Multiple Myeloma: Cellular Therapies: Unleashing Cell Therapies Against Myeloma
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 1027 Early Safety and Efficacy of CAR-T Cell Therapy in Precursor Myeloma: Results of the CAR-PRISM Study Using Ciltacabtagene Autoleucel in High-Risk Smoldering Myeloma
- 1028 A Single-Center, Single-Arm, Phase I Clinical Trial of Anti-BCMA/GPRC5D Bispecific CAR T-Cells in Patients with Refractory and Relapsed Multiple Myeloma with Extramedullary Disease
- 1029 CAR-T Cell Therapy in Advanced Myeloma with Extramedullary Disease – an In Vivo Imaging and Molecular Monitoring Study (CARAMEL): First Results of Cu-64 Radiolabelled Nanoparticle PET-CT and PET-MRI
- 1030 Efficacy of HBI0101, an Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 1031 Phase 2 Registrational Study of Anitocabtagene Autoleucel for the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma: Preliminary Results from the IMMagine-1 Trial
- 1032 Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Vs Standard of Care (SoC) in Patients with Lenalidomide (Len)-Refractory Multiple Myeloma (MM) after 1–3 Lines of Therapy: Minimal Residual Disease (MRD) Negativity in the Phase 3 Cartitude-4 Trial
Omar Nadeem, Sarah Nikiforow, Kevin DeBraganca, et al.
1027 Frühe Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie beim Vorläufermyelom: Ergebnisse der CAR-PRISM-Studie mit Ciltacabtagene Autoleucel bei schwelendem Myelom mit hohem Risiko
Keine Induktionstherapie erforderlich
Die CAR-T-Zelltherapie wurde laut den Studienautoren beim rezidivierten Multiplen Myelom (MM) eingesetzt und führte zu einem tiefgreifenden und dauerhaften Ansprechen, aber einige Patienten erleiden dennoch einen Rückfall. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass der Einsatz von Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel), einer BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, bei Patienten mit Hochrisiko-Smoldering-Myelom (HR-SMM), bei denen die Tumorlast geringer und die genomische Komplexität geringer ist und das Immunsystem fitter ist, sicher und hochwirksam sein kann. Ihres Wissens ist dies die erste Studie, die den Einsatz einer CAR-T-Zelltherapie ohne Induktionstherapie bei einer malignen Vorläufererkrankung untersucht.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine einarmige Phase-II-Studie mit Cilta-Cel bei HR-SMM, definiert nach dem 20-2-20-Modell von Mayo/IMWG, einem IMWG-Risikoscore von 9 oder höher, High-Risk-FISH, evolutivem Muster oder den PETHEMA-Kriterien. Patienten mit >40% Plasmozytose im Knochenmark wurden ausgeschlossen.
- Die Patienten erhalten eine Lymphodepletion (LD) mit Fludarabin und Cyclophosphamid, gefolgt von einer Cilta-Cel-Infusion.
- Die ersten sechs Patienten bilden eine Sicherheitskohorte, wobei die ersten drei Patienten mit einer niedrigeren Zieldosis von 0,5 x 106 CAR-positiven T-Zellen/kg behandelt werden.
- Wenn keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auftreten, werden die nächsten 3 Patienten mit der Standard-Zieldosis von 0,75 x 106 CAR-positiven T-Zellen/kg behandelt.
Baseline
- Im Rahmen der Sicherheitsprüfung wurden sechs Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten (60 Tage bis 1 Jahr) behandelt.
- Das Durchschnittsalter beträgt 55 Jahre (Spanne 53-66 Jahre), 3 Frauen und 3 Männer.
- Die Isotypen waren IgG (4), nur leichte Kette (1) und IgD (1).
- In der Sicherheitsprüfung wurden sowohl bei einer Dosis von 0,5 als auch von 0,75 x 106 CAR-positiven T-Zellen/kg keine DLTs beobachtet.
- Die Rekrutierung weiterer Patienten mit der Dosis von 0,75 x 106 CAR-positiven T-Zellen/kg ist im Gange.
