ALL: Biomarkers, Molecular Markers, and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Understanding and Exploiting Molecular Therapeutic Targets in ALL
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 631 IDH2 Mutations from Clonal Hematopoiesis and Acquired IKZF1 Deletions Define a Novel B-ALL Subtype after Lenalidomide Therapy for Multiple Myeloma
- 632 PKCδ-Mediated Phosphorylation of CD25 Initiates Feedback Control of Oncogenic Tyrosine Kinases in Acute Lymphoblastic Leukemia
- 633 The Role of an Inflammatory Phenotype in Driving Clonal Evolution in B-Acute Lymphoblastic Leukemia
- 634 TCL1A Is Associated with Blinatumomab Response and Immune Activation in Pediatric B-ALL
- 635 Single-Cell Multiomics Reveals a Shared Mechanism of Lineage Switch in DUX4r, ZNF384r, and PAX5 P80R Subtypes of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia
- 636 CD127-Directed Immunotherapy with Lusvertikimab Outperforms Imatinib in Preclinical ABL-Class-Fusion-Positive BCP-ALL
Johanna Maria Horns, Thomas Beder, Malwine J Barz, et al.
631 IDH2-Mutationen aus klonaler Hämatopoese und erworbene IKZF1-Deletionen definieren einen neuen B-ALL-Subtyp nach Lenalidomid-Therapie des Multiplen Myeloms
Neue molekulare Untergruppe von LenB-ALL, angetrieben durch IDH2-mutierte CH
Lenalidomid (Len), das 2017 als Erhaltungstherapie für das Multiple Myelom (MM) zugelassen wurde, erhöht laut den Studienautoren bekanntermaßen die kumulative Inzidenz von sekundären Malignomen, einschließlich der Len-assoziierten B-Zell-Vorläufer-ALL (LenB-ALL). Die molekularen Grundlagen der LenB-ALL-Leukämogenese sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Die Autoren präsentieren die Ergebnisse einer umfassenden molekularen Charakterisierung von konsekutiven diagnostischen Proben von Patienten mit sekundärer B-ALL nach Len-Therapie für MM. Die Proben wurden zur GMALL (German Multicenter Study Group for Adult ALL) Referenzdiagnostik eingesandt und mittels Gen-Panel-Sequenzierung (seq), IGH-Rearrangement-Profilierung, SNParray / MLPA und DNA-Methylierungsprofilierung, Massen-RNA-seq und in ausgewählten Fällen Einzelzell-RNA-seq analysiert.
Fazit
Die Autoren beschreiben eine neue molekulare Untergruppe von LenB-ALL, die durch IDH2-mutierte CH angetrieben wird. Sie stellen die Hypothese auf, dass sich IDH2-mutierte CH in Gegenwart von Len ausbreiten und dass die Len-induzierte Degradation von Ikaros zu einem Reifungsstopp von IDH2-mutierten B-Zell-Vorläufern führt. Nachfolgende IKZF1-Deletionen machen die Ikaros-Inaktivierung unabhängig von Len und bilden den Rahmen für eine vollständige IDH2-gesteuerte leukämische Transformation. Die Prävalenz von IDH2-mutierten CH beim Multiplen Myelom und ihre Auswirkung auf das Risiko von LenB-ALL sollen in Zukunft untersucht werden.
Ruifeng Sun, Jaewoong Lee, Dewan Artadji, et al.
632 PKCδ -vermittelte Phosphorylierung von CD25 initiiert Rückkopplungskontrolle von onkogenen Tyrosinkinasen bei akuter lymphatischer Leukämie
CD25 als bisher unerkannter Feedback-Regulator der onkogenen Tyrosinkinase-Signalübertragung
CD25 (IL2RA) ist laut den Studienautoren als eine der drei Ketten des IL2-Rezeptors, der auf T- und NK-Zellen exprimiert wird, eingehend untersucht worden. CD25 wird jedoch auch in einer Untergruppe von B-ALL-Fällen in hohem Maße exprimiert, wobei die Bedeutung dieses Faktors unbekannt war.
Fazit
Die Untersuchungsergebnisse der Autoren unterstreichen die unerwartete Funktion von CD25 als bisher unerkannter Feedback-Regulator der onkogenen Tyrosinkinase-Signalübertragung. Da die CD25-vermittelte Rückkopplungskontrolle für Tyrosinkinase-getriebene B-ALL essentiell ist, könnte die gezielte Beeinflussung von CD25 laut den Studienautoren eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von Ph+ und Ph-ähnlichen B-ALL sein.
