Oral Abstract Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus

Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter)

Phase II results of circulating tumor DNA as a predictive biomarker in adjuvant chemotherapy in patients with stage II colon cancer: NRG-GI005 (COBRA) phase II/III study.
Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in patients with colorectal cancer (CRC) with molecular residual disease: Updated analysis from GALAXY study in the CIRCULATE-JAPAN.
Organ-preservation in rectal cancer: What is at risk when offering watch and wait for a clinical complete response? Data from 2 international registries in rectal cancer.
Effect of laparoscopy-assisted vs open surgery on 3-year disease-free survival in patients with low rectal cancer: The LASRE randomized clinical trial.

Presenter: Van K. Morris, MD | The University of Texas MD Anderson Cancer Center

5 Phase II results of circulating tumor DNA as a predictive biomarker in adjuvant chemotherapy in patients with stage II colon cancer: NRG-GI005 (COBRA) phase II/III study.

Nach 6 Monaten Chemotherapie keine Verbesserung der ctDNA-Clearance beobachtet

Der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ist laut den Studienautoren bei Patienten mit kolorektalem Karzinom (KRK) mit dem Krankheitsverlauf nach Resektion assoziiert und übertrifft herkömmliche klinische und pathologische Merkmale bei der Vorhersage des Rezidivrisikos. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass ein positiver ctDNA-Status nach der Resektion bei Patienten mit einem niedrig-riskanten CC im Stadium II diejenigen Patienten identifizieren kann, die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren.

Studiendesign (NCT04068103)

In dieser prospektiven Phase-II/III-Studie wurden Patienten mit reseziertem CC im Stadium II ohne traditionelle Hochrisiko-Merkmale, die vom behandelnden Onkologen für eine aktive Überwachung (d.h. keine adjuvante Chemotherapie) als geeignet eingestuft wurden, im Verhältnis 1:1 in zwei Arme randomisiert: Standardbehandlung/Beobachtung (Arm A) oder ctDNA-basierte Therapie (Arm B).
Postoperatives Blut wurde mit dem Guardant LUNAR-Assay auf ctDNA untersucht, wobei CC-relevante Mutationen und CC-spezifische Methylierungsprofile erfasst wurden.
Patienten in Arm B, bei denen ctDNA nachgewiesen wurde, erhielten eine 6-monatige adjuvante Chemotherapie (CAPOX oder FOLFOX).
Der primäre Endpunkt der Phase II-Studie war die Clearance von ctDNA nach 6 Monaten. Mit einem 1-seitigen exakten Fisher-Test wurde die ctDNA-Clearance zwischen Arm A und Arm B bei den ersten 16 Patienten mit nachgewiesener ctDNA zu Studienbeginn verglichen.
Bei p>.35 wurde die Studie wegen Unverwertbarkeit der ctDNA-Clearance abgebrochen, bei p≤.35 in Phase III fortgesetzt. Die Autoren stellen die Ergebnisse der vorgeplanten Phase II-Analyse vor.

Behandlungsergebnisse

635 Patienten wurden randomisiert (Arm A: 318; Arm B: 317). Ein Patient mit ctDNA-Nachweis in Arm B lehnte die im Protokoll vorgesehene Chemotherapie ab, wurde aber in die Intention-to-treat-Analyse eingeschlossen.
Von den ersten 16 Patienten, bei denen zu Studienbeginn ctDNA für die Analyse des primären Endpunkts nachgewiesen wurde, wurde nach 6 Monaten bei 3/7 Patienten (43%, 95% CI 10-82%) im Kontrollarm und bei 1/9 Patienten (11%, 95% CI 0,3-48%) im experimentellen Arm nach Chemotherapie eine Clearance der ctDNA beobachtet (p=.98).
Bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten traten keine unerwarteten Toxizitäten auf.

Fazit

Der Endpunkt der Phase II wurde laut den Studienautoren nicht erreicht und die weitere Rekrutierung wurde auf Basis der vordefinierten Regeln für den Studienabbruch unter Verwendung des ursprünglichen Assays gestoppt. Bei Patienten, bei denen nach Resektion eines CC im Stadium IIA ctDNA nachgewiesen wurde, konnte nach 6 Monaten Chemotherapie keine Verbesserung der ctDNA-Clearance beobachtet werden. Zukünftige Studien, die ctDNA als integralen Biomarker zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung untersuchen, müssen die Spezifität des Assays in dieser Patientenpopulation berücksichtigen.