Verträglichkeit
- Hämatologische Toxizitäten des Grades 3 oder höher wurden erwartet, waren vorübergehend und wurden auf LD zurückgeführt (Neutropenie 100%, Anämie 33%, Thrombozytopenie 17%).
- Zu den nicht-hämatologischen Toxizitäten des Grades 3 oder höher gehörten erhöhte AST- und ALT-Werte (17%, während CRS und erwartet), Hypertriglyzeridämie (17%) und Lymphozytose (17%). Bislang wurden keine Infektionen des Grades 3 oder höher beobachtet.
- Bei allen Patienten trat ein niedriggradiges Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf (Grad 1 bei 67 % und Grad 2 bei 33 %), und es wurden keine hochgradigen CRS-Ereignisse beobachtet.
- Tocilizumab wurde 4 Patienten verabreicht und 2 Patienten erhielten Dexamethason. Bisher sind keine Fälle von ICANS, Parkinsonismus oder sekundären Malignomen aufgetreten.
- Bei einem Patienten trat eine Bellsche Lähmung des Grades 1 auf, die selbstlimitierend war und sich innerhalb von 2 Wochen zurückbildete.
- Bei einem Patienten trat eine immunbedingte Thrombozytopenie des Grades 4 als Folge der Fludarabin-Behandlung auf, die innerhalb von zwei Wochen nach der Behandlung mit Dexamethason, IVIG und Romiplostim abklang.
Zellkinetik
- Die CAR-T-Zellen expandierten bei allen Patienten, wobei der Höhepunkt der Expansion an den Tagen 12-14 nach der Infusion erreicht wurde. Durchflusszytometrisch betrug die mediane absolute CAR+T-Zellzahl bei der maximalen Expansion 3,8 K/uL (Bereich 0,7 - 30 K/ul).
- Die CAR-T-Zellen waren überwiegend CD4+ mit einem Effektor-Gedächtnis-Phänotyp und waren bei 2 Patienten noch nach 3 Monaten nachweisbar.
- Die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen war bei beiden Dosisstufen ähnlich.
Behandlungsergebnisse
- Alle Patienten erreichten bis zum 28. Tag eine MRD-Negativität von 10-6, und die MRD-Negativität ist bis heute bei allen Patienten ohne Anzeichen einer Progression erhalten geblieben.
- Die Gesamtansprechrate liegt bei 100 %, die Rate des vollständigen Ansprechens bei 50 % und das Ansprechen vertieft sich im Laufe der Zeit, was mit einer verzögerten Paraprotein-Clearance bei MRD-Negativität vereinbar ist.
Fazit
Dies ist laut den Studienautoren die erste Studie zur CAR-T-Zelltherapie bei einer Krebsvorstufe, in der Cilta-Cel als Primärtherapie ohne Induktionstherapie bei Patienten mit HR-SMM eingesetzt wurde. Es traten keine DLTs in der Sicherheitskohorte auf. CRS war minimal und es wurden keine ICANS beobachtet, und es traten keine Infektionen des Grades 3 oder höher auf.
Alle Patienten erreichten eine MRD-negative (10-6) Erkrankung, und es ist eine langfristige Nachbeobachtung erforderlich, um festzustellen, ob dieses Ansprechen dauerhaft sein wird. Der Vorteil, dass keine Induktionstherapie erforderlich ist und potenzielle langfristige Remissionen erzielt werden können, könnte für künftige Therapiealgorithmen bei MM von Bedeutung sein.
Ling Qiu, Shihui Ren, Ying He, M.M., et al.
1028 Eine einarmige klinische Phase-I-Studie mit Anti-BCMA/GPRC5D-bispezifischen CAR-T-Zellen bei Patienten mit refraktärem und rezidiviertem Multiplem Myelom mit extramedullärem Befall
Bispezifische Anti-BCMA/GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie eine vielversprechende therapeutische Option
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie bei der Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms (RRMM) bleibt laut den Studienautoren die Behandlung der extramedullären Erkrankung (EMD) in diesem Zusammenhang eine therapeutische Herausforderung. Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit, Wirksamkeit und Aktivität von anti-BCMA/GPRC5D bispezifischen CAR-T-Zellen bei RRMM-Patienten mit EMD zu untersuchen.