Danielle Wolfe Cohen, Clemence Aldebert, Emily Duan, et al.
633 Die Rolle eines entzündlichen Phänotyps bei der klonalen Entwicklung der akuten B-Lymphoblasten-Leukämie
Hemmung der STAT-Signalübertragung bei einer Untergruppe von Rezidivpatienten könnte ein vielversprechender Ansatz sein
Trotz der verbesserten Behandlungsergebnisse für Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) sind die Überlebenschancen bei Rückfällen weiterhin gering. Das Labor der Autoren untersucht genetische und epigenetische Veränderungen, die zu Rückfällen führen. Die Autoren entdeckten einen neuen Superenhancer nahe S100A8 und S100A9, der bei Rückfallpatienten vorkommt und auf Resistenz hinweist (Saint Fleur-Lominy et al., Cancer Res, 2020). S100A8/A9 sind Teil der S100-Kalzium-bindenden Familie, die nachweislich Arzneimittelresistenz vermittelt. Ihre Studien zeigen jedoch, dass S100A8/A9 allein keinen Einfluss auf Wachstum oder Medikamentenempfindlichkeit hat. Möglicherweise sind andere Gene am klonalen Vorteil beteiligt. Einzelzell-RNAseq-Daten deuten darauf hin, dass der Interleukin-6-Rezeptor (IL6R) zusammen mit S100A8/A9 hochreguliert wird. Eine Pathway-Analyse ergab entzündliche Pfade, einschließlich IL6/JAK/STAT3. Die Hypothese der Autoren besagt, dass S100A8/A9-exprimierende Blasten über die IL6/IL6R-Achse eine Entzündungsreaktion auslösen, die zur Resistenz führt.
Fazit
Die Daten deuten darauf hin, dass die Tumorflucht durch den Erwerb eines entzündlichen Phänotyps vermittelt wird, zu dem eine erhöhte IL6R-Expression auf Blasten gehört, die durch IL6-Sekretion aus der umgebenden TIME aktiviert werden. Es ist bekannt, dass die Sekretion von S100A8/A9 die TIME umgestaltet, und die Autorentesten, ob diese Umgestaltung auch zu einer schützenden Nische bei B-ALL führt. Die Hemmung der STAT-Signalübertragung bei dieser Untergruppe von Rezidivpatienten könnte ein vielversprechender Ansatz sein.
Andrew Hughes, Rawan Shraim, Lahari Uppuluri, et al.
634 TCL1A ist mit dem Ansprechen auf Blinatumomab und der Immunaktivierung bei pädiatrischer B-ALL assoziiert
Erkenntnisse sollen helfen, die Behandlung zu optimieren und die Überlebenschancen für B-ALL-Patienten zu verbessern
Die Sicherheit und Wirksamkeit des bispezifischen T-Zell-bindenden Antikörpers Blinatumomab (Blina) wurde im Vergleich zu einer intensiven Chemotherapie zur Behandlung der rezidivierten akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) bei Kindern im Stadium B-ALL beim ersten Rezidiv untersucht. Diese Untersuchung erfolgte im Rahmen der internationalen Phase-3-Studie AALL1331 der Children's Oncology Group.
- Patienten, die mit Blina behandelt wurden, zeigten eine verbesserte Überlebensrate und eine geringere Toxizität (Brown JAMA 2021, Hogan JCO 2023). Infolgedessen wurde Blina von der FDA für pädiatrische B-ALL zugelassen. Allerdings war die Wirksamkeit von Blina nicht universell, und das krankheitsfreie Überleben im Hochrisiko-Blina-Arm lag nach zwei Jahren nur bei 54 %.
Ein tieferes Verständnis des Wirkmechanismus von Blina könnte laut den Studienautoren dazu beitragen, die Behandlungsergebnisse weiter zu verbessern. Es wird vermutet, dass das Ansprechen auf Blina und die Resistenz sowohl durch die endogene T-Zell-Funktion als auch durch zelluläre und sekretorische Faktoren gesteuert werden, die die T-Zell-Aktivität beeinflussen.