Presenter: Hiroki Yukami, MD | Cancer Chemotherapy Center, Osaka Medical and Pharmaceutical University

6 Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in patients with colorectal cancer (CRC) with molecular residual disease: Updated analysis from GALAXY study in the CIRCULATE-JAPAN.

ctDNA-basierter Nachweis von MRD sowie ctDNA-Dynamik als Reaktion auf ACT hochsignifikant für das Outcome

Eine frühere Analyse der Daten der Autoren aus der prospektiven, beobachtenden GALAXY-Studie (UMIN000039205) hat gezeigt, dass der postoperative Nachweis einer molekularen Resterkrankung (MRD) eine prognostische Bedeutung für die Patientenergebnisse hat und der wichtigste Risikofaktor für ein Rezidiv ist, unabhängig vom BRAF-V600E-Status. Die Autoren präsentieren eine aktualisierte Analyse und Korrelation der ctDNA-Dynamik mit dem Outcome bei Patienten mit radikal reseziertem CRC im Stadium II-IV aus der GALAXY-Studie.

Studiendesign

Ein personalisierter, tumorinformierter Assay (Signatera, Natera, Inc.) wurde zum Nachweis und zur Quantifizierung von ctDNA in seriellen Plasmaproben verwendet, die 1, 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate postoperativ bis zum Rezidiv entnommen wurden.
Alle 6 Monate wurden CT-Scans von Thorax, Abdomen und Becken durchgeführt.
Nach kurativer Operation erhielten die Patienten entweder eine adjuvante Chemotherapie (ACT; N = 1.000) oder wurden beobachtet (N = 1.518).
Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), definiert als die Zeit vom Operationsdatum bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod durch irgendeine Ursache.

Behandlungsergebnisse

Von den 3.034 CRC-Patienten, die zwischen Mai 2020 und November 2022 in die GALAXY-Studie aufgenommen wurden, erfüllten 2.518 Patienten die Einschlusskriterien und wurden in dieser Teilstudie analysiert.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,3 Monate (Bereich 0,1-37 Monate).
Während des postoperativen MRD-Fensters lagen für 2.093 Patienten ctDNA-Ergebnisse vor, von denen 309 (14,8%) ctDNA+ und 1.784 (85,2%) ctDNA- waren.
Patienten, die während des MRD-Fensters ctDNA+ waren (MRD+), hatten ein signifikant schlechteres DFS im Vergleich zu MRD- Patienten (HR: 15,75, 95%CI: 12,59-19,68, p < 0,0001).
Innerhalb der MRD+-Gruppe zeigte eine Landmark-Analyse der ctDNA-Dynamik vom MRD-Nachweis bis zum 3-Monats-Zeitpunkt, dass Patienten, die ctDNA+ blieben, eine mehr als fünfmal höhere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv hatten als Patienten, bei denen eine ctDNA Clearance stattfand (HR: 5,4, 95%CI: 3,58-7,67%, p < 0,0001).
Von den 309 MRD+ Patienten erhielten 181 eine adjuvante Therapie, von denen 72,9% (132/181) eine ctDNA-Clearance hatten.
Bemerkenswert ist, dass von den Patienten, für die spätere ctDNA-Zeitpunkte verfügbar waren, 68/126 (54%) eine anhaltende Clearance aufwiesen, während 58/126 (46%) Patienten schließlich wieder ctDNA+ wurden.
Patienten mit anhaltender Clearance hatten signifikant bessere Ergebnisse als Patienten mit vorübergehender ctDNA-Clearance (HR: 32,57, 95% CI: 9,94-106,76, p < 0,0001).
Darüber hinaus wurde beobachtet, dass bei MRD+ Patienten, die mit ACT behandelt wurden, ein Abfall der ctDNA-Spiegel (mittlere Tumormoleküle/ml) um 50% oder mehr nach 6 Monaten mit einem besseren DFS assoziiert war als bei Patienten mit einem Abfall oder Anstieg der ctDNA-Spiegel um <50% (HR: 2,39, 95% CI: 1,32-4,34, p = 0,004).