Fazit
Die Ergebnisse dieser Phase-I-Studie deuten lautdarauf hin, dass die bispezifische Anti-BCMA/GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie eine vielversprechende therapeutische Option für Patienten mit refraktärem und rezidivierendem Multiplem Myelom, das durch eine extramedulläre Erkrankung kompliziert ist, darstellen könnte. Weitere Untersuchungen in größeren, kontrollierten Studien sind gerechtfertigt, um diese vorläufigen Beobachtungen zu bestätigen und die Behandlungsstrategien zu verfeinern.
Mark R Dowling, Hamish W Scott, Theresa L Connor, et al.
1029 CAR-T-Zelltherapie bei fortgeschrittenem Myelom mit extramedullärer Erkrankung - eine In-vivo-Bildgebungs- und molekulare Überwachungsstudie (CARAMEL): Erste Ergebnisse von PET-CT und PET-MRI mit radioaktiv markierten Cu-64-Nanopartikeln
Ergebnisse von CARAMEL bestätigen die Fähigkeit der Cu-64 SPION-Tracking-Technologie
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), eine auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) ausgerichtete CAR-T-Zell-Therapie, hat laut den Studienautoren bei stark vorbehandelten (³3) Myelompatienten (CARTITUDE-1) herausragende Ansprechraten und Langlebigkeit und bei Lenalidomid-refraktären Myelompatienten nach 1-3 vorangegangenen Therapielinien (CARTITUDE-4) eine Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie gezeigt.
Patienten mit extramedullärem Myelom scheinen in Subgruppenanalysen ein geringeres progressionsfreies Überleben zu haben als die entsprechenden Vergleichsgruppen. Ziel der Autoren war es, die frühe Biodistribution von Cilta-Cel mit Hilfe einer neuartigen, auf Nanopartikeln basierenden Tracking-Technologie in Kombination mit immunologischen Korrelationsstudien an Blut-, Knochenmark- und Plasmozytombiopsien zu untersuchen, um die Biologie der Resistenz beim extramedullären Myelom aufzuklären und Möglichkeiten für neuartige Interventionen zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse zu identifizieren.
Fazit
Die ersten Ergebnisse von CARAMEL bestätigen die Fähigkeit der Cu-64 SPION-Tracking-Technologie, die dynamische Biodistribution von mit Cu-64 SPION beladenem Cilta-Cel zu visualisieren. Die Aufnahme in die CARAMEL-Studie ist noch nicht abgeschlossen, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Sensitivität für den Nachweis der Migration zu Plasmozytomen in Knochen oder Weichteilgewebe zu ermitteln. (NCT05666700).
Eyal Lebel, Nathalie Asherie, Shlomit Kfir-Erenfeld, et al.
1030 Wirksamkeit von HBI0101, einem Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom
Daten unterstützen nicht nur den weiteren Einsatz der HBI0101 CART-Therapie, sondern auch die CART-Produktion im akademischen Umfeld im Allgemeinen
Obwohl die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (MM) eine beispiellose Wirksamkeit gezeigt hat, ist ihre Verfügbarkeit laut den Studienautoren weiterhin begrenzt.
HBI0101 ist ein neuartiges, optimiertes Anti-BCMA-CART der zweiten Generation, das in einem akademischen Umfeld entwickelt wurde.
Die Phase-I-Studie zur Bewertung von HBI0101 (NCT04720313) zeigte eine überschaubare Sicherheit und hohe Wirksamkeit. Hier stellen die Autoren die aktualisierten Ergebnisse der Phase-1b/2-Studie vor, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von 84 Patienten mit R/R-Myom untersucht wurde, die die empfohlene Zieldosis der Phase II (RP2D) erhielten.
Studiendesign
- Die teilnehmenden Patienten hatten R/R MM mit mindestens drei vorangegangenen Therapielinien, einschließlich eines Proteosominhibitors, Immunmodulators (IMiD) und Anti-CD38-Antikörpers.