Fazit
In der Phase-III-Studie AALL1331 wurde laut den Studienautoren festgestellt, dass das Protein TCL1A bei Patienten, die auf Blinatumomab ansprechen, sowohl vor als auch während der Infusion erhöht ist. Im Gegensatz dazu steigen proinflammatorische Zytokine nur nach der Infusion an. TCL1A wird als möglicher Prädiktor für das Ansprechen untersucht, da es in frühen Lymphozytenstadien exprimiert wird. Dies könnte laut den Studienautoren darauf hindeuten, dass Responder einen aktiveren Immunphänotyp haben. Da Blinatumomab in die Erstbehandlung integriert wird, ist es wichtig, Faktoren des Ansprechens und der Resistenz zu verstehen. Diese Erkenntnisse sollen helfen, die Behandlung zu optimieren und die Überlebenschancen für B-ALL-Patienten zu verbessern.
Vojen Sadílek, Barbora Cabalkova, Aneta Skotnicova, et al.
635 Einzelzell-Multiomik enthüllt einen gemeinsamen Mechanismus des Abstammungswechsels bei DUX4r-, ZNF384r- und PAX5 P80R-Subtypen der pädiatrischen akuten lymphoblastischen Leukämie
Unterstützung für Hypothese der Transdifferenzierung
Bei mehreren Subtypen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) wechseln laut den Studienautoren die Lymphoblasten in der Frühphase der Behandlung häufig zu einer myeloischen (meist monozytären) Linie. Dieses ungewöhnliche, aber gut dokumentierte Phänomen kann diagnostische Probleme verursachen, insbesondere bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung. Die Ursache für den Linienwechsel und seine Dynamik sind laut den Studienautoren noch nicht vollständig geklärt. Moderne multimikroskopische Studiendesign bieten eine einzigartige Gelegenheit, das Fortschreiten der Transdifferenzierung von B- zu myeloischen Zellen aufzuklären und zu klären, wie sich verschiedene Subtypen der ALL mit einer Neigung zur Instabilität der Zelllinie unterscheiden. Frühere Studien haben sich nur auf Blasten zum Zeitpunkt der Diagnose (Dx) konzentriert; in der vorliegenden Studie haben die Autoren auch Blasten aus peripherem Blut (PB) während oder nach der anfänglichen Kortikosteroid-Präphase der Behandlung einbezogen.
Sie haben die Single Cell 5' v2 Plattform von 10x Genomics verwendet, um gleichzeitig die Genexpression und die Expression von Zelloberflächenproteinen auf Einzelzellebene bei drei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Subtypen der ALL, die zu phänotypischer Instabilität neigen (DUX4-Rearrangement, ZNF384-Rearrangement und PAX5 P80R-Mutation), zu untersuchen.
Fazit
Obwohl die Dynamik des Wechsels zwischen den Subtypen variierte, beobachteten die Autorenbei Patienten mit DUX4r-, ZNF384r- und PAX5 P80R-ALL eine intermediäre Zellpopulation unterschiedlicher Größe, die immunphänotypisch mit B-Blasten übereinstimmte und eine gemeinsame myeloid-primierte transkriptomische Signatur aufwies. Darüber hinaus wurden diese intermediären Populationen durch pseudotemporale Anordnung mit tviblindi in allen Proben vor dem Auftreten monozytärer Zellen platziert, was unsere Hypothese der Transdifferenzierung unterstützt.
Anna Dietterle, Julia Heymann, Anna Laqua, et al.
636 CD127-gerichtete Immuntherapie mit Lusvertikimab übertrifft Imatinib bei präklinischer ABL-Klassenfusion-Positiver BCP-ALL
LUSV ein potenzielles Immuntherapeutikum für BCP-ALL mit ABL-Klassenfusion
Aktuelle Therapien für die akute lymphoblastische Leukämie der B-Zell-Vorläufer (BCP-ALL) basieren laut den Studienautoren auf Polychemotherapie. Bei Fusionen der ABL-Klasse wird zusätzlich Imatinib eingesetzt, jedoch ist es oft ineffektiv und toxisch. Neue Behandlungsansätze sind daher nötig.
Der IL-7Rα (CD127) Antikörper Lusvertikimab (LUSV) hat in präklinischen Modellen positive Ergebnisse gezeigt, insbesondere durch antikörperabhängige Phagozytose. LUSV weist ein gutes Sicherheitsprofil auf und zeigte in einer Phase-2-Studie zur Colitis ulcerosa vielversprechende Ergebnisse.
Fazit
Die Daten der Autoren legen nahe, dass LUSV ein potenzielles Immuntherapeutikum für BCP-ALL mit ABL-Klassenfusion ist und klinische Studien rechtfertigt.