Fazit

Der ctDNA-basierte Nachweis von MRD sowie die ctDNA-Dynamik als Reaktion auf ACT waren laut den Studienautoren hochsignifikant für das Outcome der Patienten und die laufenden randomisierten VEGA- und ALTAIR-Studien im Rahmen der CIRCULATE-Japan-Studie werden den klinischen Nutzen der ctDNA-gesteuerten adjuvanten Therapie belegen.

Presenter: Laura Melina Fernandez, MD | Champalimaud Foundation

7 Organ-preservation in rectal cancer: What is at risk when offering watch and wait for a clinical complete response? Data from 2 international registries in rectal cancer.

Das Belassen des nicht nachweisbaren Primärtumors in situ bis zur Entwicklung eines lokalen Rezidivs kann zu schlechteren onkologischen Ergebnissen führen

Der Organerhalt ist für Patienten mit Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Therapie laut den Studienautoren eine attraktive Alternative zur totalen mesorektalen Exzision (TME) geworden. Patienten, die ein klinisch komplettes Ansprechen (cCR) erreichen, wird derzeit ein Beobachten und Abwarten (WW) ohne sofortige Resektion angeboten. Bei fast 30% dieser Patienten kommt es in der Regel innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Entscheidung für eine WW zu einem lokalen Tumorrezidiv. Obwohl eine Salvage-Resektion häufig möglich ist, kann das Belassen des Primärtumors in situ (auch wenn er klinisch nicht nachweisbar ist) das Risiko für die Entwicklung von Fernmetastasen (DM) erhöhen. Ziel dieser Studie ist es, das DM-Risiko zwischen Patienten mit lokalem Rezidiv (LR) nach WW (nicht nachweisbare Resterkrankung) und Patienten mit nahezu komplettem pathologischem Ansprechen durch TME zum Zeitpunkt der Reevaluation des Ansprechens zu vergleichen.

Studiendesign

Die Daten von Patienten mit Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Therapie, die in einer prospektiven internationalen Datenbank (IWWD) erfasst sind und bei denen eine WW mit anschließender LR durchgeführt wurde, wurden mit den Daten von Patienten aus einem prospektiv geführten nationalen Register (VIKINGO-Projekt) verglichen, die mit TME behandelt wurden.
Ein nahezu vollständiges Ansprechen wurde durch das Vorhandensein von ≤10% Restkrebszellen im resezierten Präparat definiert.
Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren ab Entscheidung für WW oder TME.

Behandlungsergebnisse

508 Patienten mit LR wurden mit 893 Patienten mit nahezu komplettem Ansprechen nach TME verglichen.
Insgesamt war die DM-Rate bei Patienten mit LR signifikant höher (22,8% vs. 10,2%; p≤0,001).
Unabhängige Risikofaktoren für DM waren LR (vs. TME zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung; p=0,001), ypT3-4-Status (p=0,016) und ypN+-Status (p=0,001) zum Zeitpunkt der Operation.
Das 3-Jahres DM-freie Überleben war bei Patienten mit lokalem Rezidiv signifikant schlechter (75% vs. 87%; p=0,001).
Bei Stratifizierung nach pathologischem Stadium schnitten Patienten mit lokalem Rezidiv in allen Stadien signifikant schlechter ab: ypT1-2N0 (p<0,001); ypT3-4N0 (p=0,009) und ypTanyN+ (p<0,001).

Fazit

Die Entwicklung einer LR nach WW ist laut den Studienautoren ein signifikanter und unabhängiger Risikofaktor für eine spätere DM und auch das pathologische Endstadium ist ein Risikofaktor für eine spätere DM. Patienten mit lokalem Rezidiv haben ein höheres Risiko für die Entwicklung einer späteren DM als Patienten, bei denen beim Restaging eine TME durchgeführt wurde, unabhängig vom endgültigen ypT- und ypN-Status. Das Belassen des nicht nachweisbaren Primärtumors in situ bis zur Entwicklung eines lokalen Rezidivs kann zu schlechteren onkologischen Ergebnissen führen. Zukünftige Studien, die organerhaltende Strategien beinhalten, sollten sich gemäss Empfehlung der Autoren auf das spätere DM-Risiko konzentrieren, dies bei Patienten, die schließlich ein lokales Rezidiv entwickeln, als einen der klinisch relevanten primären Endpunkte.

