Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Understanding and Improving TCE and CAR-T Cell Therapies for Plasma Cell Disorders
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 355 Direct Visualisation of BCMA Bispecific Antibody and the Myeloma Immune Microenvironment
- 356 Celmod-Dexamethasone Combination Overcomes Primary Resistance to T Cell Engagers Caused By High Tumor Burden in a Human CRBN+ Preclinical Model of Multiple Myeloma
- 357 Combined PD-1 and Tim-3 Blockade Improves the in Vitro Anti-Myeloma Activity of T Cells of Patients on Talquetamab
- 358 Combination with Cytotoxic Therapy and Checkpoint Blockade Overcomes Primary Resistance to BCMA Bispecific Antibody Therapy and Leads to Durable Remission of Vk*MYC Multiple Myeloma
- 359 Enhanced Antitumoral Efficacy of ARI0002h CAR-T with CD28-TMD in Normal and Low BCMA Expressing Myeloma Cells
- 360 Development of Anti-Amyloid 11-1F4- CAR Phagocytes for Treatment of AL Amyloidosis
Jeremy Er, Rimes Joel, Light Amanda, et al.
355 Direkte Visualisierung des bispezifischen BCMA-Antikörpers und der Immunmikroumgebung des Myeloms
Gezielte Persistenz aktivierter T-Zellen könnte Schlüsselrolle für therapeutische Wirksamkeit von T-Zell-umlenkenden Therapien spielen
Das Multiple Myelom ist laut den Studienautoren ein hämatologisches Malignom, das trotz der jüngsten therapeutischen Fortschritte nur schwer zu heilen ist. Neue T-Zell-umlenkende Therapien wie CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper haben eine vielversprechende Wirksamkeit in der Rezidivsituation gezeigt. Die Mechanismen der Resistenz und die Dynamik der Interaktionen zwischen den Immunzellen im Knochenmark sind nach wie vor unzureichend definiert. Hier haben wir die In-situ-Bildgebung des Knochenmarks in lebenden Mäusen (intravitale Bildgebung) eingesetzt, um die Interaktionen von Immunzellen mit dem Myelom im Zusammenhang mit der bispezifischen BCMA-Antikörpertherapie bei Mäusen zu charakterisieren.
Fazit
Diese dynamische Analyse der Interaktionen von Immunzellen mit dem Myelom innerhalb der Mikroumgebung des Knochenmarks legt laut den Studienautoren nahe, dass die gezielte Persistenz aktivierter T-Zellen eine Schlüsselrolle für die therapeutische Wirksamkeit von T-Zell-umlenkenden Therapien spielen könnte.
Erin W Meermeier, Meaghen Sharik, Megan Du, et al.
356 Celmod-Dexamethason-Kombination überwindet primäre Resistenz gegen T-Zell-Agenten, die durch hohe Tumorbelastung in einem menschlichen CRBN+ Modell des Multiplen Myeloms verursacht wird
Starke immuntherapeutische Strategie für MM-Patienten mit einer schwer zu behandelnden, aktiv fortschreitenden Erkrankung vorgeschlagen
Bispezifische T-Zell-Engager (TCE), die auf BCMA und CD3 abzielen, führen laut den Studienautoren bei etwa 60 % der schwer vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom (MM) zu einem tiefgreifenden hämatologischen Ansprechen. Es besteht ein ungedeckter Bedarf zur Überwindung der primären Resistenz, da diese Standardtherapie für Patienten mit aggressiven Krankheitsrückfällen leicht verfügbar ist und das Potenzial hat, in der Bevölkerung eingesetzt zu werden. Die Autoren und andere haben herausgefunden, dass eine hohe Tumorlast zu einer primären Resistenz gegen TCE führt 1,2,3,4 und dass die Kombination mit immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs) das Ansprechen vorübergehend verbessert, jedoch die T-Zellen-Erschöpfung verschlimmert2. Hier stellen sie präklinische Strategien zur Überwindung der primären Resistenz vor, die verträglich sind und speziell bei hoher Tumorlast zu dauerhafteren Reaktionen führen.
Fazit
Die Modellierung der Dosierungs- und Kombinationsstrategien eines BCMA-TCE in im immunkompetenten System hat es den Autoren ermöglicht, die dynamischen Veränderungen der T-Zell-Fitness zu verstehen, die für eine wirksame, verträgliche und dauerhafte TCE-Therapie bei MM erforderlich sind. Die Autoren zeigen, wie Verbesserungen der TCE-Therapie die Erschöpfung der T-Zellen abmildern und die primäre Resistenz überwinden, und - was besonders wichtig ist – sie schlagen eine starke immuntherapeutische Strategie für MM-Patienten mit einer schwer zu behandelnden, aktiv fortschreitenden Erkrankung vor.
Tarek H. Mouhieddine, Junia Vieira, Adolfo Aleman, et al.