- Die Einschlusskriterien waren im Vergleich zu anderen klinischen CART-Studien relativ freizügig und umfassten Schwellenwerte von 30x109/ml Thrombozyten, eine Kreatinin-Clearance von 20 ml/min und einen Leistungsstatus von 2 nach der ECOG-Skala. Der RP2D lag bei 800x10^6 CART-Zellen.
Baseline
- Vierundachtzig Patienten mit einem Median von 4 Vorbehandlungen (Bereich 3-13) wurden in die Analyse einbezogen.
- Die meisten Patienten (73/84, 87 %) waren triple-refraktär, 32/84 (38 %) waren penta-refraktär und 14/84 (17 %) hatten zuvor eine Anti-BCMA-Therapie erhalten, meist Belantamab-Mafodotin.
- Bei 22/84 (26 %) lag eine extra-medulläre Erkrankung vor.
- Dreiunddreißig von 81 (41 %) hatten eine Hochrisiko-Zytogenetik (t(4:14)/t(14:16)/del17), und 61/81 (75 %) wiesen eine 1Q-Verstärkung auf.
- Fast die Hälfte dieser Kohorte (48 %) hätte die Einschlusskriterien für die Zulassungsstudien der beiden zugelassenen Anti-BCMA-CART nicht erfüllt.
- Die Erfolgsquote bei der Herstellung lag bei 84/84 (100 %), und alle eingeschlossenen Patienten wurden mit dem RP2D infundiert.
Behandlungsergebnisse
- Die Gesamtansprechrate betrug 77/84 (92 %) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR)/stringenten CR betrug 46/84 (55 %).
- Die Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (10-5 durch Durchflusszytometrie) lag bei 62/84 (74%).
- Zum Zeitpunkt der Datenerhebung betrug bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,0 Monaten (95% CI: 8,8-14,6) das mediane progressionsfreie Überleben 11,6 Monate (95% CI: 8,6-14,6) und das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht (NR) (95% CI: 19,6-NR).
Verträglichkeit
- Die Sicherheit war überschaubar, wobei hämatologische Toxizitäten des Grades 3-4 üblich waren (Anämie - 62%, Thrombozytopenie - 42%, Neutropenie - 99%).
- Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 80/84 (95 %) Patienten auf, darunter 16 Patienten mit CRS des Grades 3 (19 %), aber keine Fälle von Grad 4/5. Neurologische Toxizität (ICANS oder andere) war selten und leicht (3 Fälle, alle vom Grad 1-2).
- Irreversible Organtoxizitäten oder behandlungsbedingte Todesfälle traten nicht auf.
- Aktualisierte Ergebnisse werden zum Zeitpunkt der Präsentation bekannt gegeben.
Fazit
Die Ergebnisse der HBI0101 BCMA CART-Studie belegen laut den Studienautoren eine hohe Wirksamkeit und eine kontrollierbare Sicherheit in einer gebrechlichen und risikoreicheren Bevölkerungsgruppe im Vergleich zu den Zulassungsstudien mit kommerziellen Produkten. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren nicht nur den weiteren Einsatz der HBI0101 CART-Therapie, sondern auch die CART-Produktion im akademischen Umfeld im Allgemeinen, um angesichts der steigenden Nachfrage eine ausreichende CART-Versorgung sicherzustellen.
Ciara Louise Freeman, Binod Dhakal, Gurbakhash Kaur, et al.
1031 Phase-2-Zulassungsstudie zu Anitocabtagene Autoleucel für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplem Myelom: Vorläufige Ergebnisse der IMMagine-1-Studie
Tiefgreifende und dauerhafte Wirksamkeit und eine überschaubare Sicherheit in einer Hochrisikopopulation von 4L+ RRMM
Anitocabtagene autoleucel (anito-cel, zuvor CART-ddBCMA) ist laut den Studienautoren eine autologe chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit Anti-B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) und einem neuartigen D-Domänen-Binder, die für Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) entwickelt wird.
- Die Ergebnisse der Phase-1-Studie bei Patienten mit RRMM, die ≥3 vorherige Therapielinien (LoT; 4L+; N=38) hatten, zeigten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 100 %, eine vollständige Ansprechrate (CR)/stringente CR (sCR) von 76 % und eine geschätzte 24-monatige progressionsfreie Überlebensrate (PFS) von 56 % (Frigault MJ, et al. ASH 2023).
