. Javle, MD Department of Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center

434 Efficacy and safety results of FGFR1-3 inhibitor, tinengotinib, as monotherapy in patients with advanced, metastatic cholangiocarcinoma: Results from phase II clinical trial.

Tinengotinib mit vielversprechendem klinischen Nutzen für FGFR2-Fusions-CCA nach vorheriger FGFRi-Behandlung

Tinengotinib ist ein spektrumselektiver Multi-Kinase-Inhibitor mit einzigartigen Bindungseigenschaften an FGFR, der in präklinischen Modellen und in Phase-I-Studien mit Cholangiokarzinom (CCA)-Patienten (pts) FGFR2-Fusionen/-Umlagerungen und erworbene resistente Mutationen wirksam hemmte. Hier stellen wir die Wirksamkeit und Sicherheit von Tinengotinib in einer klinischen Phase-II-Studie vor.

Studiendesign (NCT04919642)

In Frage kommende Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem CCA, die ≥ 1 vorherige systemische Chemotherapie erhalten hatten und einen ECOG PS 0 oder 1 aufwiesen, wurden mit Tinengotinib 10 mg QD behandelt.
Es wurden vier Kohorten gebildet:
- Kohorte A1: FGFR2-Fusion(en) mit primärer Progression auf vorherigen FGFR-Inhibitor (FGFRi),
- A2: FGFR2-Fusion(en) mit Progression nach vorherigem Ansprechen auf FGFRi (erworbene Resistenz);
- B: FGFR-Veränderung(en) ohne Fusion:
- C: FGFR-Wildtyp (FGFRwt).
Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1. Für die Sicherheitsbeurteilung wurde CTCAE V5.0 verwendet.

Baseline

Bis August 2023 wurden 48 Patienten mit CCA in die Studie aufgenommen, 13 in Kohorte A1, 10 in A2, 12 in B, 13 in C.
Medianes Alter 61,5 Jahre [Spanne 25-81], 41,7% männlich, 58,3% hatten ≥ 3 Therapielinien.
ECOG PS 0 bei 47,9 % der Patienten.
Von den 35 Patienten mit FGFR-Veränderungen hatten 80,0% ≥ 1 vorherige FGFRi-Therapie und 97,1% eine vorherige Chemotherapie.

Studienergebnisse

Vierzig (40) Patienten waren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar.
In A1 erreichte 1 von 11 Patienten (9,1%) eine PR mit einer Tumorreduktion von 31,8%.
In A2 erreichten 3 von 8 Patienten (37,5%) eine PR mit einer Tumorreduktion von 40,7%, 47,0% und 54,6%.
In B erreichten 3 von 9 Patienten (33,3%) eine PR mit einer Tumorreduktion von 36,5%, 48,6% und 60,6%.
In C wurde keine PR beobachtet.
Die Gesamt-DCR betrug 94,7% (18/19) bei Patienten mit FGFR2-Fusion/Rearrangement (A1+A2), 88,9% (8/9) bei Patienten mit anderen FGFR-Veränderungen (B) und 75% (9/12) bei FGFRwt-Patienten (C).
Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 5,26 Monate (95%CI, 2,86-9,10) bei A1+A2, 5,98 Monate (95%CI, 1,87-NA) bei B und 3,84 Monate (95% CI, 1,84-4,80) bei C.

Verträglichkeit

Von den 48 behandelten Patienten traten behandlungsbedingte AEs (TRAEs) bei 45 (93,8%) Patienten auf, 14 (29,2%) in G1-2, 29 (60,4%) in G3 und 2 (4,2%) in G4.
Die häufigsten TRAEs in G3 waren Bluthochdruck bei 12 (25%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom bei 3 (6,3%), Durchfall bei 3 (6,3%) und Stomatitis bei 3 (6,3%).
Bei einem Probanden wurde ein erhöhter TSH-Wert und eine erhöhte Lipase (G4) festgestellt, bei einem weiteren Probanden ein Syndrom der posterioren reversiblen Enzephalopathie (G4).
Es wurde keine G5 TRAE beobachtet.

Fazit

Tinengotinib hat laut den Studienautoren einen vielversprechenden klinischen Nutzen für FGFR2-Fusions-CCA nach vorheriger FGFRi-Behandlung und für nicht-fusionierte FGFR-Veränderungen. Die mit Tinengotinib verbundenen Toxizitäten waren überschaubar. In einer laufenden randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie werden die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und pharmakodynamische Wirkung von Tinengotinib im Vergleich zur Wahl des Arztes bei Patienten mit FGFR2-verändertemrefraktärem/rezidiviertem CCA nach vorheriger Chemotherapie und FGFRi-Therapie untersucht.