357 Kombinierte PD-1- und Tim-3-Blockade verbessert die In-vitro-Anti-Myelom-Aktivität der T-Zellen von Patienten, die Talquetamab erhalten
Ausrichtung auf die Checkpoint-Marker PD-1 und Tim-3 kann Wirksamkeit von BiAbs verbessern
In der kürzlich durchgeführten Phase-I/II-Studie MonumenTAL-1 (NCT03399799, NCT04634552) zeigte der bispezifische CD3xGPRC5D-Antikörper (BiAb) Talquetamab (Tal) bei stark vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom (MM) laut den Studienautoren eine Ansprechrate von ≥70 % bei den empfohlenen Phase-2-Dosen (RP2D) (Chari A et al., NEJM 2022).
Es besteht jedoch nach wie vor die Notwendigkeit, tumoreigene und immunologische Mikroumgebungsfaktoren für die Tiefe und Dauer des Ansprechens zu identifizieren und Strategien zur Überwindung der Resistenz zu entwickeln, um die Ergebnisse für MM-Patienten zu verbessern.
Fazit
Ansprechen und Resistenz auf Tal sind sowohl auf tumoreigene als auch auf extrinsische Faktoren zurückzuführen. Es besteht laut den Studienautoren eine Korrelation zwischen der GPRC5D-RNA-Expression und der Tiefe und Dauer des Ansprechens. Das Vorhandensein von CD8+ Tem-Zellen bei Studienbeginn führte zu einem längeren PFS, während mehr CD8+ TEMRA-Zellen ein kürzeres PFS voraussagten. Auch wenn das In-vitro-Modell der Autoren Einschränkungen aufweist, zeigt es doch, dass die Ausrichtung auf die Checkpoint-Marker PD-1 und Tim-3 die Wirksamkeit von BiAbs verbessern kann.
Erin W Meermeier, Caleb K Stein, Meaghen Sharik, et al.
358 Kombination mit zytotoxischer Therapie und Checkpoint-Blockade überwindet primäre Resistenz gegen BCMA-bispezifische Antikörpertherapie und führt zu dauerhafter Remission des Multiplen Myeloms mit Vk*MYC
Zugabe von Checkpoint-Inhibitoren, die auf TIGIT oder PD1 abzielen, verbessert Dauerhaftigkeit der BsAb- und Cy-Kombination weiter
Die primäre Resistenz gegen BCMA-gerichtete bispezifische Antikörper (BCMA-BsAb) ist laut den Studienautoren trotz ihrer hervorragenden Wirksamkeit bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (MM) ein großes klinisches Hindernis. Die primäre Resistenz wurde klinisch mit Patientenmerkmalen wie der Tumorlast in Verbindung gebracht. Eine frühere Arbeit der Autoren am immunkompetenten Vk*MYC-Modell des MM hat gezeigt, dass die Tumorlast auch mit der Resistenz gegen einen murinen BCMA-BsAb korreliert, was sie durch Medikamentenkombinationen mit MM-Backbone-Agenten untersucht haben.
- Die Kombination des BsAb mit Cyclophosphamid (Cy) war gut verträglich, hob die primäre Resistenz auf, formte eine immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) um und führte zu dauerhaftem Ansprechen mit Immunüberwachung in allen außer den aggressivsten Fällen.
Hier wollten die Autoren die BCMA-BsAb- und Cy-Kombinationsstrategie mit dem Ziel verbessern, Modelle zu heilen, die klinisch relevante aggressive Cy-Resistenzen darstellen, indem wir eine T-Zell-Checkpoint-Blockade hinzufügen.
Trotz der mangelnden Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren als Einzelwirkstoff bei MM (und in unseren Modellen) sind PD1 und TIGIT relevante Zielmoleküle, da ihre Expression auf T-Zellen sowohl mit primärer als auch mit erworbener Resistenz gegen BCMA-gerichtete Zelltherapien korreliert.
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Blockade von PD1 oder TIGIT bei gleichzeitiger Verabreichung von BCMA-BsAb und Cy die anti-MM-Antwort vertiefen und eine dauerhaftere Immuntherapie ermöglichen würde, indem die Aktivierung des T-Zell-Repertoires aufrechterhalten wird.
Fazit
Hier haben die Autoren durch kontrollierte In-vivo-Experimente gezeigt, wie die Zugabe von Cy die primäre Resistenz gegen BCMA-BsAb umkehrt, indem das TME in unserem Cy-unempfindlichen präklinischen Modell neu geformt wird. Die Zugabe von Checkpoint-Inhibitoren, die auf TIGIT oder PD1 abzielen, verbessert die Dauerhaftigkeit der BsAb- und Cy-Kombination weiter, um alle Mäuse in diesen Kohorten zu heilen, indem der Tumor kritisch lysiert wird, das unterdrückende TME neu eingestellt wird und eine allmähliche, mehrphasige und anhaltende Anti-MM-T-Zell-Antwort eingeleitet wird.
Die gleichzeitig verabreichte Dreifachkombination ist gut verträglich und bietet eine optimale zeitliche Kontrolle von MM, insbesondere in einem präklinischen Modell, das eine primäre Resistenz aufgrund einer hohen Tumorlast widerspiegelt, und könnte auch für MM-Patienten von Nutzen sein.