In diesem Bericht werden erste Ergebnisse aus der laufenden Phase-2-Zulassungsstudie iMMagine-1 (NCT05396885) vorgestellt.
Studiendesign
- In die Studie wurden Patienten ≥18 Jahre mit RRMM aufgenommen, die nach ≥3 vorangegangenen LoT mit Anzeichen einer messbaren Erkrankung fortgeschritten und gegenüber ihrer letzten LoT refraktär waren.
- Nach Leukapherese, optionaler Überbrückung und Anito-Cel-Herstellung erhielten die Patienten eine Lymphodepletions-Chemotherapie (Fludarabin 30 mg/m2/d und Cyclophosphamid 300 mg/m2/d für 3 Tage) und eine einmalige Infusion von Anito-Cel (Zieldosis von 115×106 CAR+ lebensfähigen T-Zellen).
Baseline
- Es hatten 58 Patienten eine Anito-Cel-Infusion im Rahmen des endgültigen Herstellungsverfahrens mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥2 Monaten nach der Infusion erhalten;
- die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,3 Monate (Spanne: 2,0-17,8).
- Das mittlere Alter betrug 66 Jahre (Spanne 38-77).
- Die Patienten hatten im Median 4 vorherige LoT erhalten (Spanne: 3-8), wobei 26 Patienten (45 %) nur 3 vorherige LoT erhalten hatten.
- Vierzig Patienten (69 %) waren refraktär in der Dreifachklasse und 20 (34 %) waren refraktär in der Pentaklasse.
Behandlungsergebnisse
- Die von den Prüfern ermittelte ORR nach IMWG-Kriterien betrug 95% (55/58) mit einer CR/sCR-Rate von 62% (36/58).
- Von den Patienten, die für MRD-Tests ausgewertet werden konnten (n=39), erreichten 36 (92%) eine MRD-Negativität von mindestens einem Wert von 10-5.
- Die nach Kaplan-Meier geschätzten Raten für das 6-Monats-PFS und das Gesamtüberleben (95 % CI) betrugen 90 % (77-96) bzw. 95 % (85-98); der Median des PFS und des OS wurde noch nicht erreicht.
Verträglichkeit
- Ein CRS beliebigen Grades (Gr) wurde bei 49 Patienten (84 %) beobachtet. Bemerkenswert ist, dass 46 Patienten (79 %) entweder kein CRS (n=9, 16 %) oder ein CRS der Stufe 1 (n=37, 64 %) aufwiesen.
- Darüber hinaus traten CRS-Ereignisse der Stufe 2 bei 11 Patienten (19 %) auf, und 1 Patient (2 %) hatte ein CRS-Ereignis der Stufe 5.
- Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 Tage (Bereich 1-17) mit einer medianen Dauer von 3 Tagen (Bereich 1-9).
- Bemerkenswert ist, dass 31 Patienten (53 %) in den ersten 3 Tagen der Anito-Cel-Behandlung kein Fieber oder CRS hatten.
- Eine Gr ICANS wurde bei 5 Patienten (9 %) beobachtet: 2 (3 %) Gr 1, 2 (3 %) Gr 2 und 1 (2 %) Gr 3 Ereignisse.
- Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ICANS betrug 5 Tage (Bereich 2-7) mit einer medianen Dauer von 6 Tagen (Bereich 1-10); alle Fälle klangen ohne Folgeerscheinungen ab.
- Es wurden keine verzögerte Neurotoxizität, Hirnnervenlähmungen, Guillain-Barre-Syndrom oder Parkinson-ähnliche Symptome beobachtet.
- Zytopenien waren die häufigsten Gr ≥3 unerwünschten Ereignisse (AEs); 36 Patienten (62%) hatten Gr ≥3 Neutropenie, 15 (26%) hatten Gr ≥3 Thrombozytopenie, und 15 (26%) hatten Gr ≥3 Anämie.