Presenter: Pan Chi, MD | Fujian Medical University Union Hospital

8 Effect of laparoscopy-assisted vs open surgery on 3-year disease-free survival in patients with low rectal cancer: The LASRE randomized clinical trial.

Niedriggradiges Rektumkarzinom: Laparoskopische Chirurgie, durchgeführt von erfahrenen Chirurgen, offener Chirurgie hinsichtlich 3-Jahres-DFS nicht unterlegen

Die laparoskopische Chirurgie wird laut den Studienautoren aufgrund der kurzfristigen Vorteile gegenüber der offenen Chirurgie zunehmend bei niedriggradigen Rektumkarzinomen eingesetzt, aber die langfristigen onkologischen Ergebnisse sind noch nicht vollständig bekannt.

Studiendesign (NCT01899547)

Es handelt sich um eine multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie. An der Studie nahmen Chirurgen aus 22 großen Zentren in China teil, die ≥100 laparoskopische TME-Eingriffe durchgeführt hatten.
Insgesamt wurden 1070 Patienten, bei denen eine kurative Resektion eines niedrigen Rektumkarzinoms (unterer Rand <5,0 cm Dentallinie) geplant war, im Verhältnis 2:1 randomisiert, um sich zwischen November 2013 und Juni 2018 einer laparoskopischen oder offenen Operation zu unterziehen.
Sekundäre Endpunkte waren das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und lokoregionäre Rezidive.

Behandlungsergebnisse

Die endgültige Analyse umfasste 1039 Patienten (medianes Alter: 57 Jahre, 620 Männer; 685 bzw. 354 in der laparoskopischen bzw. offenen Gruppe).
Das klinische TNM-Stadium war bei 659 Patienten II/III und bei 380 Patienten I. Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 81,4 % in der laparoskopischen Gruppe gegenüber 79,8 % in der offenen Gruppe (HR, 0,9 [95 % CI, 0,7 bis 1,2]; log-rank P = .558).
Der absolute Unterschied betrug 1,6 % (1-seitig 97,5 % CI, -3,34 % bis ∞), womit die Nicht-Unterlegenheit nicht überschritten wurde.
Die 3-Jahres-OS-Rate betrug 91,7 % in der laparoskopischen Gruppe gegenüber 93,7 % in der offenen Gruppe (95 % CI, -5,12 % bis 1,54 %, log-rank P = .243).
Die 3-Jahres-Lokalrezidivrate betrug 3,8 % bzw. 2,4 % (95 % CI, -1,07 % bis 3,45 %, log-rank P = .209).
Die Ergebnisse der Per-Protocol- und As-Treated-Analyse stimmten mit denen der Hauptanalyse überein.

Fazit

Bei Patienten mit niedriggradigen Rektumkarzinomen ist laut den Studienautoren die laparoskopische Chirurgie, durchgeführt von erfahrenen Chirurgen, der offenen Chirurgie hinsichtlich des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebens nicht unterlegen. Diese Ergebnisse sprechen für die laparoskopische Chirurgie als sichere, minimal-invasive Methode zur Behandlung des niedriggradigen Rektumkarzinoms.

Presenter: Jeanne Tie, MD, FRACP, MBChB Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre and Personalised Oncology Division, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research

12 Circulating tumor DNA analysis informing adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer: The randomized AGITG DYNAMIC-Rectal study.

Presenter: Julian Walter Holch, MD, Department of Medicine III & CCC, University Hospital, LMU Munich & German Cancer Consortium, Partner Site Munich & German Cancer Research Centre

13 Refining first-line treatment decision in RAS wildtype (RAS‑WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) by combining clinical biomarkers: Results of the randomized phase 3 trial FIRE-3 (AIO KRK0306).