Luis Gerardo Rodríguez-Lobato, Oriol Cardus, Joan Mañé Pujol, et al.
359 Verbesserte antitumorale Wirksamkeit von ARI0002h CAR-T mit CD28-TMD in normalen und wenig BCMA exprimierenden Myelomzellen
Einbau von CD28-TMD in das ARI0002h-CAR ermöglicht eine bessere Kontrolle höherer Tumorlasten
Das Multiple Myelom (MM) ist trotz bedeutender therapeutischer Fortschritte nach wie vor laut den Studienautoren unheilbar. Daher besteht großes Interesse an der Entwicklung neuer Immuntherapien, wie z. B. CAR-T-Zellen. BCMA ist der primäre Angriffspunkt für CAR-T-Zellen beim MM und zeigt vielversprechende Ergebnisse. Trotz hoher anfänglicher Ansprechraten erleiden jedoch viele Patienten nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen, die auf BCMA abzielen, einen Rückfall (Munshi, NEJM 2021; Berdeja, Lancet 2021), was auf eine geringe Persistenz der CAR-T-Zellen, eine geringe Antigenexpression und/oder eine Erschöpfung der T-Zellen zurückzuführen sein könnte.
Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass CD28-Transmembrandomänen (CD28-TMD) in CAR-Rezeptoren eine Dimerisierung mit CD28 induzieren und CAR-CD28-Heterodimere bilden, die die Sensitivität für Antigene mit geringer Häufigkeit erhöhen. Klinisch zugelassene Anti-CD19-CAR-T-Zellen für B-Zell-Malignome haben gezeigt, dass 4-1BB-CARs der zweiten Generation mit CD28-TMD hohe Wirksamkeitsraten und ein günstiges Toxizitätsprofil aufweisen.
- Die Autoren haben ein CD8α-TMD BCMA-4-1BBζ CAR-T Produkt der zweiten Generation (ARI0002h; cesni-cel) für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM entwickelt. Dieses Produkt hat ermutigende klinische Ergebnisse gezeigt (Oliver-Caldés, Lancet Oncol 2023).
Ihr Ziel ist es, ein verbessertes Anti-BCMA-ARI0002h-CAR zu entwickeln, das eine CD28-TMD-Domäne enthält, um die T-Zell-Aktivierung und -Ansprechbarkeit zu verstärken und so die Wirksamkeit gegen MM-Zellen mit geringer BCMA-Expression zu erhöhen.
Fazit
Der Einbau eines CD28-TMD in das ARI0002h-CAR erhöht dessen Wirksamkeit gegen MM-Tumorzelllinien mit normaler und reduzierter BCMA-Expression und zeigt eine überlegene In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeit. Diese Modifikation ermöglicht laut den Studienautoren eine bessere Kontrolle höherer Tumorlasten und bietet im Vergleich zu CARs mit CD8α-TMD ein verbessertes langfristiges Krankheitsmanagement.
Jing Fu, Huihui Ma, Shirong Li, et al.
360 Entwicklung von Anti-Amyloid 11-1F4- CAR-Phagozyten zur Behandlung der AL-Amyloidose
Anti-AL-Amyloid-CAR-Makrophagen als vielversprechende neue Zelltherapie für AL-Amyloidose
Die Leichtkettenamyloidose (AL) ist laut den Studienautoren eine unheilbare, seltene monoklonale Plasmazelldyskrasie, die eng mit dem Multiplen Myelom verwandt ist. Klonale Plasmazellen produzieren übermäßig viele fehlgefaltete monoklonale Immunglobulin-Leichtketten, die extrazelluläre unlösliche Fibrillen bilden, die funktionelle Schäden in Organen verursachen und schließlich zum Tod führen.
- Derzeitige Behandlungen zielen auf klonale Plasmazellen ab, um die Synthese neuer amyloidogener Leichtketten zu unterdrücken; die bestehenden fibrillären Ablagerungen bleiben jedoch unangetastet und verursachen weiterhin anhaltende Organschäden (Merlini et al., 2018).
Anselamimab (11-1F4, CAEL-101) ist ein AL-Amyloidfibrillen-spezifischer monoklonaler Antikörper, der derzeit in klinischen Studien der Phase 3 getestet wird und die Amyloid-Clearance über Phagozytose auslöst. Um die Wirksamkeit der AL-Amyloid-Clearance weiter zu verbessern, haben die Autoren eine erste humane CAR-Makrophagen-Therapie gegen AL-Amyloidose entwickelt, die 11-1F4 scFv exprimiert.
Fazit
Die Autoren haben die ersten humanen CAR-Makrophagen gegen Amyloidose entwickelt, die CD34+ hämatopoetische Stammzellen verwenden, und ihre Amyloid-gerichteten Aktivitäten sowohl in vitro als auch in vivo bestätigt. Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass Anti-AL-Amyloid-CAR-Makrophagen eine vielversprechende neue Zelltherapie für AL-Amyloidose sein könnten.