- Drei Todesfälle traten aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf (sowohl im Zusammenhang als auch ohne Zusammenhang; retroperitoneale Blutung, CRS, Pilzinfektion).
Fazit
Die vorläufigen Ergebnisse der ersten 58 Patienten in der Phase-2-Studie iMMagine-1 zeigen laut den Studienautoren eine tiefgreifende und dauerhafte Wirksamkeit und eine überschaubare Sicherheit in einer Hochrisikopopulation von 4L+ RRMM, einschließlich einer refraktären Erkrankung der Triple- und Penta-Klasse. Insbesondere wurden weder in der Phase-1-Studie noch in der Phase-2-Studie iMMagine-1 verzögerte Neurotoxizität, Hirnnervenlähmungen, Guillain-Barre-Syndrom oder Parkinson-ähnliche Symptome beobachtet. Es werden aktualisierte Daten mit zusätzlicher Nachbeobachtung vorgestellt.
Rakesh Popat, Albert Oriol, Michele Cavo, et al.
1032 Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) im Vergleich zur Standardtherapie (SoC) bei Patienten mit Lenalidomid (Len)-refraktärem Multiplem Myelom (MM) nach 1-3 Therapielinien: Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) in der Phase-3-Studie Cartitude-4
Daten unterstreichen den Nutzen von Cilta-Cel
Cilta-cel ist laut den Studienautoren in den USA und der EU für die Behandlung von Patienten mit refraktärem MM nach ≥1 Therapielinie auf der Grundlage der randomisierten Phase-3-Studie CARTITUDE-4 (NCT04181827) zugelassen.
In der ersten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 15,9 Monaten [mo]) verbesserte Cilta-Cel das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant gegenüber SoC (Hazard Ratio [HR], 0,26 [protokollspezifische gewichtete Analyse]; P<0,0001). Bei der zweiten Zwischenanalyse wurde das Gesamtüberleben (OS) durch Cilta-Cel gegenüber SoC signifikant verbessert (HR, 0,55; P=0,0009). MRD-Negativität ist ein prognostischer Marker für ein längeres Überleben von Patienten mit MM.
Die Autoren berichten über die MRD-Negativität, einschließlich der gesamten und anhaltenden MRD-Negativität, des gesamten MRD-negativen kompletten Ansprechens oder besser (≥CR) und der MRD-negativen ≥CR bei Monat 12, aus der vordefinierten zweiten Zwischenanalyse von CARTITUDE-4.
Studiendesign
- Die Zulassungskriterien wurden zuvor beschrieben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu Cilta-Cel oder SoC (Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd]/Datumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) zugeordnet.
- Die Patienten im Cilta-Cel-Arm unterzogen sich einer Apherese, erhielten eine Überbrückungstherapie (PVd/DPd) und dann eine einzelne Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×106 CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage (d) nach Beginn der Lymphabreicherung.
- PFS war der primäre Endpunkt; ≥CR-Rate, Gesamtansprechrate, Gesamt-MRD-Negativitätsrate und OS waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. Die MRD wurde zentral mittels Next-Generation-Sequencing (clonoSEQ v2.0; Adaptive Biotechnologies) bestimmt.
- Die MRD wurde im Cilta-Cel-Arm am Tag 56 nach der Infusion und in beiden Armen bei Verdacht auf ≥CR sowie 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Infusion (Cilta-Cel-Arm) oder Zyklus 1 Tag 1 (SoC-Arm) sowie jährlich bis zum Fortschreiten/Beginn der nachfolgenden Therapie bei Patienten mit ≥CR bewertet.
- Anhaltende MRD-Negativität (10-5) wurde definiert als bestätigte MRD-Negativität im Abstand von ≥12 Monaten und ohne dazwischen liegende MRD-Positivität. Die Patienten waren für anhaltende MRD-Negativität auswertbar, wenn sie MRD-Negativität erreichten und ≥12 Monate nach dem ersten negativen Ergebnis ≥1 auswertbare MRD-Probe hatten oder <12 Monate nach dem ersten negativen Ergebnis fortgeschritten/gestorben sind/eine nachfolgende Therapie begonnen haben.