Presenter: Anthony B. El-Khoueiry, MD USC Norris Comprehensive Cancer Center

435 Atezolizumab plus chemotherapy with or without bevacizumabin advanced biliary tract cancer: Results from a randomized proof-of-concept phase II trial (IMbrave151).

Bescheidenen PFS-Vorteil bei Patienten, die Atezo mit Bev und Chemotherapie kombinieren

Eine VEGF-Blockade in Verbindung mit einer zytotoxischen Chemotherapie kann laut den Studienautoren eine immun-permissive Tumormikroumgebung fördern, die das Ansprechen auf eine PD-L1-Hemmung verstärkt. IMbrave151 (NCT04677504) ist eine randomisierte, doppelt verblindete, globale Proof-of-Concept-Phase-II-Studie, in der Atezolizumab (Atezo), Bevacizumab (bev) und Cisplatin und Gemcitabin (CisGem) als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs (aBTC) untersucht werden. Hier berichten die Autoren über aktuelle klinische Daten und molekulare Korrelate von Ansprechen und Resistenz.

Studiendesign

Patienten (pts) mit zuvor unbehandeltem aBTC wurden randomisiert 1:1 auf Atezo (1200 mg alle 3 Wochen [q3w]) + bev (15 mg/kg q3w) oder Placebo (plb) + CisGem (Cis 25 mg/m² und Gem 1000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 q3w) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Atezo (1200 mg q3w) + bev (15 mg/kg q3w) oder plb bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR) und Sicherheit.
Transkriptomanalysen (n=98) und Mutationsprofile (n=103) wurden an den Tumorproben zu Studienbeginn durchgeführt. Es handelte sich um eine Signalsuchstudie zur Abschätzung des Behandlungseffekts in jedem Arm ohne formale Hypothesentests.

Studienergebnisse

Insgesamt wurden 162 Patienten entweder zu Atezo + bev + CisGem (Atezo/bev; n=79) oder Atezo + plb + CisGem (Atezo/plb; n=83) randomisiert.
Die aktualisierte PFS-HR betrug 0,67 (95% CI: 0,46, 0,95) zugunsten von Atezo/Bev.
Das aktualisierte mediane PFS betrug 8,35 Monate für Atezo/bev und 7,9 Monate für Atezo/plb, mit 6-Monats-Raten von 78% bzw. 63%.
Die aktualisierte OS-HR betrug 0,97 (95% CI: 0,64, 1,47), mit einem Median von 14,9 Monaten für Atezo/bev und 14,6 Monaten für Atezo/plb.
Die bestätigte ORR betrug 26,6 % für Atezo/bev und 26,5 % für Atezo/plb, mit einer medianen DOR von 10,28 (95 % CI: 6,7, 16,7) bzw. 6,18 Monaten (95 % CI: 4,3, 6,7).

Verträglichkeit

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3/4 lag bei 73 % unter Atezo/Bev und 74 % unter Atezo/Plb.

Genetik

Eine hohe VEGFA-Genexpression war mit einem verbesserten PFS (HR, 0,43; 95% CI: 0,22, 0,83) und OS (HR, 0,66; 95% CI: 0,31, 1,4) zugunsten von Atezo/bev verbunden.
Eine hohe Gensignatur der Hepatozyten war ebenfalls mit einem verbesserten PFS (HR, 0,47; 95% CI: 0,24, 0,92) und OS (HR, 0,66; 95% CI: 0,31, 1,4) zugunsten von Atezo/Bev verbunden.
Bei Patienten mit PI3k/AKT-Signalweg-Mutationen schien das OS unter Atezo/Bev schlechter zu sein als bei Patienten ohne Mutationen (HR, 3,7; 95% CI: 1,5, 9,1).

Fazit

Die abschließende Analyse der IMbrave151-Studie deutet laut den Studienautoren auf einen bescheidenen PFS-Vorteil bei Patienten hin, die Atezo mit Bev und Chemotherapie kombinieren. Die Studie ist durch eine geringe Anzahl von Patienten und ein nicht vergleichendes Design eingeschränkt. Eine explorative Analyse korrelativer Biomarker deutet darauf hin, dass eine hohe VEGF-A-Genexpression und eine hohe Gensignatur der Hepatozyten prädiktive Marker für einen Nutzen von Atezo/Bev sein könnten, was eine weitere Untersuchung rechtfertigt.