Baseline
- 419 Patienten wurden randomisiert (Intent-to-treat [ITT]; Cilta-Cel, n=208; SoC, n=211);
- 176 Patienten im Cilta-Cel-Arm erhielten Cilta-Cel als Studientherapie.
- Bis zum 1. Mai 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie 33,6 Monate.
Behandlungsergebnisse
- An der 10-5-Schwelle waren 145 Patienten im Cilta-Cel-Arm und 103 im SoC-Arm auf MRD auswertbar.
- Die Raten der MRD-Negativität (10-5) in der ITT-Gruppe und in der MRD-auswertbaren Untergruppe waren bei Cilta-Cel höher als bei SoC (ITT, 62% vs. 18%; MRD auswertbar, 89% vs. 38%; beide P<0,0001).
- In allen Untergruppen erhöhte Cilta-Cel im Vergleich zu SoC durchgängig die Gesamtrate der MRD-Negativität (10-5).
- In der ITT-Gruppe erreichten 48% der Cilta-Cel-Gruppe bis zum 56. Tag MRD-Negativität (10-5), wobei die MRD-Negativitätsrate bis 6 Monate nach der Cilta-Cel-Infusion auf 60% anstieg.
- Die Gesamtrate der MRD-Negativität am Schwellenwert von 10-6 war in der ITT-Gruppe bei Cilta-Cel höher als bei SoC (57 % gegenüber 9 %; P<0,0001).
- Im Cilta-Cel-Arm erreichten 119 (57%) Patienten im Vergleich zu 26 (12%) im SoC-Arm eine MRD-negative (10-5) ≥CR (P<0,0001).
- Bei der 12-monatigen MRD-Bewertung hatten 92 (44%) Patienten im Cilta-Cel-Arm gegenüber 17 (8%) im SoC-Arm (P<0,0001) eine MRD-negative (10-5) ≥CR.
- Bei Patienten mit MRD-negativer (10-5) ≥CR im 12. Monat wurde das mediane PFS mit Cilta-Cel nicht erreicht (NR; 95% CI, nicht abschätzbar [NE]-NE) und mit SoC 37,8 Monate (95% CI, 25,0-NE);
- das mediane OS betrug NR (95% CI, NE-NE) bzw. NR (95% CI, 37,8 Monate-NE).
- Die Raten der anhaltenden MRD-Negativität (10-5) in der ITT-Gruppe betrugen 40 % in der Cilta-Cel-Gruppe gegenüber 6 % in der SoC-Gruppe (P<0,0001);
- bei 110 bzw. 26 auswertbaren Patienten mit anhaltender MRD betrug die Rate der anhaltenden MRD-Negativität 75 % gegenüber 50 % (P=0,0159).
- Von den 176 Patienten, die Cilta-Cel als Studientherapie erhielten, erreichten 129 (73 %) Patienten eine MRD-Negativität bei 10-5 (89 % von 145 auswertbaren Patienten).
Fazit
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,6 Monaten in der CARTITUDE-4-Studie erhöhte Cilta-Cel im Vergleich zu SoC laut den Studienautoren die Gesamtrate der MRD-Negativität in der ITT-Gruppe signifikant um das >3-fache, wobei die Patienten nach Cilta-Cel rasch MRD-Negativität erreichten. Der prognostische Wert von MRD-negativer ≥CR im 12. Monat wurde gezeigt, da das mediane PFS bei Patienten mit MRD-negativer ≥CR im 12. Monat unabhängig von der Behandlung >3 Jahre betrug. Diese Daten unterstreichen laut den Studienautoren den Nutzen von Cilta-Cel, das im Vergleich zu SoC zu einer signifikanten >3-fachen Steigerung der Raten von MRD-negativem ≥CR zu jedem Zeitpunkt und in Monat 12 sowie zu anhaltender MRD-Negativität führte. Unsere MRD-Daten belegen höhere Raten tiefer und anhaltender MRD-Negativität, die mit Cilta-Cel im Vergleich zu SoC bei der Behandlung von Len-refraktärem MM bereits ab dem ersten Rezidiv erreicht werden.